JP2003513062A - 塩酸セルトラリンの多形形態 - Google Patents

塩酸セルトラリンの多形形態

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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

(57)【要約】 驚くべきことに薬の吸収速度を増大するであろう溶解速度を有する多形形態ＣＳＣ２として本明細書で言及される、塩酸セルトラリンの結晶形態を見出した。さらに、多形形態ＣＳＣ１として本明細書で言及される、塩酸セルトラリンアルコール溶媒和物の異なる結晶形態、塩酸セルトラリンアルコール水和物の結晶形態、塩酸セルトラリンの非晶形態の製造方法、ならびに多形形態Ｉ、II、Ｖ及びＴ１の異なる製造方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンヒドロクロリド、すな
わち塩酸セルトラリンの結晶多形形態及び非晶形態、その製造方法ならびに塩酸
セルトラリンの公知の多形形態の製造方法に関する。
【０００２】 塩酸セルトラリンは、抗うつ薬及び食欲抑制剤として有用であり、薬依存、不
安関連障害及び早発射精の治療にも有用であり、米国特許第４，５３６，５１８
号（Pfizer社）に記載されている。
【０００３】 塩酸セルトラリンは、安定性、物理的性質、スペクトルデータ及び製造方法が
互いに異なる種々の結晶形態、すなわち多形形態で存在することができる。
【０００４】 セルトラリンは、以下の化学構造式を有する。
【０００５】
【化１】
【０００６】 米国特許第４，５３６，５１８号（Pfizer社）は、塩酸セルトラリンの合成を
開示している。アミンをジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物に溶解し、塩
化水素ガスと反応させる。この引用例は、この発明の化合物が種々の多形形態、
すなわち種々の結晶形態で存在しうることを記載している。この引用例は、塩酸
セルトラリンの特定の多形結晶形態を挙げてはいない。
【０００７】 米国特許第５，２４８，６９９号（Pfizer社）は、塩酸セルトラリンの多形形
態５種（Ｉ、II、III、IV及びＶ）ならびにそれらの製造方法を開示している。
この引用例はさらに、「米国特許第４，５３６，５１８号に記載され、例示され
た合成手順は、本明細書で形態IIと指定する塩酸セルトラリン多形を製造する」
と開示している。
【０００８】 米国特許第５，７３４，０８３号（Torcan Chemical社）は、塩酸セルトラリ
ンのさらなる多形形態（＝Ｔ１）を製造方法とともに開示している。
【０００９】 米国特許第５，２４８，６９９号（Pfizer社）には、多形形態Ｉが塩酸セルト
ラリンの結晶形態の中で最大の安定性を示すことが開示されているが、この形態
の溶解性は、うまく適用するのに不十分であることがある。たとえば、薬の吸収
速度は溶解速度に依存する。溶解速度及び吸収速度は、存在する多形に依存して
増減する。もっとも安定な多形は、もっとも低い溶解度及び、多くの場合、もっ
とも遅い溶解速度を有する。他のより不安定な多形は通常、より高い溶解速度を
有する〔Stephen R. Byrnの「Solid-State Chemistry of Drugs」Academic Press
, New York, 1982〕。
【００１０】 高い溶解性を良好な熱安定性と組み合わせて有する塩酸セルトラリンの結晶形
態が見いだされ、以下、これを多形形態ＣＳＣ２と呼ぶ。
【００１１】 さらには、本発明は、塩酸セルトラリンアルコール溶媒和物の種々の結晶形態
、多形形態ＣＳＣ１と以下に呼ぶ塩酸セルトラリン水和物の結晶形態、塩酸セル
トラリンの非晶形態の製造方法ならびに多形形態Ｉ、II、Ｖ及びＴ１の種々の製
造方法に関する。
【００１２】 一般定義 塩酸セルトラリンアルコール溶媒和物 化合物塩酸セルトラリンを一般式Ｒ−ＯＨ（Ｒは有機基である）のアルコール
と結合することによって形成される物質。これらの物質は、一般式（Ｃ17Ｈ17Ｃ
ｌ2Ｎ・ＨＣｌ）（ＲＯＨ）x（ｘは０．５〜２である）を有する。
【００１３】 塩酸セルトラリン水和物 化合物塩酸セルトラリンを水と結合させることによって形成される物質。これ
らの物質は、一般式（Ｃ17Ｈ17Ｃｌ2Ｎ・ＨＣｌ）（Ｈ2Ｏ）x（ｘは０〜４であ
る）を有する（ｘ＝０は、脱溶媒水和物を表す）。
【００１４】 結晶多形ＣＳＣ２は、図１９に示されるような、２θの回折角１２．２、１５
．７、１７．２、１８．３、２２．８、２３．０、２４．４及び３０．７度で特
徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。これ以下で、スペ
クトルは、銅放射線を使用して回折計で計測する。
【００１５】 Ｘ線粉末回折パターンの理論の論説は、H. P. Klug及びL. E. Alexanderによ
る「X-ray Diffraction procedures」J. Wiley, New York (1974)に見ることがで
きる。
【００１６】 結晶多形ＣＳＣ２は、加熱されると、約１２０℃超の温度で形態Ｖに転換し、
その後、約１６０℃超の温度で第二の転換が起こって形態IIIになる（実験は、
加熱速度２０℃／分のＤＳＣ装置で実施）。
【００１７】 結晶多形ＣＳＣ２はさらに、図２０に示されるような、波数（cm-1）で表され
た、以下の特徴的な吸収バンド：３０５２（ｓ）、２９７６（ｓ）、２９６３（
ｓ）、２９４３（ｓ）、２８８５（ｍ）、２８６２（ｍ）、１５９０（ｓ）、１
０４９（ｍ）、７４４（ｍ）、６７６（ｓ）、４９０（ｍ）、４７７（ｍ）、３
６４（ｍ）、３４９（ｍ）、２３７（ｍ）、２０３（ｍ）、１８１（ｓ）〔（ｍ
）＝中程度の強度、（ｓ）＝強い強度〕を有するラマン吸収スペクトルを特徴と
する。
【００１８】 本発明はまた、本明細書中では形態ＣＳＣ１と呼ぶ、塩酸セルトラリン水和物
の結晶形態に関する。塩酸セルトラリン水和物の結晶形態は、水和物として結晶
中に存在する水の量とともに変化する。計測中に大気の湿度（ＲＨ）を制御する
ことができるＸ線回折計により、２θで表される特徴的なピークを有する少なく
とも５種の異なるＸ線粉末回折パターンを区別することができる（図１３）。
【００１９】 ＣＳＣ１ ９０％ＲＨ（湿潤）：４．０、１２．０、１９．７、２０．０、２２
．７、２４．０、２６．６、３０．７、３４．７ ＣＳＣ１ ９０％ＲＨ：４．０、４．２、１６．２、１７．２、１９．９、２０
．７、２１．２、２２．７、２４．１、２５．２、２７．３、２９．９、３０．
７、３１．３、３１．８ ＣＳＣ１ ５０％ＲＨ：４．７、９．３、１３．９、１５．１、１６．０、１６
．４、１６．８、１７．５、１７．９、１９．３、２０．５、２１．１、２１．
５、２２．２、２３．０、２３．７、２４．１、２４．８、２５．８、３１．２
、３２．２、３３．５ ＣＳＣ１ ２０％ＲＨ：４．９、９．７、１２．１、１４．１、１５．４、１６
．５、１７．０、１８．１、１９．４、２１．９、２２．３、２４．８、２５．
９、３１．７ ＣＳＣ１ ０％ＲＨ：５．０、１４．０、１５．６、１６．５、１８．１、１９
．５、２２．１、２２．９、２５．１、２５．９、３０．３、３３．５
【００２０】 本発明はまた、塩酸セルトラリンアルコール溶媒和物、たとえば塩酸セルトラ
リンエタノール溶媒和物、塩酸セルトラリンイソプロパノール溶媒和物及び塩酸
セルトラリンメタノール溶媒和物の種々の結晶形態に関する。
【００２１】 塩酸セルトラリンエタノール溶媒和物の結晶形態は、図２２に示されるような
、２θで表された、１２．７、１５．１、１５．８、１６．０、１７．０、１７
．７、１７．９、２０．１、２０．５、２０．７、２１．０、２１．３、２１．
９、２２．８、２３．１、２３．９、２４．４、２５．０、２５．４、２６．０
、２６．４、２７．０、２８．６、２９．１、３１．３、３１．７、３２．０及
び３２．９に特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２２】 塩酸セルトラリンエタノール溶媒和物の結晶形態はさらに、図２３に示される
ような、波数（cm-1）で表された、以下の特徴的な吸収バンド：３０６０（ｓ）
、２９７４（ｓ）、２９４５（ｓ）、２８７８（ｓ）、１５９０（ｓ）、１０４
６（ｓ）、７４０（ｓ）、６７２（ｓ）、５０４（ｍ）、４７５（ｍ）、４６２
（ｍ）、３７７（ｍ）、３６１（ｍ）、２３２（ｓ）、２１１（ｓ）、１９７（
ｓ）、１８２（ｓ）、１４４（ｓ）、１０４（ｓ）〔（ｍ）＝中程度の強度、（
ｓ）＝強い強度〕を有するラマン吸収スペクトルを特徴とする。
【００２３】 塩酸セルトラリンイソプロパノール溶媒和物の結晶形態は、図２４に示される
ような、２θで表された、６．４、１０．７、１２．９、１４．２、１５．０、
１５．２、１６．３、１７．９、１９．１、１９．９、２０．４、２２．４、２
２．９、２３．９、２４．５、２５．３、２５．５、２５．９、２７．８、２８
．８、２９．６、３０．２、３３．０及び３４．２に特徴的なピークを有する特
徴的なＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２４】 塩酸セルトラリンイソプロパノール溶媒和物の結晶形態はさらに、図２５に示
されるような、波数（cm-1）で表された、以下の特徴的な吸収バンド：３０５７
（ｓ）、２９７５（ｓ）、２９３９（ｓ）、２８８３（ｍ）、２８６５（ｍ）、
１５９１（ｓ）、１０４３（ｓ）、７４４（ｍ）、６７６（ｓ）、５０５（ｍ）
、４９１（ｍ）、４７７（ｍ）、４６１（ｍ）、３５５（ｍ）、２２９（ｍ）、
１９６（ｓ）、１８２（ｓ）、１４８（ｓ）、１２５（ｓ）〔（ｍ）＝中程度の
強度、（ｓ）＝強い強度〕を有するラマン吸収スペクトルを特徴とする。
【００２５】 塩酸セルトラリンメタノール溶媒和物の結晶形態は、図２８に示されるような
、２θで表された、７．４、９．７、１２．０、１２．４、１２．８、１４．３
、１６．０、１６．２、１７．９、２０．３、２０．７、２１．０、２２．１、
２３．１、２３．６、２４．２、２４．４、２４．９、２５．７、２６．６、２
７．１、２９．５、３０．６、３１．４、３１．９、３２．５、３３．２、３４
．１、３５．１、３６．５、３８．０に特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉
末回折パターンを示す。
【００２６】 塩酸セルトラリンメタノール溶媒和物の結晶形態はさらに、図２１に示される
ような、波数（cm-1）で表された、以下の特徴的な吸収バンド：３０６１（ｓ）
、２９７５（ｓ）、２９５９（ｓ）、２９４１（ｓ）、２８７６（ｓ）、１５９
１（ｓ）、１０４６（ｓ）、７４０（ｓ）、６７３（ｓ）、５０５（ｍ）、４７
７（ｍ）、４６２（ｍ）、３７８（ｍ）、３６１（ｍ）、２３４（ｍ）、２１３
（ｓ）、１９７（ｓ）、１７９（ｓ）、１２９（ｓ）〔（ｍ）＝中程度の強度、
（ｓ）＝強い強度〕を有するラマン吸収スペクトルを特徴とする。
【００２７】 本発明はまた、非晶形態塩酸セルトラリンに関する。この塩酸セルトラリンの
非晶形態は、図２６に示されるような、２θで２５〜３０の間に最大値を有する
ブロードなバンプと、１６及び２３にあるブロードなピークとを有するＸ線粉末
回折パターンを示す。
【００２８】 塩酸セルトラリンの非晶形態はさらに、図２７に示されるような、波数（cm-1 ）で表された、以下の特徴的な吸収バンド：３０５４（ｓ）、２９７０（ｓ）、
２９３３（ｓ）、２８７２（ｓ）、１５９０（ｓ）、１０４３（ｓ）、７４５（
ｍ）、６７６（ｓ）、４９１（ｍ）、４７８（ｍ）、３５９（ｍ）、２３６（ｍ
）、２０６（ｓ）、１８１（ｓ）、１３０（ｓ）〔（ｍ）＝中程度の強度、（ｓ
）＝強い強度〕を有するラマン吸収スペクトルを特徴とする。
【００２９】 塩酸セルトラリン多形形態ＣＳＣ２は、溶媒、好ましくはエタノール中のセル
トラリン遊離アミンの溶液を塩化水素水溶液に添加することによって形成するこ
ともできるし、あるいは過剰の塩化水素水溶液をセルトラリン遊離アミン溶液に
添加によって形成することもできる。好ましくは、反応は、約５〜３５℃、もっ
とも好ましくは室温で実施する。
【００３０】 塩酸セルトラリン多形形態ＣＳＣ２の製造方法は、本発明のさらなる目的であ
る。
【００３１】 塩酸塩アルコール溶媒和物は、塩酸セルトラリンを、好ましくはエタノール、
イソプロパノール及びメタノールから選択される対応するアルコールから結晶化
もしくは再結晶させることによって形成することもできるし、対応するアルコー
ル中の、あるいは塩酸セルトラリンの懸濁液を約−２０〜４０℃、もっとも好ま
しくは室温で長期間攪拌することによって形成することもできる。
【００３２】 塩酸塩アルコール溶媒和物の製造方法は、本発明のさらなる目的である。
【００３３】 塩酸セルトラリン多形形態ＣＳＣ１は、セルトラリン遊離アミンの塩化水素と
の反応を水の存在下で約５〜４０℃、もっとも好ましくは室温で実施する場合に
形成することもできるし、あるいは塩酸セルトラリンを約５〜４０℃で水から結
晶化もしくは再結晶させることによって形成することもできる。
【００３４】 塩酸セルトラリン多形形態ＣＳＣ１はまた、塩酸セルトラリンの多形形態を水
から再結晶させることによって形成することもできる。
【００３５】 塩酸セルトラリン多形形態ＣＳＣ１はまた、塩酸セルトラリンの、多形形態Ｉ
を除く多形形態の懸濁液を、pH０〜２、もっとも好ましくはpH約１の塩化水素の
水性溶液中、５〜４０℃で攪拌することによって形成することもできる。
【００３６】 塩酸セルトラリン多形形態ＣＳＣ１の製造方法は、本発明のさらなる目的であ
る。
【００３７】 本発明のなおさらなる目的は、非晶質塩酸セルトラリンの製造方法である。非
晶質塩酸セルトラリンは、塩化水素ガスを、ジエチルエーテルのような溶媒中、
約０〜３０℃、もっとも好ましくは０〜１０℃でセルトラリン遊離アミンに添加
したのち、形成することができる。
【００３８】 本発明のなおさらなる目的は、多形形態Ｔ１の製造方法である。塩酸セルトラ
リン多形形態Ｔ１は、セルトラリン遊離アミンの塩化水素との反応をジエチルエ
ーテルと酢酸エチルとの混合物又はジブチルエーテル中で、約０〜３０℃で実施
する場合に形成することができる。
【００３９】 本発明のなおさらなる目的は、多形形態Ｉの製造方法である。
【００４０】 塩酸セルトラリン多形形態Ｉは、非晶質塩酸セルトラリンもしくは多形形態Ｃ
ＳＣ１もしくは多形形態ＣＳＣ２の非アルコール懸濁液又は塩酸セルトラリンア
ルコール溶媒和物から長期攪拌によって形成することもできるし、あるいは塩酸
セルトラリン多形形態Ｉの種晶を添加したのち比較的速い反応時間で形成するこ
ともできる。
【００４１】 本発明のなおさらなる目的は、多形形態IIの製造方法である。
【００４２】 塩酸セルトラリン多形形態IIは、セルトラリン遊離アミンの溶液から形態IIの
種晶添加ののち塩化水素溶液の添加によって形成することもできるし、塩酸セル
トラリン多形形態Ｖの攪拌した懸濁液から塩酸セルトラリン多形形態IIの種晶添
加によって形成することもできし、塩酸セルトラリンアルコール溶媒和物を高真
空（＜１mbar）中、約０〜３０℃で乾燥させることによって形成することもでき
るし、あるいは塩酸セルトラリン多形形態ＣＳＣ１、ＣＳＣ１又はＴ１の攪拌し
た懸濁液から塩酸セルトラリン多形形態IIの種晶添加によって形成することもで
きる。
【００４３】 さらには、塩酸セルトラリン多形形態IIは、セルトラリン遊離アミンの溶液に
多形形態IIの種晶を添加し、塩化水素溶液を添加する方法にしたがって形成する
こともできる。
【００４４】 好ましくは、セルトラリン遊離アミンのケトン溶液を使用する。好ましいもの
は、式Ｒ1−ＣＯ−Ｒ2（Ｒ1及びＲ2はＣ1〜Ｃ4アルキルである）のケトンである
。Ｒ1及びＲ2の例は、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソプロピル及びｎ−、se
c−、イソもしくはtert−ブチルである。Ｒ1は、好ましくはメチルである。Ｒ2
は、好ましくはメチル、エチル又はイソブチルである。ケトンの例は、アセトン
、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンである。
【００４５】 使用される塩化水素の溶液は、たとえば、前記のケトンのような有機溶媒中の
溶液又は好ましくは水性溶液であることができる。
【００４６】 塩化水素溶液を添加する前に多形形態IIの種晶を添加することが好ましい。種
晶の典型的な量は、セルトラリンのモル量に基づいて０．１〜１０モル％である
。
【００４７】 本発明のなおさらなる目的は、多形形態Ｖの製造方法である。
【００４８】 塩酸セルトラリン多形形態Ｖは、塩酸セルトラリンアルコール溶媒和物を、中
真空（＞１０mbar）中、約５０〜約１００℃で乾燥させることによって形成する
こともできるし、塩酸セルトラリン多形形態ＣＳＣ２を約８０〜約１５０℃で加
熱することによって形成することもできる。
【００４９】 本発明はまた、人におけるうつ病、不安関連障害、肥満、薬依存もしくは嗜癖
又は早発射精を治療するのに有効な量の、前記特徴のいずれかを有する塩酸セル
トラリンの多形形態ＣＳＣ２、ＣＳＣ１、非晶形態又はアルコール溶媒和物と、
薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【００５０】 多形形態、水和物、非晶形態及びアルコール溶媒和物は、単独成分として使用
することもできるし、混合物として使用することもできる。
【００５１】 以下の実施例が本発明を説明するが、その範囲を限定することはない。
【００５２】 実施例１：多形形態ＣＳＣ２の調製 エタノール７５g中セルトラリン遊離アミン２１gの溶液を、攪拌したＨＣｌの
水性溶液（水２００ml中８gの３７％ＨＣｌ／Ｈ2Ｏ）に３０分かけて滴下した。
反応の終了時、反応混合物はpH３であった。攪拌を停止し、一晩かけて溶液から
結晶を分離させた。結晶をろ別し、水洗し（３×５０ml）、真空（１００mbar）
中、２５℃で２４時間乾燥させた。
【００５３】 白い結晶質固体である生成物が９２％の収率で得られた（図１９及び２０を参
照）。
【００５４】 実施例２：塩酸セルトラリンエタノール溶媒和物の調製 塩酸セルトラリン０．５gを８５℃のエタノール５mlに溶解させた。得られた
明澄な溶液を氷／水浴に入れると、白い結晶質生成物が形成された。これらの結
晶をろ過し、少量の冷エタノールで洗浄した。得られた生成物を周囲温度で空気
乾燥させた。
【００５５】 塩酸セルトラリンエタノール溶媒和物が９２％の単離収率で得られた（図２２
及び２３を参照）。
【００５６】 このエタノール溶媒和物の形成は、出発原料の多形形態に依存しない。
【００５７】 実施例３：塩酸セルトラリンイソプロパノール溶媒和物の調製 塩酸セルトラリン０．５gを９０℃のイソプロパノール１０mlに溶解させた。
得られた明澄な溶液を攪拌しながら０℃に冷却すると、白い結晶質生成物が形成
された。これらの結晶をろ過し、冷イソプロパノールで洗浄した。生成物を周囲
温度で空気乾燥させた。
【００５８】 塩酸セルトラリンイソプロパノール溶媒和物が９０％の収率で得られた（図２
４及び２５を参照）。
【００５９】 このイソプロパノール溶媒和物の形成は、出発原料の多形形態に依存しない。
【００６０】 実施例４：塩酸セルトラリンメタノール溶媒和物の調製 メタノール３ml中塩酸セルトラリン０．４gの懸濁液を室温で３０分間攪拌し
た。白い沈殿物をろ過し、室温で空気乾燥させた。
【００６１】 塩酸セルトラリンメタノール溶媒和物が８９％の収率で得られた（図２１及び
２８を参照）。
【００６２】 このメタノール溶媒和物の形成は、出発原料の多形形態に依存しない。
【００６３】 実施例５：多形形態ＣＳＣ１の調製 ４mol/lＨＣｌ水溶液０．５mlを、水７ml中セルトラリン遊離アミン６１０mg
の懸濁液に滴下した。得られた白い懸濁液を室温で３時間攪拌すると、pHが約１
から約６に変化した。生成物をろ過し、水洗し（２×３ml）、続いて真空中で乾
燥させた。
【００６４】 生成物が８６％の単離収率が得られた。得られたＸ線及びラマンスペクトルは
、化合物の乾燥状態に依存し、また、慣用される計器で記録したときの相対空気
湿度（ＲＨ）に依存する（典型的な例を図９〜１２及び１４〜１８に示す）。湿
潤したサンプルを大気の相対湿度を制御することができるＸ線回折計に配置した
ときのＸ線スペクトルの変化を記録した（図１３を参照）。
【００６５】 実施例６：非晶質塩酸セルトラリンの調製 ジエチルエーテル３００ml中セルトラリン遊離アミン２．８５gの溶液（酢酸
エチル中マンデル酸セルトラリン塩の溶液を２mol/lＮａＯＨ水溶液で処理した
のち、標準的な有機処理手順によって処理して得た）を０℃に冷却した。この温
度でＨＣｌガスを反応混合物に３０分間導入した。反応混合物である白い懸濁液
を室温まで暖め、アルゴン雰囲気下で一晩かけて攪拌した。白い懸濁液をろ過し
、白い生成物をジエチルエーテルで洗浄した（３×５０ml）。得られた白い固体
を、室温で気流をおだやかに吹き付けることによって乾燥させた。
【００６６】 Ｘ線粉末回折パターンは、生成物の非晶形態を示す有意な信号を示さなかった
。
【００６７】 驚くべきことに、１２ヶ月後に採取したサンプルでさえ、２θ＝１６及び２３
゜でブロードな信号を示しただけであり、塩酸セルトラリンの非晶形態の温度安
定性を示した（図２６及び２７を参照）。
【００６８】 実施例７：多形形態Ｔ１の調製 ＨＣｌのアセトン溶液５．４g（ＨＣｌの水性溶液（３７重量％）９．４７gを
アセトン１３８gと混合することによって調製）を、アセトン１６ml中セルトラ
リン遊離アミン１gの溶液に滴下した。３時間攪拌したのち白い沈殿物をろ過し
、真空（１００mbar）中、周囲温度で乾燥させた。
【００６９】 生成物が８２％の収率で得られた。
【００７０】 ラマン及びＸ線粉末回折実験は、生成物が多形形態Ｔ１であることを示した（
図７及び８を参照）。
【００７１】 実施例８：塩酸セルトラリンイソプロパノレートからの多形形態Ｉの調製 塩酸セルトラリンイソプロパノール溶媒和物を高真空（０．１mbar）中、７０
℃で２０時間加熱した結果、塩酸セルトラリン多形形態Ｉが定量で形成された。
【００７２】 ラマン及びＸ線粉末回折実験は、生成物が多形形態Ｉであることを示した（図
２４及び２５を参照）。
【００７３】 実施例９：多形形態IIの調製 セルトラリン遊離アミン２４gをアセトン２８０mlに溶解した。この溶液に塩
酸セルトラリン多形形態II １．２gを種晶として添加した。この混合物にＨＣ
ｌのアセトン溶液（５．３３重量％）５３．７gを室温で滴下した。得られた白
い懸濁液をさらに２時間攪拌し、ろ過し、得られた白い生成物をアセトンで洗浄
した（２×２０ml）。生成物を真空（０．１mbar）中で１６時間乾燥させた。
【００７４】 生成物が９１％の単離収率で得られた。
【００７５】 ラマン及びＸ線粉末回折実験は、生成物が多形形態IIであることを示した（図
３及び４を参照）。
【００７６】 実施例１０：多形形態IIの調製 セルトラリン遊離アミン５０gをアセトン５００mlに溶解した。この溶液をろ
過によって明澄化し、この明澄な溶液を十分に攪拌し、還流温度まで加熱した。
この温度で、塩酸セルトラリン形態II ２．５g（５モル％）を加え、その直後
、塩化水素の水性溶液（３２％）の添加を開始してpH＜５にした。得られた白い
懸濁液を−５℃に冷却し、塩酸セルトラリンをろ過によって単離し、真空中で乾
燥させた。セルトラリンが形態IIとして得られた。
【００７７】 実施例１１：多形形態IIの調製 セルトラリン遊離アミン１０gをメチルエチルケトン８５mlに溶解した。この
溶液をろ過によって明澄化し、この明澄な溶液を十分に攪拌し、６０℃に加熱し
た。この温度で、塩酸セルトラリン形態II ０．５g（５モル％）を加え、その
直後、塩化水素の水性溶液（３７％）の添加を開始してpH＜５にした。得られた
白い懸濁液を−５℃に冷却し、塩酸セルトラリンをろ過によって単離し、真空中
で乾燥させた。セルトラリンが形態IIとして得られた。
【００７８】 実施例１２：多形形態IIの調製 セルトラリン遊離アミン４０gをメチルイソブチルケトン３６０mlに溶解した
。この溶液をろ過によって明澄化し、この明澄な溶液を十分に攪拌し、６０℃に
加熱した。この温度で、塩酸セルトラリン形態II ２g（５モル％）を加え、そ
の直後、塩化水素の水性溶液（３７％）の添加を開始してpH＜５にした。得られ
た白い懸濁液を２０℃に冷却し、塩酸セルトラリンをろ過によって単離し、真空
中で乾燥させた。セルトラリンが形態IIとして得られた。
【００７９】 実施例１３：多形形態Ｖの調製 塩酸セルトラリンエタノール溶媒和物１gを真空（約１００mbar）中、７０℃
で１２時間乾燥させた。
【００８０】 ラマン及びＸ線粉末回折実験は、生成物が多形形態Ｖであることを示した（図
５及び６を参照）。
【図面の簡単な説明】
【図１】 多形形態Ｉの特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
【図２】 多形形態Ｉの特徴的なラマンスペクトルである。
【図３】 多形形態IIの特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
【図４】 多形形態IIの特徴的なラマンスペクトルである。
【図５】 多形形態Ｖの特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
【図６】 多形形態Ｖの特徴的なラマンスペクトルである。
【図７】 多形形態Ｔ１の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
【図８】 多形形態Ｔ１の特徴的なラマンスペクトルである。
【図９】 結晶格子中に結合した異なる量の水を有する、一般に多形形態ＣＳＣ１と呼ば
れる水和物の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
【図１０】 結晶格子中に結合した異なる量の水を有する、一般に多形形態ＣＳＣ１と呼ば
れる水和物の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
【図１１】 結晶格子中に結合した異なる量の水を有する、一般に多形形態ＣＳＣ１と呼ば
れる水和物の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
【図１２】 結晶格子中に結合した異なる量の水を有する、一般に多形形態ＣＳＣ１と呼ば
れる水和物の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
【図１３】 異なる相対湿度レベルでの水和物のＸ線粉末回折パターンのプロットである。
【図１４】 結晶格子中に結合した異なる量の水を有する、一般に多形形態ＣＳＣ１と呼ば
れる水和物の特徴的なラマンスペクトルである。
【図１５】 結晶格子中に結合した異なる量の水を有する、一般に多形形態ＣＳＣ１と呼ば
れる水和物の特徴的なラマンスペクトルである。
【図１６】 結晶格子中に結合した異なる量の水を有する、一般に多形形態ＣＳＣ１と呼ば
れる水和物の特徴的なラマンスペクトルである。
【図１７】 結晶格子中に結合した異なる量の水を有する、一般に多形形態ＣＳＣ１と呼ば
れる水和物の特徴的なラマンスペクトルである。
【図１８】 結晶格子中に結合した異なる量の水を有する、一般に多形形態ＣＳＣ１と呼ば
れる水和物の特徴的なラマンスペクトルである。
【図１９】 多形形態ＣＳＣ２の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
【図２０】 多形形態ＣＳＣ２の特徴的なラマンスペクトルである。
【図２１】 メタノール溶媒和物の特徴的なラマンスペクトルである。
【図２２】 エタノール溶媒和物の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
【図２３】 エタノール溶媒和物の特徴的なラマンスペクトルである。
【図２４】 イソプロパノール溶媒和物の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
【図２５】 イソプロパノール溶媒和物の特徴的なラマンスペクトルである。
【図２６】 １２ヶ月後の非晶形態のサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２７】 非晶形態のラマンスペクトルを示す。
【図２８】 メタノール溶媒和物の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/30 25/30 Ｃ０７Ｃ 209/84 Ｃ０７Ｃ 209/84 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シュヴァルツェンバッハ，フランツ スイス国 ツェーハー−4402 フレンケン ドルフ ノイフェルトシュトラーセ 11 (72)発明者 キルナー，ハンス−イェルク スイス国 ツェーハー−4133 プラッテル ン ヴァルテンベルクシュトラーセ 35 (72)発明者 シェラギエヴィッツ，マルティン スイス国 ツェーハー−4142 ミュンヘン シュタイン クリストフ−メリアンシュト ラーセ １ (72)発明者 マルコルリ，クラウディア スイス国 ツェーハー−8005 チューリッ ヒ ハインリッヒシュトラーセ 210 (72)発明者 ブルクハルト，アンドレアス スイス国 ツェーハー−4055 バーゼル ブロッツハイマーシュトラーセ 29 (72)発明者 ペーター，レギーネ スイス国 ツェーハー−4127 ビルスフェ ルデン アム シュタウゼー 25／７ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA03 AA04 FA08 KA16 MA01 MA04 NA03 NA06 ZA05 ZA12 ZA70 ZA81 ZC39 4H006 AA01 AA02 AB20 AB21 AC90 AD15 BB14 BB16 BE01

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ２θで表された、１２．２、１５．７、１７．２、１８．３
    、２２．８、２３．０、２４．４及び３０．７に特徴的なピークを有する特徴的
    なＸ線粉末回折パターンを示す（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンヒド
    ロクロリドの結晶多形（ＣＳＣ２）。
  2. 【請求項２】 波数（cm-1）で表された、以下の特徴的な吸収バンド：３０
    ５２（ｓ）、２９７６（ｓ）、２９６３（ｓ）、２９４３（ｓ）、２８８５（ｍ
    ）、２８６２（ｍ）、１５９０（ｓ）、１０４９（ｍ）、７４４（ｍ）、６７６
    （ｓ）、４９０（ｍ）、４７７（ｍ）、３６４（ｍ）、３４９（ｍ）、２３７（
    ｍ）、２０３（ｍ）、１８１（ｓ）〔（ｍ）＝中程度の強度、（ｓ）＝強い強度
    〕を有するラマン吸収スペクトルを示す（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンア
    ミンヒドロクロリドの結晶多形（ＣＳＣ２）。
  3. 【請求項３】 異なる空気湿度（ＲＨ）レベルで、２θで表された、 ＣＳＣ１ ９０％ＲＨ（湿潤）：４．０、１２．０、１９．７、２０．０、２２
    ．７、２４．０、２６．６、３０．７、３４．７ ＣＳＣ１ ９０％ＲＨ：４．０、４．２、１６．２、１７．２、１９．９、２０
    ．７、２１．２、２２．７、２４．１、２５．２、２７．３、２９．９、３０．
    ７、３１．３、３１．８ ＣＳＣ１ ５０％ＲＨ：４．７、９．３、１３．９、１５．１、１６．０、１６
    ．４、１６．８、１７．５、１７．９、１９．３、２０．５、２１．１、２１．
    ５、２２．２、２３．０、２３．７、２４．１、２４．８、２５．８、３１．２
    、３２．２、３３．５ ＣＳＣ１ ２０％ＲＨ：４．９、９．７、１２．１、１４．１、１５．４、１６
    ．５、１７．０、１８．１、１９．４、２１．９、２２．３、２４．８、２５．
    ９、３１．７ ＣＳＣ１ ０％ＲＨ：５．０、１４．０、１５．６、１６．５、１８．１、１９
    ．５、２２．１、２２．９、２５．１、２５．９、３０．３、３３．５ に特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す塩酸セルトラリ
    ン水和物の結晶形態（ＣＳＣ１）。
  4. 【請求項４】 ２θで表された、１２．７、１５．１、１５．８、１６．０
    、１７．０、１７．７、１７．９、２０．１、２０．５、２０．７、２１．０、
    ２１．３、２１．９、２２．８、２３．１、２３．９、２４．４、２５．０、２
    ５．４、２６．０、２６．４、２７．０、２８．６、２９．１、３１．３、３１
    ．７、３２．０及び３２．９に特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折パ
    ターンを示す塩酸セルトラリンエタノール溶媒和物の結晶形態。
  5. 【請求項５】 波数（cm-1）で表された、以下の特徴的な吸収バンド：３０
    ６０（ｓ）、２９７４（ｓ）、２９４５（ｓ）、２８７８（ｓ）、１５９０（ｓ
    ）、１０４６（ｓ）、７４０（ｓ）、６７２（ｓ）、５０４（ｍ）、４７５（ｍ
    ）、４６２（ｍ）、３７７（ｍ）、３６１（ｍ）、２３２（ｓ）、２１１（ｓ）
    、１９７（ｓ）、１８２（ｓ）、１４４（ｓ）、１０４（ｓ）〔（ｍ）＝中程度
    の強度、（ｓ）＝強い強度〕を有するラマン吸収スペクトルを示す塩酸セルトラ
    リンエタノール溶媒和物の結晶形態。
  6. 【請求項６】 ２θで表された、６．４、１０．７、１２．９、１４．２、
    １５．０、１５．２、１６．３、１７．９、１９．１、１９．９、２０．４、２
    ２．４、２２．９、２３．９、２４．５、２５．３、２５．５、２５．９、２７
    ．８、２８．８、２９．６、３０．２、３３．０及び３４．２に特徴的なピーク
    を有する特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す塩酸セルトラリンイソプロパノー
    ル溶媒和物の結晶形態。
  7. 【請求項７】 波数（cm-1）で表された、以下の特徴的な吸収バンド：３０
    ５７（ｓ）、２９７５（ｓ）、２９３９（ｓ）、２８８３（ｍ）、２８６５（ｍ
    ）、１５９１（ｓ）、１０４３（ｓ）、７４４（ｍ）、６７６（ｓ）、５０５（
    ｍ）、４９１（ｍ）、４７７（ｍ）、４６１（ｍ）、３５５（ｍ）、２２９（ｍ
    ）、１９６（ｓ）、１８２（ｓ）、１４８（ｓ）、１２５（ｓ）〔（ｍ）＝中程
    度の強度、（ｓ）＝強い強度〕を有するラマン吸収スペクトルを示す塩酸セルト
    ラリンイソプロパノール溶媒和物の結晶形態。
  8. 【請求項８】 ２θで表された、７．４、９．７、１２．０、１２．４、１
    ２．８、１４．３、１６．０、１６．２、１７．９、２０．３、２０．７、２１
    ．０、２２．１、２３．１、２３．６、２４．２、２４．４、２４．９、２５．
    ７、２６．６、２７．１、２９．５、３０．６、３１．４、３１．９、３２．５
    、３３．２、３４．１、３５．１、３６．５、３８．０に特徴的なピークを有す
    る特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す塩酸セルトラリンメタノール溶媒和物の
    結晶形態。
  9. 【請求項９】 図２１に示す特徴的なＸ線粉末回折パターン、及び波数（cm -1 ）で表された、以下の特徴的な吸収バンド：３０６１（ｓ）、２９７５（ｓ）
    、２９５９（ｓ）、２９４１（ｓ）、２８７６（ｓ）、１５９１（ｓ）、１０４
    ６（ｓ）、７４０（ｓ）、６７３（ｓ）、５０５（ｍ）、４７７（ｍ）、４６２
    （ｍ）、３７８（ｍ）、３６１（ｍ）、２３４（ｍ）、２１３（ｓ）、１９７（
    ｓ）、１７９（ｓ）、１２９（ｓ）〔（ｍ）＝中程度の強度、（ｓ）＝強い強度
    〕を有するラマン吸収スペクトルを示す、塩酸セルトラリンメタノール溶媒和物
    の結晶形態。
  10. 【請求項１０】 ２θで２５〜３０の間に最大値を有するブロードなバンプ
    と、１６及び２３にあるブロードなピークとを含むＸ線粉末回折スペクトルを有
    する塩酸セルトラリンの非晶形態。
  11. 【請求項１１】 波数（cm-1）で表された、以下の特徴的な吸収バンド：３
    ０５４（ｓ）、２９７０（ｓ）、２９３３（ｓ）、２８７２（ｓ）、１５９０（
    ｓ）、１０４３（ｓ）、７４５（ｍ）、６７６（ｓ）、４９１（ｍ）、４７８（
    ｍ）、３５９（ｍ）、２３６（ｍ）、２０６（ｓ）、１８１（ｓ）、１３０（ｓ
    ）〔（ｍ）＝中程度の強度、（ｓ）＝強い強度〕を有するラマン吸収スペクトル
    を示す塩酸セルトラリンの非晶形態。
  12. 【請求項１２】 セルトラリン遊離アミンのエタノール溶液を塩化水素水溶
    液に添加するか、又は過剰の塩化水素水溶液をセルトラリン遊離アミン溶液に添
    加する、請求項１又は２記載の（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンヒド
    ロクロリドの結晶多形（ＣＳＣ２）の製造方法。
  13. 【請求項１３】 塩酸セルトラリンを、対応するアルコールから−２０〜４
    ０℃で結晶化もしくは再結晶させるか、又は塩酸セルトラリンの懸濁液をアルコ
    ール中で攪拌する、塩酸塩アルコール溶媒和物の製造方法。
  14. 【請求項１４】 アルコールが、エタノール、イソプロパノール及びメタノ
    ールから選択される、請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 セルトラリン遊離アミンを、５〜４０℃で、水の存在下で
    塩化水素と反応させるか、又は多形形態塩酸セルトラリンを水から結晶化もしく
    は再結晶させる、請求項３記載の（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェ
    ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンヒ
    ドロクロリドの結晶多形（ＣＳＣ１）の製造方法。
  16. 【請求項１６】 塩酸セルトラリンの、多形形態Ｉを除く多形形態の懸濁液
    を、pH０〜２の塩化水素の水性溶液中、５〜４０℃で攪拌する、（１Ｓ−シス）
    −４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メ
    チル−１−ナフタレンアミンヒドロクロリドの結晶多形（ＣＳＣ１）の製造方法
    。
  17. 【請求項１７】 塩化水素ガスを、ジエチルエーテル中のセルトラリン遊離
    アミンに添加したのち、非晶質塩酸セルトラリンを形成する、非晶質塩酸セルト
    ラリンの製造方法。
  18. 【請求項１８】 セルトラリン遊離アミンの塩化水素との反応を、ジエチル
    エーテルと酢酸エチルとの混合物又はジブチルエーテル中で実施する、多形形態
    Ｔ１の製造方法。
  19. 【請求項１９】 非晶質塩酸セルトラリン、多形形態ＣＳＣ１、多形形態Ｃ
    ＳＣ２及び塩酸セルトラリンアルコール溶媒和物から選択される非アルコール懸
    濁液に塩酸セルトラリン多形形態Ｉの種晶を添加する、多形形態Ｉの製造方法。
  20. 【請求項２０】 セルトラリン遊離アミンの溶液に塩化水素溶液を添加する
    前に、多形形態IIの種晶を添加するか、又は塩酸セルトラリン多形形態Ｖの攪拌
    された懸濁液を塩酸セルトラリン多形形態IIの種晶とともに攪拌するか、又は塩
    酸セルトラリンアルコール溶媒和物を、高真空中、０〜３０℃で乾燥させるか、
    又は塩酸セルトラリン多形形態ＣＳＣ１、ＣＳＣ２もしくはＴ１の懸濁液を塩酸
    セルトラリン多形形態IIの種晶とともに攪拌する、多形形態IIの製造方法。
  21. 【請求項２１】 セルトラリン遊離アミンの溶液に多形形態IIの種晶を添加
    し、塩化水素溶液を添加する、多形形態IIの製造方法。
  22. 【請求項２２】 セルトラリン遊離アミンのケトン溶液を使用する、請求項
    ２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 セルトラリン遊離アミンのアセトン、メチルエチルケトン
    又はメチルイソブチルケトン溶液を使用する、請求項２１記載の方法。
  24. 【請求項２４】 塩化水素の水性溶液を使用する、請求項２１記載の方法。
  25. 【請求項２５】 塩化水素溶液を添加する前に、多形形態IIの種晶を添加す
    る、請求項２１記載の方法。
  26. 【請求項２６】 塩酸セルトラリンアルコール溶媒和物を、中真空中、５０
    〜１００℃で乾燥させるか、又は塩酸セルトラリン多形形態ＣＳＣ２を８０〜約
    １５０℃で加熱する、多形形態Ｖの製造方法。
  27. 【請求項２７】 人におけるうつ病、不安関連障害、肥満、薬依存もしくは
    嗜癖又は早発射精を治療するのに有効な量の、塩酸セルトラリンの多形形態ＣＳ
    Ｃ２、水和物ＣＳＣ１、非晶形態及びアルコール溶媒和物と、薬学的に許容しう
    る担体とを含む医薬組成物。
JP2001534755A 1999-10-29 2000-10-23 塩酸セルトラリンの多形形態 Withdrawn JP2003513062A (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
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