MXPA02004255A

MXPA02004255A - Formas polimorficas de hidrocloruro de sertralina.

Info

Publication number: MXPA02004255A
Application number: MXPA02004255A
Authority: MX
Inventors: Adriaan Van Der Schaaf Paul
Original assignee: Ciba Sc Holding Ag
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 2000-10-23
Publication date: 2002-10-17
Also published as: HUP0203559A2; ATE409684T1; EP1224160B1; WO2001032601A1; CA2387135A1; MY141509A; HUP0203559A3; TWI260315B; JP2003513062A; IL149050A; DE60040406D1; AR026293A1; US6939992B2; TR200201146T2; EP1224160A1; ZA200203254B; AU1386301A; CN1384816A; US20040132828A1; IL149050A0

Abstract

Una forma cristalina de hidrocloruro de sertralina se encontro, referida a continuacion como la forma polimorfica CSC2 que tiene una velocidad de disolucion que incrementara sorprendentemente la velocidad de absorcion de una droga. Ademas, se describen diferentes formas cristalinas de solvatos alcohol hidrocloruro de sertralina, formas cristalinas de hidratos hidrocloruro de sertralina, referidas a continuacion como formas polimorficas CSC1, un proceso para la preparacion de la forma amorfa de hidrocloruro de sertralina y diferentes procesos para la preparacion de las formas polimorficas I, II, V y Tl.

Description

FORMAS POLIMÓRFICAS DE HIDROCLORURO DE SERTRALINA La presente invención se refiere a formas polimórficas cristalinas y a la forma amorfa de hidrocloruro de (lS-cis) -4- (3 , 4-diclorofenil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina, es decir hidrocloruro de sertralina, a métodos para prepararlos y métodos para preparar formas polimórficas conocidas de hidrocloruro de sertralina . El hidrocloruro de sertralina es útil como un agente antidepresivo y anoréctico, y también es útil en el tratamiento de dependencias químicas, desordenes relacionados con la ansiedad, y 'eyaculación prematura, y se describen en la Patente de los E.U.A. No. 4,536,518 (Pfizer Ine . ) . El hidrocloruro de sertralina puede existir en diferentes formas cristalinas, formas polimórficas que difieren entre si en su estabilidad, propiedades físicas, datos espectrales y métodos de preparación. La sertralina tiene la siguiente fórmula química estructural: La Patente de los E.U.A. No. 4,536,518 (Pfizer Inc.) describe la síntesis de hidrocloruro de sertralina. La amina se disuelve en una mezcla de dietil éter y etil acetato y reacciona con gas cloruro de hidrógeno. La referencia establece que los compuestos de esta invención pueden existir en diferentes formas polimórficas, es decir diferentes formas cristalinas. La referencia no es a formas cristalinas polimórficas específicas de hidrocloruro de sertralina. La Patente de los E.U.A. No. 5,248,699 (Pfizer Inc.) describe cinco formas polimórficas de hidrocloruro de sertralina (I, II, III, IV, y V) así como métodos para prepararlas . La referencia además describe que "el procedimiento sintético descrito y ejemplificado en la Patente de los E.U.A. No. 4,536,518, produce el polimorfo hidrocloruro de sertralina aquí designado como forma II".

La Patente de los E.U.A. No. 5,734,083 (Torean Chemical Ltd.) Describe una forma polimórfica adicional de hidrocloruro de sertralina (=T1) , junto con el proceso de preparación. Aunque se describe en la Patente de los E.U.A. No. 5,248,699 (Pfizer Inc.) que la forma polimórfica exhibe la más grande estabilidad de las formas cristalinas de hidrocloruro de sertralina, la solubilidad de esta forma puede ser insuficiente para aplicación exitosa. Por ejemplo, la velocidad de absorción de una droga depende de la velocidad de disolución. La velocidad de disolución y la velocidad de absorción ya incrementarán o disminuirán dependiendo del polimorfo presente. El polimorfo más estable tendrá la más baja solubilidad y en muchos casos la más lenta velocidad de disolución. Otros polimorfos menos estables usualmente tendrán superiores velocidades de disolución [Stephen R. Byrn in "Solid-State Chemistry of Drugs" (Química de Estado Sólido de Drogas), Academic Press, New York, 1982] . Una forma cristalina de hidrocloruro de sertralina se encontró, referida a continuación como la forma polimórfica CSC2 que tiene una alta solubilidad en combinación con buena estabilidad térmica.

Además, la presente invención se refiere a diferentes formas cristalinas de solvatos de alcohol hidrocloruro de sertralina formas cristalinas de hidratos de hidrocloruro de sertralina, aquí referidas a continuación como forma polimórfica CSC1, un proceso para la preparación de la forma amorfa de hidrocloruro de sertralina y diferentes procesos para la preparación de las formas polimórficas I, II, V, y TI . Definiciones Generales: Solvatos de alcohol hidrocloruro de sertralina Substancias formadas por combinación del compuesto hidrocloruro de sertralina con un alcohol de la fórmula general R-OH, en donde R es un grupo orgánico. Estas substancias tienen la fórmula general (C17H17C12N.HC1) (ROH)x en donde X está entre 0.5 y 2. Hidratos de hidrocloruro de sertralina Substancias formadas al combinar el compuesto hidrocloruro de sertralina con agua. Estas substancias tienen la fórmula general (C17H17C12N.HC1) (H20)x en donde X está entre 0 y 4 (en donde X = 0 representa el hidrato desolvatado) . El polimorfo cristalino CSC2 exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X característico, con picos característicos en ángulos de difracción 2 ? en grados de 12.2, 15.7, 17.2,18.3, 22.8, 23-.0, 24.4 y 30.7 JaBkAáA» A JJ» ¿--tlaala] | || j| ] ~H Üf 1^ ' .-..-* .ta?i *. * A?r*M&,* como se ilustra en la figura 19. Aquí y a continuación los espectros se miden con un difráctometró utilizando radiación de cobre. Una discusión de la teoría de patrones de difracción en polvo de rayos X, puede encontrarse en "X-ray diffraction procedures" (Procedimientos de difracción de rayos X) por H.P. Klug y L. E . • Alexander, J. Wiley, New York (1974) . Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide (Determinación de Estructura de Rayos X; Una Guía Práctica) , Mac Millian Co., New York, N.Y. (1968). El polimorfo cristalino CSC2 al calentar, se transforma en la forma V a temperaturas de aproximadamente >120°C, con lo que se lleva a cabo una segunda transformación en la forma III a temperaturas de aproximadamente >160°C (experimento realizado en aparato DSC, con velocidad de calentamiento de 20°C/minuto) . El polimorfo cristalino CSC2 además se caracteriza por el espectro de absorción Raman, que tiene las siguientes bandas de absorción características expresadas en número de onda (cm"1) : 3052 (s) , 2976 (s) , 2963 (s) , 2943 (s) , 2885 (m) , 2862 (m) , 1590 (s) , 1049 (m) , 744 (m) , 676 (s) , 490 (m) , 477 (m) , 364 (m) , 349 (m) , 237 ( ) , 203 (m) , 181 (s) ; [ (m) = intensidad media; (s) = intensidad fuerte] como 'se ilustra en la Figura 20. La presente invención también se refiere a formas cristalinas de hidratos de hidrocloruro de sertralina, aquí referidos a continuación como formas CSC1. La forma cristalina del hidrato de hidrocloruro de sertralina cambia con la cantidad de agua presente en el cristal como hidrato. Con un difractómetro de rayos X en donde la humedad (RH) de la atmósfera, puede ser controlada durante las mediciones, al menos cinco patrones de difracción en polvo de rayos X diferentes, con picos característicos expresados en 2? pueden ser distinguidos (Figura 13) : CSC1 90% RH (húmedo) : 4.0; 12.0; 19.7; 20.0; 22.7; 24.0; 26.6; 30.7; 34.7 CSC1 90% RH: 4.0; 4.2; 16.2; 17.2; 19.9; 20.7; 21.2; 22.7; 24.1; 25.2; 27.3; 29.9; 30.7; 31.3; 31.8 CSC1 50% RH: 4.7; 9.3; 13.9; 15.1; 16.0; 16.4; 16.8; 17.5; 17.9; 19.3; 20.5; 21.1; 21.5; 22.2; 23.0; 23.7; 24.1; 24.8; 25.8; 31.2; 32.2; 33.5 CSC1 20% RH: 4.9; 9.7; 12.1; 14.1; 15.4; 16.5; 17.0; 18.1; 19.4; 21.9; 22.3; 24.8; 25.9; 31.7 CSC1 0% RH: 5.0; 14.0; 15.6; 16.5; 18.1; 19.5; 22.1; 22.9; 25.1; 25.9; 30.3; 33.5. La presente invención también se refiere a diferentes formas cristalinas de solvatos de alcohol de hidrocloruro de sertralina, por ejemplo solvato de etanol hidrocloruro de sertralina, solvato de isopropanol hidrocloruro de sertralina y solvato de metanol hidrocloruro de sertralina. La forma cristalina de solvato etanol de hidrocloruro de sertralina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X característico, con picos característicos expresados en 2? a 12.7, 15.1, 15.8, 16.0, 17.0, 17.7, 17.9, 20.1, 20.5, 20.7, 21.0, 21.3, 21.9, 22.8, 23.1, 23.9, 24.4, 25.0, 25.4, 26.0, 26.4, 27.0, 28.6, 29.1, 31.3, 31.7, 32.0 y 32.9 como se ilustra en la Figura 22. La forma cristalina del solvato etanol de hidrocloruro de sertralina además se caracteriza por espectro de absorción Raman que tiene las siguientes bandas de absorción características, expresadas en números de onda (cm"1) : 3060 (s), 2974 (s), 2945 (s), 2878 (s) , 1590 (s) , 1046 (s) , 740 (s) , 672 (s) , 504 (m) , 475 (m) , 462 (m) , 377 (m) , 361 (m) , 232 (s) , 211 (s) , 197 (s) , 182 (s) , 144 (s) , 104 (s) [ (m) = intensidad media (s) = intensidad fuerte] como se ilustra en la Figura 23.

M La forma cristalina del solvato de isopropanol hidrocloruro de sertralina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X característico con picos característicos expresados en 2T a 6.4, 10.7, 12.9, 14.2, 15.0, 15.2, 16.3, 17.9, 19.1, 19.9, 20.4, 22.4, 22.9, 23.9, 24.5, 25.3, 25.5, 25.9, 27.8, 28.8, 29.6, 30.2, 33.0 y 34.2 como se ilustra en lá Figura 24. La forma cristalina del solvato isopropanol de hidrocloruro de sertralina además se caracteriza por 0 espectro de absorción Raman que tiene las siguientes bandas de absorción características expresadas en números de onda (cm""1) : 3057 (s) , 2975 (s) , 2939 (s) , 2883 (m) , 2865 (m) , 1591 (s), 1043 (s) , 744 (m) , 676 (s), 505 (m) , 491 (m) , 477 (m) , 461 (m) , 355 (m) , 229 (m) , 196 (s) , 182 5 (s) , 148 (s) , 125 (s) [ (m) = intensidad media,- (s) = intensidad fuerte] como se ilustra en la Figura 25. La forma cristalina del solvato metanol de hidrocloruro de sertralina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X característico con picos 0 característicos expresados en 2T a 7.4, 9.7, 12.0, 12.4, 12.8, 14.3, 16.0, 16.2, 17.9, 20.3, 20.7, 21.0, 22.1, 23.1, 23.6, 24.2, 24.4, 24.9, 25.7, 26.6, 27.1, 29.5, 30.6, 31.4, 31.9, 32.5, 33.2, 34.1, 35.1, 36.5, 38.0 como se ilustra en la Figura 28.

La forma cristalina .del solvato de metanol hidrocloruro de sertralina además se caracteriza por espectros de absorción Raman que tiene las siguientes bandas de absorción características expresadas en número de onda (cm"1) : 3061 (s) , 2975 (s) , 2959 (s) , 2941 (s), 2876 (s) , 1591 (s) , 1046 (s) , 740 (s) , 673 (s) , 505 (m) , 477 (m) , 462 (m) , 378 (m) , 361 (m) , 234 (m) , 213 (s) , 197 (s) , 179 (s) , 129 (s) , [ (m) = intensidad media; (s) = intensidad fuerte] como se ilustra en la Figura 21.. La presente invención .también se refiere a la forma amorfa de hidrocloruro de sertralina. Esta forma amorfa de hidrocloruro de sertralina da un patrón de difracción en polvo de rayos X con un tope o protuberancia amplia con un máximo de 2? entre 25 y 30 y algunos picos amplios a 16 y 23, como se ilustra en la Figura 26. La forma amorfa de hidrocloruro de sertralina además se caracteriza por el espectro de absorción Raman que tiene las siguientes . bandas de absorción características, expresadas en número de onda (cm"1) : 3054 (s) , 2970 (s) , 2933 (s) , 2872 (s) , 1590 (s) , 1043 (s) , 745 (m) , 676 (s) , 491 (m) , 478 (m) , 359 (m) , 236 (m) , 206 (s) , 181 (s), 130 (s) , [ (m) = intensidad media; (s) = intensidad fuerte] , como se ilustra en la Figura 27.

La forma polimórfica de hidrocloruro de sertralina CSC2 , puede formarse por la adición de una solución de amina libre sertralina en un solvente, de preferencia etanol, a una solución de cloruro de hidrógeno en agua, o por adición de un exceso de una solución de cloruro de hidrógeno en agua a una solución de amina libre sertralina. De preferencia, la reacción se realiza a temperaturas de aproximadamente 5 a 35 °C, más preferible a temperatura ambiente. El proceso para la preparación de la forma polimórfica de hidrocloruro de sertralina CSC2 es un objetivo adicional de la presente invención. Los solvatos alcohol hidrocloruro pueden formarse por cristalización o re-cristalización de hidrocloruro de sertralina a partir del alcohol correspondiente, de preferencia seleccionado de etanol isopropanol y metanol o por agitación prolongada de una suspensión de hidrocloruro de sertralina en el alcohol correspondiente, a temperaturas de aproximadamente -20 a 40°C, más preferible a temperatura ambiente. El proceso para la preparación de los solvatos alcohol hidrocloruro es un objetivo adicional de la presente invención. La forma polimórfica hidrocloruro de sertralma CSC1 puede formarse cuando la reacción de la amina libre .. A .A m? *. , j¿a^j .,..? .A,.lmé*íAii . i?J&d ^i^a*?ti¿ifia?.m.mA.*&*jü¡i.ÍAJ¿ **f )t rtfa^f fj sertralina con cloruro de hidrógeno, se lleva a cabo en la presencia de agua a temperaturas de aproximadamente 5 a 40°C, más preferible a temperatura ambiente, o por la cristalización o re-cristalización de hidrocloruro de sertralina a partir de agua a temperaturas entre aproximadamente 5 y 40 °C. La forma polimorfa hidrocloruro de sertralina CSCl también pueda formarse por re-cristalización de cualquier forma polimórfica de hidrocloruro de sertralina a través de agua. La forma polimorfa hidrocloruro de sertralina CSCl también puede formarse ante agitación de una suspensión de cualquier forma polimórfica de hidrocloruro de sertralina, excepto por la forma polimórfica I, en soluciones acuosas de cloruro de hidrógeno a un pH entre 0 y 2, más preferible a pH aproximado de 1 a temperaturas de entre 5 y 40 °C. El proceso para la preparación de la forma polimórfica de hidrocloruro de sertralina CSCl es un objetivo adicional de la presente invención. Un objetivo aún adicional de la presente invención es un proceso para la preparación del hidrocloruro de sertralina amorfo. Hidrocloruro de sertralina amorfo puede formarse después de adición de gas cloruro de hidrógeno a amina libre sertralina en un solvente como dietil éter a temperaturas entre aproximadamente 0 y 30°C, más preferible a temperaturas entre 0 y 10°C. Un objetivo aún adicional de la presente invención es un proceso para la preparación de la forma 5 polimórfica TI. La forma polimórfica hidrocloruro de sertralina TI puede formarse cuando la reacción de la amina libre sertralina con cloruro de hidrógeno, se lleva a cabo en una mezcla de dietil éter y dietil acetato, o en dibutil éter a temperaturas entre aproximadamente 0 y 10 30°C. Un objetivo aún adicional de la presente invención es un proceso para la preparación de la forma polimórfica I . La forma polimórfica hidrocloruro de sertralina 15 I puede formarse a partir de una suspensión no alcohólica de hidrocloruro de sertralina amorfo, o la forma polimórfica CSCl, o la forma polimórfica CSC2 , o un solvato alcohol hidrocloruro de sertralina ante agitación prolongada, o con más rápidos tiempos de reacción de 20 después de siembra con algunos cristales de la forma polimórfica hidrocloruro de sertralina I. Un objetivo aún adicional de la presente invención es un proceso para la preparación de la forma polimórfica II.

La forma polimórfica hidrocloruro de sertralina II puede formarse a partir de una solución de la amina libre de sertralina con algunos cristales de siembra de la forma II antes de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno; o a partir de una suspensión agitada de la forma polimórfica de hidrocloruro de sertralina V con algunos cristales de siembra de la forma polimórfica de hidrocloruro de sertralina_ II; o al secar un solvato alcohol hidrocloruro de sertralina a temperaturas desde aproximadamente 0 a 30°C con alto vacío (< 1 mbar) ,- o a partir de suspensiones agitadas de la forma polimórfica de hidrocloruro de sertralina CSCl, CSC2 o TI con algunos cristales de siembra de la forma polimórfica de hidrocloruro de sértralina II. Además, la forma polimórfica de hidrocloruro de sertralina II puede formarse de acuerdo con un proceso, en donde una solución de la amina libre sertralina se siembra con algunos cristales de la forma polimórfica II y una solución de cloruro de hidrógeno se agrega. De preferencia, una solución de la amina libre sertralina en una cetona, se emplea. Se prefieren cetonas de la fórmula R1-C0-R2, en donde ^ y R2 son alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de Rx y R2 son metilo, etilo, n- o i-propilo y n-, s-, i- o t- butilo. R? de preferencia es metilo. R2 de preferencia es metilo, etilo o i-butilo. Ejemplos de cetonas son acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona. La solución de cloruro de hidrógeno empleada puede por ejemplo ser una solución en un solvente orgánico, como una cetona, como se dió anteriormente, o de preferencia en una solución acuosa. Se prefieren agregar los cristales de siembra de la forma polimórfica II a-ntes de adición de la solución de cloruro de hidrógeno. Cantidades típicas de cristales de siembra son 0.1 a 10% en mol, con base la cantidad molar de sertralina. Un objetivo aún adicional de la presente invención es un proceso para la preparación de la forma polimórfica V. La forma polimórfica hidrocloruro de sertralina V puede formarse al secar un solvato alcohol de hidrocloruro de sertralina - a temperaturas de aproximadamente 50 a aproximadamente 100°C en medio vacío (> 10 mbar) o al calentar la forma polimórfica hidrocloruro de sertralina CSC2 a temperaturas de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 150 °C. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad de una forma polimórfica CSC2 , CSCl, la forma amorfa o solvatos alcohol de hidrocloruro de sertralina con á.L.áJia* ?Amk . i ... .M-r**?,i* . .A.a<mt. cualquiera de las características anteriores, efectivas para tratar depresiones, desordenes relacionados a ansiedad, obesidad, dependencias químicas, o adicciones o eyaculaciones prematuras en un humano, y un portador farmacéuticamente aceptable. Las formas polimórficas, hidratos, la forma amorfa y solvatos alcohol, pueden emplearse como componentes sencillos o mezclas. Los siguientes ejemplos ilustrarán, pero no limitarán el alcance de la presente invención. Ejemplo 1: Preparación de la forma polimorfa CSC2 Una solución de 21 g de amina libre sertralma en 75 g de etanol, se agrega por gotas durante un periodo de 30 minutos a una solución acuosa agitada de HCl (8 g de HCl al 37%/H20 en 200 ml de agua) . Al final de la reacción, la mezcla de reacción tuvo un pH = 3. Se detiene la agitación y los cristales se dejan que separen de la solución durante la noche. Los cristales se filtran y separan con agua (3 x 50 ml) y secan al vacío (100 mbar) a 25°C por 24 horas. El producto, un sólido cristalino blanco, se obtiene con rendimiento de 92% (Ver Figuras 19 y 20) . Ejemplo 2: Preparación del solvato etanol de hidrocloruro de sertralina 0.5 g de hidrocloruro de sertralina se disuelven en 5 ml de etanol a 85°C. La solución clara resultante se coloca en un baño de hielo/agua y se forma un producto cristalino blanco. Estos cristales se filtran y lavan con una pequeña cantidad de etanol frío. El producto resultante se seca a temperatura ambiente en aire . Solvato etanol hidrocloruro de sertralina se obtienen con rendimiento aislado de 92% (ver Figuras 22 y 23) . La formación de este solvato de etanol es independiente de la forma polimórfica del material de partida . Ejemplo 3 : Preparación del solvato isopropanol hidrocloruro de sertralina 0.5 g de hidrocloruro de sertralina se disuelven en 10 ml de isopropanol a 90°C. La solución clara resultante se enfría a 0o con agitación y se forma un producto cristalino blanco. Estos cristales se filtran y lavan con algo de isopropanol frío. El producto se seca a temperatura ambiente en aire . Solvato isopropanol hidrocloruro de sertralina se obtienen con 90% de rendimiento (Figuras 24 y 25) . La formación de este solvato de isopropanol es independiente de la forma polimórfica del material de partida.

Ejemplo 4: Preparación del solvato metanol hidrocloruro de sertralina Una suspensión de 0.4 g de hidrocloruro de sertralina en 3 ml de metanol, se agita por 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado blanco se filtra y seca al aire a temperatura ambiente . Solvato metanol hidrocloruro de sertralina se obtienen con rendimiento de 89% (ver Figuras 21 y 28) . La formación de este solvato de metanol es independiente de la forma polimórfica del material de partida . Ejemplo 5: Preparación de la forma polimórfica CSCl 0.5 ml de una solución HCl 4 molar en agua, se agrega por gotas a una suspensión de 610 mg amina libre sertralina en 7 ml de agua. La suspensión blanca resultante se agita a temperatura ambiente por 3 h y el pH cambia de aproximadamente 1 a aproximadamente 6. El producto se filtra y lava con agua (2 x 3 ml) y subsecuentemente seca al vacío. El producto se obtiene con rendimiento aislado de 86%. Los espectros de rayos X y Raman obtenidos dependen de la sequedad del compuesto y también dependen de la humedad relativa del aire (RH) cuando se registran con instrumentos convencionales (ejemplos típicos se lá k&i.?*j rk í^£i??í*M^*^^J>*A?*.*1íx.i.-r .*!.. máÉuSc-Afc ÍAÍa*»e* ?* ?tím¡lUA*A¿ í mt*S3&¡M,*.^m^?, ?ií, L.? ilustran en las Figuras 9 a 12 y 14 a 18) . Cuando se coloca una muestra húmeda en un difractómetro de rayos X en donde la humedad relativa de la atmósfera puede controlarse, puede registrarse el cambio en los espectros 5 de rayos X (Figura 13) . Ejemplo 6: Preparación de hidrocloruro de sertralina amorfo Una solución de 2.85 g de amina libre sertralina (que se obtiene después de tratar una solución 10 de la sal mandelato de sertralina en metil acetato, con una solución 2 molar de NaOH én agua, seguido por un procedimiento de elaboración orgánico estándar (en 300 ml de dietil éter, se enfría a 0°C. A esta temperatura, se introduce HCl gaseoso en la mezcla de reacción por 30 5 minutos. La mezcla de reacción, una suspensión blanca se calienta a temperatura ambiente y agita durante la noche bajo una atmósfera de argón. La suspensión blanca se filtra y el producto blanco se lava con dietil éter (3x50 ml) . El sólido blanco resultante se seca a temperatura 0 ambiente al soplar ligeramente' una corriente de aire sobre el producto. Un patrón de difracción en polvo de rayos X no muestra señales significantes indicando la forma amorfa del producto.

Sorprendentemente, incluso una muestra tomada después de 12 meses presenta solo algunas señales amplias a 2T = 16 y 23°, indicando la estabilidad térmica de la forma amorfa de hidrocloruro de sertralina (ver Figuras 26 y 27) . Ejemplo 7: Preparación de la forma polimórfica TI 5.4 g de una solución de HCl en acetona (preparada al mezclar 9.47 g de una solución HCl acuosa (37%) con 138 g de acetona) se agrega por a una solución de 1 g de amina libre sertralina en 16 ml de acetona. El precipitado blanco se filtra después de agitar por 3 h y seca al vacío (100 mbar) a temperatura ambiente. El producto se obtiene con rendimiento del 82%. Estudios de difracción en polvo de rayos X y Raman muestran que el producto es la forma polimórfica TI (ver Figuras 7 y 8) . Ejemplo 8: Preparación de la forma polimorfa I a partir de isopropanolato hidrocloruro de sertralina Solvato isopropanol hidrocloruro de sertralina calentado a 70°C con alto vacío (0.1 mbar) por 20 horas, resulta en la formación cuantitativa de la forma polimórfica hidrocloruro de sertralina I.

Estudios de difracción en polvo de rayos X y Raman muestran que el producto es la forma polimórfica I (ver Figuras 24 y 25) . Ejemplo 9: Preparación de la forma polimórfica II 24 g de la amina libre sertralina se disuelven en 280 ml de acetona. A esta solución se agregan 1.2 g de la forma polimórfica hidrocloruro de sertralina II como cristales de siembra. A esta mezcla se agregan por gotas 53.7 g de una solución de HCl en acetona (5.33% en peso) a temperatura ambiente. La suspensión blanca resultante se agita por dos horas adicionales, filtra y el producto blanco resultante se lava con acetona (2x20 ml) . El producto se seca al vacío (0.1 mbar) por 16 horas . El producto se obtiene con un rendimiento aislado del 91%. Estudios de difracción en polvo de rayos X y Raman muestran que el producto es la forma polimórfica II (ver Figuras 3 y 4) . Ejemplo 10: Preparación de la forma polimórfica II 50 g de la amina libre sertralina se disuelven en 500 ml de acetona. Esta solución se clarifica por filtración, y la solución clara se agita bien y calienta a la temperatura de reflujo. A esta temperatura, 2.5 g (5% en mol) de la forma hidrocloruro de sertralina II se agregan después de lo cual directamente la adición de la solución de cloruro de hidrógeno acuosa (37%) se inicia hasta un pH menor a 5. La suspensión blanca resultante se enfría a -5°C y se aisla hidrocloruro de sertralina por filtración y seca al vacío. La sertralina se obtiene como forma II. Ejemplo 11; Preparación de la forma polimórfica II 10 g de la amina libre sertralina se disuelven en 85 ml de metil etil cetona. Esta solución se clarifica por filtración, y la solución clara se agita bien y calienta a 60°C. A esta temperatura, se agrega 0.5 g (5% en mol) de la forma hidrocloruro de sertralina II después de lo cual directamente la adición de la solución de cloruro de hidrógeno acuosa (37%) se inicia hasta pH menor que 5. La suspensión blanca resultante se enfría a -5°C y se aisla hidrocloruro de sertralina por filtración y seca al vacío. La sertralina se obtiene como la forma II. Ejemplo 12: Preparación de la forma polimórfica II 40 g de la amina libré sertralina se disuelven en 300 ml de metil isobutil cetona. Esta solución se clarifica por filtración, y la solución clara se agita bien y calienta a 60°C. A esta temperatura, se agregan 2 g (5% en mol) de la forma hidrocloruro de sertralina II después de lo cual directamente la adición de la solución de cloruro de hidrógeno acuoso (37%) se inicia hasta un pH menor que 5. La suspensión blanca resultante se enfría a 20 °C y se aisla hidrocloruro de sertralina por filtración y secado al vacío. La sertralina se obtiene como la forma II. Ejemplo 13: Preparación de la forma polimórfica V 1 g de solvato etanol de hidrocloruro de sertralina se seca en vacío a aproximadamente (ca. 100 mbar) a 70 °C por 12 horas. Estudios de difracción de polvo de rayos X y Raman muestran el producto es la forma polimórfica V (ver Figuras 5 y 6) . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un patrón de difracción de polvo de rayos X característico para la forma polimórfica I; La Figura 2 es un espectro Raman característico de la forma polimórfica I; La Figura 3 es un patrón de difracción de polvo de rayos X característico para la forma polimórfica II; La Figura 4 es un espectro Raman característico de la forma polimórfica II; La Figura 5 es un patrón de difracción de polvo de rayos X característico para la forma polimórfica V; La Figura 6 es un espectro Raman característico de la forma polimórfica V; ¡iaátf¿ La Figura 7 es un patrón de difracción en polvo de rayos X característico para la forma polimórfica TI; La Figura 8 es un espectro Raman característico de la forma polimórfica TI; Las Figuras 9, 10, 11 y 12 son patrones de difracción de polvo de rayos X característico para hidratos diferentes con cantidades variantes de agua unida en la red cristalina, generalmente designados como formas polimórficas CSCl; La Figura 13 es una gráfica de patrones de difracción de polvo de rayos X para los hidratos a diferentes niveles de humedad relativa; Las Figuras 14, 15, 16, 17 y 18 son espectros Raman característicos para diferentes hidratos, con cantidades variantes de agua unida en la red cristalina, generalmente designados como formas polimórficas CSCl; La Figura 19 es un patrón de difracción de polvo de rayos X característico para la forma polimórfica CSC2 ; La Figura 20 es un espectro Raman característico de la forma polimórfica CSC2 ; La Figura 21 es un espectro Raman característico del solvato metanol; La Figura 22 es un patrón de difracción en polvo de rayos X característico para el solvato etanol; ¡Á .k?-.ií itl aafef™'i-'"*J'f-'-'"-"-"'lll tllfl iM J toá >.í»».>tA.?. -&^*Z- La Figura 23 es un espectro Raman característico del solvato etanol; La Figura 24 es un patrón de difracción en polvo de rayos X característico para el solvato isopropanol; La Figura 25 es un espectro Raman característico del solvato isopropanol; La Figura 26 ilustra el patrón de difracción de polvo de rayos X de una muestra de la forma amorfa después de 12 meses; La Figura 27 muestra el espectro Raman de la forma amorfa; La Figura 28 es un patrón de difracción de polvo de rayos X característico del solvato metanol .

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Un polimorfo cristalino de hidrocloruro de (lS-cis)-4- (3,4-diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina (CSC2) que exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X característico con picos característicos expresados en 2? a 12.2, 15.7, 17.2,18.3, 22.8, 23.0, 24.4 y 30.7. 2.- Un polimorfo cristalino de hidrocloruro de (lS-cis) -4- (3, 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina (CSC2) que exhibe espectro de absorción Raman con las siguientes bandas de absorción características, expresadas en número de onda (cm"1) : 3052 (s) , 2976 (s) , 2963 (s) , 2943 (s) , 2885 (m) , 2862 (m) , 1590 (s) , 1049 (m) , 744 (m) , 676 (s) , 490 (m) , 477 (m) , 364 (m) , 349 (m) , 237 (m) , 203 (m) , 181 (s) , en donde (m) = intensidad media; y (s) = intensidad fuerte. 3. - Formas cristalinas de hidratos de hidrocloruro de sertralina (CSCl) que exhiben patrón de difracción de polvo de rayos X característico a diferentes niveles de humedad de aire (RH) con picos característicos expresados en 2 ? a CSCl 90% RH (húmedo) : 4.0; 12.0; 19.7; 20.0; 22.7; 24.0; 26.6; 30.7; 34.7, CSCl 90% RH: 4.0; 4.2; 16.2; 17.2; .19.9; 20.7; 21.2; 22.7; 24.1; 25.2; 27.3; 29.9; 30.7; 31.3; 31.8, CSCl 50% RH : 4.7; 9.3; 13.9; 15.1; 16.0; 16.4; 16.8; 17.5; 17.9; 19.3; 20.5; 21.1 21.5; 22.2; 23.0; 23.7; 24.1; 24.8; 25.8 31.2; 32.2 33.5, CSCl 20% RH: 4.9; 9.7; 12.1; 14.1 15.4; 16.5 17.0; 18.1; 19.4; 21.9; 22.3; 24.8; 25.9 31.7, CSCl 0% RH: 5.0; 14.0; 15.6; 16.5; 18.1; 19.5 22.1; 22.9; 25.1; 25.9; 30.3; 33.5. 4. - Una forma cristalina de solvato etanol de hidrocloruro de sertralina que exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X característico con picos característicos expresados en 2? a 12.7, 15.1, 15.8, 16.0, 17.0, 17.7, 17.9, 20.1, 20.5, 20.7, 21.0, 21.3, 21.9, 22.8, 23.1, 23.9, 24.4, 25.0, 25.4, 26.0, 26.4, 27.0, 28.6, 29.1, 31.3, 31.7, 32.0 y 32.9.' 5.- Una forma cristalina de solvato etanol hidrocloruro de sertralina que exhibe expectro de absorción Raman que tiene las siguientes bandas de absorción características, expresadas en número de onda (cm"1) : 3060 (s) , 2974 (s) , 2945 (s) , 2878 (s) , 1590 (s) , 1046 (s) , 740 (s) , 672 (s) , 504 (m) , 475 (m) , 462 (m) , 377 (m) , 361 (m) , 232 (s) , 211 (s) , 197 (s) , 182 (s) , 144 (s) , 104 (s), en donde (m) = intensidad media; y (s) = intensidad fuerte. 6. - Una forma cristalina solvato isopropanol de hidrocloruro de sertralina que exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X característico con picos característicos expresados en 2? a 6.4, 10.7, 12.9, 14.2, 15.0, 15.2, 16.3, 17.9, 19.1, 19.9, 20.4, 22.4, 22.9, 23.9, 24.5, 25.3, 25.5, 25.9, 27.8, 28.8, 29.6, 30.2, 33.0 y 34.2. de solvato de etanol hidrocloruro de sertralina que exhibe espectro de absorción Raman 7.- Forma cristalina de solvato' de isopropanol hidrocloruro de sertralina que exhibe espectro de absorción Raman con las siguientes bandas de absorción características, expresadas en número de onda (cm"1) : 3057 (s) , 2975 (s) , 2939 (s) , 2883 (m) , 2865 (m) , 1591 (s) , 1043 (s) , 744 (m) , 676 (s) , 505 (m) , 491 (m) , 477 (m) , 461 (m) , 355 (m) , 229 (m) , 196 (s) , 182 (s) , 148 (s) , 125 (s) , en donde (m) = intensidad media; y (s) = intensidad fuerte . 8. - Forma cristalina de solváto de metanol hidrocloruro de sertralina que exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X característico con picos característicos expresados en 2? a 7.4, 9.7, 12.0, 12.4, 12.8, 14.3, 16.0, 16.2, 17.9, 20.3, 20.7, 21.0, 22.1, 23.1, 23.6, 24.2, 24.4, 24.9, 25.7, 26.6, 27.1, 29.5, 30.6, 31.4, 31.9, 32.5, 33.2, 34.1, 35.1, 36.5, 38.0. 9.- Forma cristalina de solvato de metanol hidrocloruro de sertralina que exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X característico como se ilustra en la Figura 21 y el espectro de absorción Raman m zk sJSSkí ?tÁA* que tiene las siguientes bandas de absorción características, expresadas en número de onda (cm"1) : 3061 (s) , 2975 (s) , 2959 (s) , 2941 (s), 2876 (s), 1591 (s), 1046 (s) , 740 (s) , 673 (s) , 505 (m) , 477 (m) , 462 (m) , 378 (m) , 361 (m) , 234 (m) , 213 (s) , 197 (s) , 179 (s), 129 (s) en donde (m) = intensidad media; y (s) = intensidad fuerte . 10.- La forma amorfa de hidrocloruro de sertralina con un espectro de difracción en polvo de rayos X que contiene un tope amplio con máximo en 2 ? entre 25 y 30, y algunos picos amplios en 16 y 23. 11.- La forma amorfa de hidrocloruro de sertralina que exhibe espectros de absorción Raman con las siguientes bandas de absorción características expresadas en número de ondafcm"1) : 3054 (s) , 2970 (s) , 2933 (s) , 2872 (s) , 1590 (s) , 1043 (s) , 745 (m) , 676 (s) , 491 (m) , 478 (m) , 359 (m) , 236 (m) , 206 (s) , 181 (s) , 130 (s) en donde (m) = intensidad media; y (s) = intensidad fuerte . 12. - Un procedimiento para la preparación de un poliamorfo cristalino de hidrocloruro (lS-cis) -4- (3 , - diclorofenil) -1,2,3, 4 - tetrahidro-N-metil-1 -naftalenamina (CSC2) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde se agrega una solución de amina libre sertralina en etanol a una solución de cloruro de hidrógeno en agua, o en donde una solución en exceso de cloruro de hidrógeno en agua, se agrega a una solución de amina libre sertralina . 13. - Un procedimiento para la preparación de un solvato alcohol hidrocloruro, en donde el hidrocloruro de sertralina se cristaliza o re-cristaliza a partir del alcohol correspondiente a temperaturas de -20 a 40°C o en donde se agita una suspensión de hidrocloruro de sertralina en el alcohol. 14. - Procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el alcohol se elige de etanol, isopropanol y metanol. 15.- Un procedimiento para la preparación de un polimorfo cristalino de hidrocloruro de (lS-cis)-4- (3,4-diclorofenil) -1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-l-naftalenamina (CSCl) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la amina libre sertralina se reacciona con cloruro de hidrógeno en la presencia de agua a temperaturas de 5 a 40°C o por la cristalización o re-cristalización de cualquier forma polimórfica de hidrocloruro de sertralina a partir de agua. 16.- Un procedimiento para la preparación del polimorfo cristalino de hidrocloruro de (lS-cis) -4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-N-metil-1 -naftalenamina (CSCl), en donde una suspensión de cualquier forma polimórfica de hidrocloruro de sertralina excepto por la forma polimórfica I, en soluciones acuosas de cloruro de hidrógeno, se agita a pH entre 0 y 2, a temperaturas entre 5 y 40°C. 17.- Un procedimiento para la preparación de hidrocloruro de sertralina amorfo, en donde el hidrocloruro de sertralina amorfo se forma después de adición del gas cloruro de hidrógeno a la amina libre sertralina en dietil éter. 18. - Un procedimiento para la preparación de la forma polimórfica TI, en donde la reacción de la amina libre sertralma con cloruro de hidrógeno se lleva a cabo en una mezcla de dietil éter y etil acetato, o en dibutil éter . 19.- Un procedimiento para la preparación de la forma polimórfica I, en donde una suspensión no alcohólica seleccionada del hidrocloruro de sertralina amorfo, forma polimórfica CSCl, forma polimórfica CSC2 y un solvato alcohol hidrocloruro de sertralina, se siembran con algunos cristales de la forma polimórfica hidrocloruro de sertralina I. 20.- Un procedimiento para la preparación de la forma polimórfica II, en donde una solución de amina libre sertralina se siembra con algunos cristales de la forma polimórfica II antes de adición de una solución de cloruro de hidrógeno, o en donde una suspensión agitada de la forma polimórfica de hidrocloruro de sertralina V se agita con algunos cristales de siembra de la forma polimórfica hidrocloruro de sertralina II o en donde el solvato alcohol hidrocloruro de sertralina se seca a temperaturas de 0 a 30°C con alto vacío, o en donde suspensiones de la forma polimórfica hidrocloruro de sertralina CSCl, CSC2 o TI, se agitan con algunos cristales de siembra de la forma polimórfica hidrocloruro de sertralina II. 21.- Un procedimiento para la preparación de la forma polimórfica II en donde una solución de la amina libre sertralina se siembra con algunos cristales de la forma polimórfica II y se agrega a una solución de cloruro de hidrógeno. 22. - Procedimiento de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque se emplea una solución de la amina libre sertralina en una cetona. 23. - Procedimiento de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque se emplea una solución de la amina libre sertralina en acetona metil, etil cetona o metil isobutil cetona. 24. - Procedimiento de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque se utiliza una solución acuosa de cloruro de hidrógeno. -il?.n ?t 1 -Í.C iatamfcüfe&t i«ll i I 25.- Procedimiento de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque los cristales de siembra de la forma polimórfica II se agregan antes de adición de la solución del cloruro de hidrógeno. 26.- Un procedimiento para la preparación de la forma polimórfica V, en donde un solvato alcohol hidrocloruro sertralina se seca a temperaturas de 50 a 100°C en medio vacío o en donde la forma polimórfica hidrocloruro de sertralina CSC2 se calienta a temperaturas de 80 a aproximadamente 159°C. 27.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de una forma polimórfica CSC2, los hidratos CSCl, la forma amorfa, y solvatos alcohol de hidrocloruro de sertralina efectiva para tratar depresiones, desordenes relacionados con ansiedad, obesidad, dependencias químicas o adicciones o eyaculaciones prematuras en un humano, y un portador farmacéuticamente aceptable . i¿ L_