JP2001508077A - ２−アミノ−４−（４−フルオルベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニル−アミノベンゼンの新規変態ならびにその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物２−アミノ−４−（４−フルオルベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニル−アミノベンゼンの新規変態、その製造法および該変態の医薬品への使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−アミノ−４−（４−フルオルベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニル− アミノベンゼンの新規変態ならびにその製造法 本発明は、式Ｉ の化合物２−アミノ−４−（４−フルオルベンジルアミノ）−１−エトキシカル ボニル−アミノベンゼンの新規変態、その製造法および該変態の医薬品への使用 に関する。 式Ｉの化合物およびその製造は、ドイツ連邦共和国特許第４２００２５９号明 細書に記載されている。 この化合物は、例えば抗痙攣作用、抗発熱作用および鎮痛作用を有しており、 したがって医薬製剤に使用されてもよい。 しかし、式Ｉの化合物を結晶させる場合には、結晶の大きさおよび形に関連し て、部分的に極めて異なる混合生成物が得られる。結晶変態の混合物は、医薬製 剤にとって重大な問題を表わす。殊に、高い作用物質 含量を有する剤形の場合には、物理的な不均一性は、一定のガレン製薬の製造 条件の厳守に対して不利に作用する。 他面、最終製品の安定性、純度および均一性における著しい変動が起こる可能 性があり、したがって作用物質の製薬学的品質に対する要件は、十分に満たすこ とができていない。 従って、式Ｉの化合物を単一の結晶形で製造することは、極めて重要なことで ある。 それによって、本発明は、製薬学的要件に相応する単一の結晶形で式Ｉの化合 物を提供するという課題に基づくものである。 ところで、意外なことに、式Ｉの化合物は、３つの異なる純粋な結晶変態で製 造されうることが見い出された。それによって、式Ｉの物理的に均一な化合物は 、製薬学的完成製品の製造に提供されてもよい。 ３つの変態、Ａ、ＢおよびＣと呼ばれる、は、異なる物理化学的性質を有して いる。 式Ｉの化合物のこの３つの変態を同定するために、それぞれ特性を示すＸ線回 折図が採用される。 更に、変態は、ＤＳＣ曲線（Differential Scanning Calorimetrie示差走査熱 分解）が異なり、部分的には、ＩＲスペクトルにおいてもそれぞれの典型的な結 晶形によって区別される。 図１によるＸ線回折図は、ＣｕＫα−放射線を用い ての粉末回折計により評価された。 図２によるＤＳＣ曲線に対する記載は、１０Ｋ／分の加熱速度に関連する。記 載された温度は、それぞれ強度の最大の状態を示す。 形成されたＩＲ−スペクトル（図３ａ、図ｂ、図ｃ）は、ＫＢｒ−圧縮成形体 で吸収される。 変態Ａは、次のことによって特徴付けられている： − Ｘ線回折図、この場合別の２つの変態の反射とは一緒に起こらない反射は、 特に６．９７°２θ（１２．６７Å）、１８．０２°２θ（４．９２Å）および １９．９４°２θ（４．４５Å）の際に観察される。 − ＤＳＣ曲線内で約１４２℃の際の変態Ｂの溶融効果内での約９７℃（最大） の際の吸熱Ａ−Ｂ−転移効果、 − ３４２１ｃｍ−１（ν Ｎ−Ｈ）、３３７６ｃｍ−１（ν Ｎ−Ｈ）、１７ ０３ｃｍ−１（ν Ｃ＝Ｏ）および８８６ｃｍ−１（γ Ｃ−Ｈ）の際の強力な 振動バンドによる別の２つの変態によって区別されるＩＲスペクトルならびに − 主に殆んど等軸晶系ないし短い柱状晶系の結晶。 変態Ｂは、次のことによって特徴付けられる： − Ｘ線回折図、この場合別の２つの変態の反射とは一緒に起こらない反射は、 特に１５．００°２θ（５．９０Å）、１９．２９°２θ（４．６０Ａ）および １９．５８°２θ（４．５３Å）の際に観察される。 − ＤＳＣ曲線内で約１４２℃の際の溶融効果内での熱的効果の欠失および − 主に長い板状ないし茎状の結晶。 変態Ｃは、次のことによって特徴付けられる： − Ｘ線回折図、この場合別の２つの変態の反射とは一緒に起こらない反射は、 特に９．７０°２θ（９．１１Å）および２１．７４°θ（４．０９Ａ）の際に 観察される。 − ＤＳＣ曲線内で約１３０℃と約１４２℃の際の変態Ｂの溶融効果との間の、 変態Ｂへの相転移と関連する２つの吸熱効果および − 主に板状の結晶。 化合物Ｉの３つの変態の製造は、次の方法により行なうことができ、この場合 条件の維持は、特に重要である。 変態は、式Ｉの化合物の粗製生成物から得ることができるかまたは変態の転移 によって得ることもできる。 変態Ａの製造： 変態Ａは、溶剤中での攪拌によって変態ＢおよびＣから得ることができる。 変態Ａの結晶化は、特に化合物Ｉの過飽和の溶液をプロトン性、双極性の非プ ロトン性または非極性の溶剤中で攪拌することによって行なわれる。 プロトン性溶剤として低級アルコール、例えばエタ ノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノールを使用することができ、双極性の非 プロトン性の溶剤としてアセトニトリルまたはアセトンを使用することができ、 かつ非極性の溶剤としてトルオールを使用することができる。 有利には、結晶化は、低級アルコールの存在で行なわれる。 溶液からの結晶化は、−２０℃〜１１０℃の温度範囲内で行なわれる。殊に、 一定の溶剤中、例えばｎ−ブタノール中で純粋な変態Ａの結晶化は、１１０℃ま での温度で行なうことができる。有利には、純粋な変態Ａは、２０℃〜５０℃の 温度範囲内での結晶化によって得られる。 変態Ｂの製造： 化合物Ｉの飽和溶液から、緩徐な冷却下に変態Ｂの結晶化が行なわれる。 溶剤としてプロトン性溶剤、例えば水または非プロトン性溶剤、例えばトルオ ールが使用されてもよい。 有利に、結晶化は、トルオールの存在で行なわれる。 溶液からの結晶化は、５０℃〜１１０℃の温度範囲内で行なうことができるが 、しかし、有利には、８０℃〜１００℃の温度範囲内で行なうことができる。 また、変態Ｂは、特に８０℃を上廻る温度で変態Ａからの熱的相転移によって 得ることもできる。 変態Ｃの製造： プロトン性溶剤中、例えばエタノール中および２−プロパノール中または非プ ロトン性溶剤中、例えばトルオール中の化合物Ｉの飽和溶液から、緩徐な冷却下 に３０℃〜８０℃の温度で変態Ｃが晶出する。 特に、溶液からの結晶化は、５０℃〜７０℃の温度で行なわれる。 化合物Ｉの全ての前記変態は、製薬学的要件を満足させるガレン製薬形での投 与のために加工されることができる。 更に、本発明は、製薬学的製剤の製造のための化合物Ｉの変態Ａ、ＢおよびＣ の使用に関する。本発明は、殊に作用に富んだ抗てんかん剤および神経保護剤に 関する。 製薬学的製剤は、一般に使用投与量として化合物Ｉの少なくとも１つの変態１ ０ｍｇ〜２００ｍｇを含有することができる。好ましい使用形は、錠剤である。 式Ｉの化合物の変態は、常法で製薬学的製剤に適した担持剤および／または助 剤と一緒に加工することができる。 殊に、化合物Ｉの変態Ａは、ガレン製薬的な後加工に好ましい性質を示す。 − 結晶構造は、約８０℃まで安定である。また、６０℃までの温度および７０ ％までの相対空気湿度の際の長時間の貯蔵後に、格子の転移は観察されない。 − 変態Ａは、溶剤、例えば水、エタノール、アセトンまたはトルオールとの接 触の際に格子の転移を蒙らない。 − 殆んど等軸晶系ないし短い柱状晶系の結晶形は、ガレン製薬的加工にとって 有利な粒状物質組織を生じる。 変態ＢおよびＣは、特殊な剤形、例えばカプセル剤および乾燥アンプル剤に有 利に使用されることができる。即ち、例えば微粒状で、しかも特に迅速に溶解す る結晶の変態Ｃの際に観察される好ましい形成は、乾燥アンプル剤の製造に対す る利点を有することができる。 個々の変態のための製造法は、実施例につき詳細に説明される： 例１ 変態Ａ １６ｌの溶解容器中で、エタノール７．０ｌ中の化合物Ｉ ２．３４ｋｇおよ び活性炭０．１６ｋｇを攪拌しながら加熱によって溶解する。この溶液を熱時に 圧力フィルターを介して攪拌しながら冷却された３２ｌの結晶化容器中でエタノ ール０．５ｌを用いて、結晶化容器中の内部温度が４５℃未満に維持されるよう な程度に濾過する。次に、熱いエタノール０．７５ｌを用いて溶解容器から圧力 フィルターを経て結晶化容器中に洗浄し、懸濁液を迅速に冷却する。 この懸濁液を５℃〜１２℃で０．５時間さらに攪拌し、不活性条件下で吸引濾過 する。生成物を３回冷却されたエタノール１．２ｌずつで洗浄する。引続き、結 晶を真空乾燥箱中で５０℃〜５５℃で質量が一定になるまで乾燥させる。純粋な 変態Ａ ２．０４ｋｇ（理論値の８７％）が得られる。 例２ 変態Ａ 変態Ｃ２ｇを室温でエタノール６ｍｌ中で２日間攪拌する。定量的に変態Ａが 得られる。 例３ 変態Ａ 変態ＢまたはＣ５ｇを室温でトルオール５０ｍｌ中で２日間攪拌する。定量的 に変態Ａが得られる。 例４ 変態Ａ 変態Ｂ３ｇを室温でアセトン１．５ｍｌ中で２日間攪拌する。定量的に変態Ａ が得られる。 例５ 変態Ａ 化合物Ｉ １０ｇをｎ−ブタノール５ｍｌ中で加熱しながら溶解する。この溶 液を１０５℃〜１１０℃で結晶させ、２０℃に冷却し、結晶をｎ−ブタノールを 用いての吸引濾過後に洗浄する。定量的に変態Ａが得られる。 例６ 変態Ｂ 化合物Ｉ １０ｇをトルオール２０ｍｌと一緒に還流時に短時間加熱し、かつ 溶解する。この溶液を９０℃〜１００℃で結晶させ、吸引濾過し、トルオール５ ｍｌを用いて洗浄する。乾燥後、針状結晶９．８ｇ（理論値の９８％）が得られ る。 例７ 変態Ｂ 変態Ａの物質１０ｇを１００℃で８時間乾燥箱中で貯蔵する。定量的に変態Ｂ が得られる。 例８ 変態Ｃ ３２ｌの溶解容器中で、化合物Ｉ ３．０ｋｇを活性炭０．２ｋｇの添加後に 攪拌しながら加熱することによってイソプロパノール１９．６ｌ中に溶解する。 この溶液を熱時に圧力フィルターを介して３２ｌの結晶化容器中で、結晶化容器 中の内部温度が６０〜６５℃で維持されるような程度に濾過する。引続き、熱い イソプロパノール２．５ｌ（約７０℃）を用いて溶解容器から圧力フィルターを 経て結晶化容器中に洗浄する。６０℃〜６５℃で結晶化を開始させた後に、さら に攪拌する。形成された懸濁液を迅速に冷却し、５℃〜１２℃でさらに攪拌し、 不活性条件下で吸引濾過する。結晶を３回冷却されたイソプロパノール ２．５ｌずつで洗浄する。 引続き、結晶を５０℃〜５５℃で真空下に質量が一定になるまで乾燥させる。 変態Ｃでの作用物質２．６４ｋｇ（理論値の８８％）が得られる。

【手続補正書】 【提出日】平成１１年８月２５日（１９９９．８．２５） 【補正内容】 請求の範囲 １．Ｘ線回折図によって特性決定され、その際に別の２つの変態の反射とは一緒 に起こらない反射は、特に６．９７°２θ（１２．６７Å）、１８．０２°２ θ（４．９２Å）および１９．９４°２θ（４．４５Å）の際に観察される化 合物Ｉ の変態Ａ。 ２．Ｘ線回折図によって特性決定され、その際に２つの変態の反射とは一緒に起 こらない反射は、特に１５．００°２θ（５．９０Å）、１９．２９°２θ（ ４．６０Å）および１９．５８°２θ（４．５３Å）の際に観察される化合物 Ｉの変態Ｂ。 ３．Ｘ線回折図によって特性決定され、その際に別の２つの変態の反射とは一緒 に起こらない反射は、特に９．７０°２θ（９．１１Å）および２１．７４° θ（４．０９Å）の際に観察される化合物Ｉの変態Ｃ。 ４．請求項１記載の変態Ａの製造法において、化合物Ｉの過飽和の溶液からプロ トン性、双極性の非プロトン性または非極性の溶剤中で純粋な結晶形を晶出さ せることを特徴とする、請求項１記載の変態Ａの製造法。 ５．溶液からの結晶化を−２０℃〜１１０℃、特に２０℃〜５０℃の温度で実施 する、請求項４記載の変態Ａの製造法。 ６．プロトン性溶剤として低級アルコール、例えばエタノール、２−プロパノー ルまたはｎ−ブタノールを使用することができ、双極性の非プロトン性溶剤と してアセトニトリルまたはアセトンを使用することができ、かつ非極性の溶剤 としてトルオールを使用することができる、請求項４または５記載の変 態Ａの製造法。 ７．有利に低級アルコールを溶剤として使用する、請求項６記載の方法。 ８．変態ＢおよびＣの物質をプロトン性、双極性の非プロトン性または非プロト ン性の溶剤を用いて低い温度で、特に室温で処理する、請求項１記載の変態Ａ の製造法。 ９．プロトン性または非極性の溶剤中の化合物Ｉの飽和溶液から純粋な結晶形を ８０℃を上廻る温度で晶出させる、請求項２記載の変態Ｂの製造法。 １０．有利にプロトン性溶剤として水を使用し、非極性の溶剤としてトルオール を使用する、請求項９記載の変態Ｂの製造法。 １１．変態Ｂを熱的相転移によって特に変態Ａから８０℃を上廻る温度で製造す る、請求項２記載の変態Ｂの製造法。 １２．プロトン性または非極性の溶剤中の化合物Ｉの飽和溶液から純粋な結晶形 を有利に５０℃〜７０℃の温度で晶出させる、請求項３記載の変態Ｃの製造法 。 １３．プロトン性溶剤として有利にエタノールまたはプロパノールを使用し、非 極性の溶剤としてトルオールを使用する、請求項１２記載の変態Ｃの製造法。 １４．溶液からの結晶化を有利に６０℃〜７０℃の温度で実施する、請求項１２ 記載の変態Ｃの製造法。 １５．製薬学的製剤を製造するための化合物Ｉの変態Ａ、ＢおよびＣの使用。 １６．化合物Ｉの変態Ａ、ＢまたはＣおよび場合により担持剤および／または助 剤を含有する医薬品。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 269/08 Ｃ０７Ｃ 269/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＫ，ＴＲ， ＵＡ (72)発明者 ユルゲン シェーファー ドイツ連邦共和国 Ｄ―01445 ラーデボ イル ケルナーヴェーク 14 (72)発明者 ヴィルフリート ティール ドイツ連邦共和国 Ｄ―01465 ランゲブ リュック ノイルスハイマー シュトラー セ 26 (72)発明者 マティアス リッシャー ドイツ連邦共和国 Ｄ―63477 マインタ ール トーマス―マン―シュトラーセ 22 (72)発明者 アルフレート オルブリッヒ ドイツ連邦共和国 Ｄ―33790 ハレ ザ ウアーブルーフシュトラーセ 13 (72)発明者 ベルンハルト クッチャー ドイツ連邦共和国 Ｄ―63477 マインタ ール シュトレーゼマンシュトラーセ ９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．Ｘ線回折図によって特性決定され、その際に別の２つの変態の反射とは一緒 に起こらない反射は、特に６．９７°２θ（１２．６７Å）、１８．０２°２θ （４．９２Å）および１９．９４°２θ（４．４５Å）の際に観察される化合物 Ｉ の変態。 ２．Ｘ線回折図によって特性決定され、その際に２つの変態の反射とは一緒に起 こらない反射は、特に１５．００°２θ（５．９０Å）、１９．２９°２θ（４ ．６０Å）および１９．５８°２θ（４．５３Å）の際に観察される化合物Ｉの 変態Ｂ。 ３．Ｘ線回折図によって特性決定され、その際に別の２つの変態の反射とは一緒 に起こらない反射は、特に９．７０°２θ（９．１１Å）および２１．７４°θ （４．０９Å）の際に観察される化合物Ｉの変態Ｃ。 ４．請求項１記載の変態Ａの製造法において、化合物Ｉの過飽和の溶液からプロ トン性、双極性の非プロトン性または非極性の溶剤中で純粋な結晶形を晶出 させることを特徴とする、請求項１記載の変態Ａの製造法。 ５．溶液からの結晶化を−２０℃〜１１０℃、特に２０℃〜５０℃の温度で実施 する、請求項４記載の変態Ａの製造法。 ６．プロトン性溶剤として低級アルコール、例えばエタノール、２−プロパノー ルまたはｎ−ブタノールを使用することができ、双極性の非プロトン性溶剤とし てアセトニトリルまたはアセトンを使用することができ、かつ非極性の溶剤とし てトルオールを使用することができる、請求項４または５記載の変態Ａの製造法 。 ７．有利に低級アルコールを溶剤として使用する、請求項６記載の方法。 ８．変態ＢおよびＣの物質をプロトン性、双極性の非プロトン性または非プロト ン性の溶剤を用いて低い温度で、特に室温で処理する、請求項１記載の変態Ａの 製造法。 ９．プロトン性または非極性の溶剤中の化合物Ｉの飽和溶液から純粋な結晶形を ８０℃を上廻る温度で晶出させる、請求項２記載の変態Ｂの製造法。 １０．有利にプロトン性溶剤として水を使用し、非極性の溶剤としてトルオール を使用する、請求項９記載の変態Ｂの製造法。 １１．変態Ｂを熱的相転移によって特に変態Ａから８ ０℃を上廻る温度で製造する、請求項２記載の変態Ｂの製造法。 １２．プロトン性または非極性の溶剤中の化合物Ｉの飽和溶液から純粋な結晶形 を有利に５０℃〜７０℃の温度で晶出させる、請求項３記載の変態Ｃの製造法。 １３．プロトン性溶剤として有利にエタノールまたはプロパノールを使用し、非 極性の溶剤としてトルオールを使用する、請求項１２記載の変態Ｃの製造法。 １４．溶液からの結晶化を有利に６０℃〜７０℃の温度で実施する、請求項１２ 記載の変態Ｃの製造法。 １５．製薬学的製剤を製造するための化合物Ｉの変態Ａ、ＢおよびＣの使用。 １６．化合物Ｉの変態Ａ、ＢまたはＣおよび場合により担持剤および／または助 剤を含有する医薬品。