TWI260315B - Polymorphic forms of sertraline hydrochloride - Google Patents

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TWI260315B
TWI260315B TW089120975A TW89120975A TWI260315B TW I260315 B TWI260315 B TW I260315B TW 089120975 A TW089120975 A TW 089120975A TW 89120975 A TW89120975 A TW 89120975A TW I260315 B TWI260315 B TW I260315B
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TW089120975A
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Der Schaaf Paul Adriaan Van
Franz Schwarzenbach
Hans Jurg Kirner
Martin Szelagiewicz
Claudia Marcolli
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Ciba Sc Holding Ag
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Description

[260315 A7 B7
五、發明說明（） 本發明係關於（1S-順式)-4-(3,4-二氯苯基)-1，2,3,4-四氫 -N-甲基-1-萘胺氫氯化物，即史柴林氫氯化物的結晶多晶 形式與非晶形式，關於製備它們的方法，以及製備史柴林 氫氯化物之已知多晶形式之方法。 史柴林氫氯化物可用作抗憂鬱劑與減食慾劑，並可用 於治療化學品依賴性、與焦慮相關的疾病、以及過早射精 ，其說明於 US-A-4,536,518 (Pfizer 公司）。 史柴林氫氯化物可以安定性、物性、光譜數據以及製 備方法彼此不同的各種結晶形式、多晶形式存在。 史柴林氫氯化物具有以下的化學結構式： (i) US-A-4,536,518 (Pfizer公司)揭示史柴林氫氯化物之合 成。該胺溶解在乙醚與乙酸乙酯之混合物中，並與氯化氫 氣體反應。該文獻指出，此發明之化合物可以不同多晶形 式，即不同結晶形式存在。該文獻並未指出特定的史柴林 氫氯化物多晶形結晶形式。 US-A-5,248,699 (Pfizer公司）揭示5種史柴林氫氯化物 之多晶形式(I，II，III，IV及V)，製備它們的方法。該文獻 進一步揭示，在US-A_4,536,518中所述及例示之合成步驟 製得在此定爲形式II，之史柴林氫氯化物多晶形物。 3 裝*—丨丨丨丨-訂------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 1260315 A7 __ B7____ 五、發明說明（Y ) US-A-5,734,083 (Toixan化學公司）揭示另一史柴林氫 氯化物之多晶形式(=T1)，以及其製備方法。 雖然在US-A-5,248,699 (Pfizer公司）中揭示多晶形式I 展現出史柴林氫氯化物結晶形式之最大安定性，但此形式 之溶解度可能不足以使可成功加以應用。例如，藥物之吸 收率視溶解速率而定。該溶解速率與吸收率會因存在之多 晶形物而增加或減少。最安定的多晶形物將具有最低的溶 解度，且在很多例子中會具有最低的溶解速率。其它較不 安定的多晶形物通常具有較高的溶解速率。[Stephen R. Byrn，“藥物之固態化學（Solid-State Chemistry of Drugs)”， Academic Press 公司出版，New York，1982] 已發現一種史柴林氫氯化物之結晶形式，以下稱爲多 晶形式CSC2，其同時具有高溶解度及良好的熱安定性。 另外，本發明關於史柴林氫氯化物之醇溶劑化物之不 同結晶形式、史柴林氫氯化物之水合物之結晶形式，以下 稱爲多晶形式CSC1，一種史柴林氫氯化物非晶形式之製 備方法、以及多晶形式I，II，V與T1之不同製備方法。 HI般定義 史柴林氤氯化物之醇溶劑化物 由史柴林氫氯化物之化合物與通式爲R-0H之醇組合 所形成之物質，其中R爲一有機基團。這些物質具有通式 (C17H17C12N.HC1)(R〇H)X，其中 X·在 0.5 與 2 之間。 史楽林氫氯化物之水合物 由史柴林氫氯化物之化合物與水組合所形成之物質。 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公犛) ： 一 裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 1260315 ___B7_____ 五、發明說明（1 ) 這些物質具有通式(CnH17Cl2N.HCl)(H20)x，其中X在0與 4之間（其中對於去媒合之水合物而言X=0成立）。 該結晶多晶形物CSC2具有一特徵X-射線粉末繞射圖 形，其繞射角 2Θ度數爲 12.2，15.7，17.2，18.3, 22.8, 23.0, 24.4與30.7下之特徵峰繪示於圖19中。此處與以下之光 譜係以利用銅輻射之繞射儀所測得。 X-射線粉末繞射圖形之理論討論可見於H.P. Klug與 L.E. Alexander 所著之”X-射線繞射步驟（X-ray diffraction procedures)”，J· Wiley 公司出版，New York (1974) 〇 該結晶多晶形物CSC2於加熱時係於約〉120°C之溫度 下轉變成形式V，在此時，於約>160°C之溫度下會發生第 二次轉變，成爲形式III (於一 DSC儀器中進行實驗，加熱 速率爲20°C/分鐘）。 該結晶多晶形物CSC2另外可由拉曼(Raman)吸收光譜 描述特徵，其具有以下的特徵吸收帶，以波數(cm，表示: 3052 (s)，2976 (s)，2963 (s)，2943 (s)，2885 (m)，2862 (m)5 1590 (s)，1049 (m)，744 (m)5 676 (s)，490 (m)，477 (m)，364 (m)，349 (m)5 237 (m)，203 (m)，181 (s); [(m)=中強度；（s)=高 強度]’如圖20中所示。 本發明亦關於史柴林氫氯化物之水合物之結晶形式， 以下稱爲形式CSC1。該史柴林氫氯化物水合物之結晶形 式隨存在於水合物晶體中之水量而有變化。以可控制測量 期間大氣溼度(RH)之X-射線繞射儀得到至少5個可區別的 不同X-射線粉末繞射圖形，其以2Θ表示之特徵峰可區分如 5 本紙張尺度適用中國國家標準（己ϋ)Α4規格（210 X 297公11 "’""" 裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂----
I I I I 1260315 A7 _ _ B7___ 五、發明說明（f) 下(圖13): CSCl 90%RH(溼）：4.0; 12.0; 19.7; 20.0; 22.7; 24.0; 26.6; 30.7; 34.7 CSCl 90%RH: 4.0; 4.2; 16.2; 17.2; 19.9; 20.7; 21.2; 22.7; 24.1; 25.2; 27.3; 29.9; 30.7; 31.3; 31.8 CSCl 50%RH: 4.7; 9.3; 13.9; 15.1; 16.0; 16.4; 16.8; 17.5; 17.9; 19.3; 20.5; 21.1; 21.5; 22.2; 23.0； 23.7; 24.1; 24.8; 25.8; 31.2; 32.2; 33.5 CSCl 20%RH: 4.9; 9.7; 12.1; 14.1; 15.4; 16.5; 17.0; 18.1; 19.4; 21.9; 22.3; 24.8; 25.9; 31.7 CSCl 0%RH: 5.0;14.0;15.6;16.5;18.1;19.5;22.1;22.9; 25.1 ;25.9;30.3;33.5 本發明亦關於史柴林氫氯化物之醇溶劑化物，如史柴 林氫氯化物之乙醇溶劑化物、史柴林氫氯化物之異丙醇溶 劑化物及史柴林氫氯化物之甲醇溶劑化物等之不同結晶形 式。 史柴林氫氯化物之乙醇溶劑化物之結晶形式顯示+特 徵X-射線粉末繞射圖形，其以繞射角2Θ表示之特徵峰位於 12.7，15.1，15.8，16.0，17.0，17.7，17.9，20·1, 20.5，20.7, 21.0，21.3，21.9，22.8，23.1，23.9，24.4，25.0，25.4，26.0, 26.4, 27.0, 28.6, 29_1，31.3, 31.7, 32.0 與 32.9，如圖 22 所 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1260315 A7 __ B7___ 五、發明說明（ 示。 史柴林氫氯化物之乙醇溶劑化物之結晶形式另外可由 拉曼吸收光譜定其特徵，其具有以下的特徵吸收帶，以波 數（cm·1)表示：3060 ⑷，2974 ⑷，2945 (s)5 2878 ⑷，1590 (s)，1046 (s)，740 ⑻，672 ⑷，504 (m)，475 (m)，462 (m)5 377 (m)，361 (m)，232 (s)，211 (s)，197 (s)5 182 (s)，144 (s)5 104⑻[(m)=中強度；（s)=高強度]，如圖23中所示。 史柴林氫氯化物之異丙醇溶劑化物之結晶形式顯示一 特徵X-射線粉末繞射圖形，其以繞射角2Θ表示之特徵峰位 於 6.4，10.7，12.9，14.2，15.0，15.2，16.3，17.9，19.1，19.9, 20.4，22.4，22.9，23.9，24.5，25.3，25·5，25.9，27.8，28.8, 29.6，30_2，33.0 與 34.2，如圖 24 所示。 史柴林氫氯化物之異丙醇溶劑化物之結晶形式另外可 由拉曼吸收光譜定其特徵，其具有以下的特徵吸收帶’以 波數（cm·1)表示：3057 (s)，2975 (s)，2883 (m)，2865 (m)， 1591 (s)5 1043 (s)，744 (m)，676 (s)，505 (m)，491 (m)，477 (m)5 461 (m)，355 (m)，229 (m)，196 (s)5 182 (s)，148 (s)，125 (s) [(m)=中強度；（s)=高強度]，如圖25中所示。 史柴林氫氯化物之甲醇溶劑化物之結晶形式顯示一牛寺 徵X-射線粉末繞射圖形，其以繞射角2Θ表示之特徵峰位於 7.4, 9.7, 12.0, 12.4, 12.8, 14·3, 16.0, 16.2，17.9, 20.3, 20.7, 21.0，22.1，23.1，23·6，24.2，24.9，25.7，26.6，27·1，29.5, 30.6, 31.4, 3 1.9, 32.5, 33.2, 34.1，35.1，36.5, 38·〇，如圖 28 所示。 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂--- 1260315 A7 ___ B7 ------ 五、發明說明（L ) 史柴林氫氯化物之甲醇溶劑化物之結晶开< 式另外可由 拉曼吸收光譜定其特徵，其具有以下的特徵吸收帶’以波 數（cnV1)表示：3061 ⑷，2975 (s)5 2959 ⑷，2941 (s)，2876 (s)，1591 (s)，1046 (s)，740 (s)5 673 (s)，505 (m)，477 (m)， 462 (m)，378 (m)5 36 1 (m)，234 (m)，213 (s)，197 (s)，179 (s)， 129 (s)，[(m)=中強度；（s)=高強度]，如圖21中所不° 本發明亦關於史柴林氫氯化物之非晶形式i °此史柴林 氫氯化物之非晶形式得到之X-射線粉末繞射圖形具有一寬 廣的隆起，最大之2Θ在25與30間，另外於16與23處有 一些寬峰，如圖26所示。 史柴林氫氯化物之非晶形式另外可由拉曼吸收光譜定 其特徵，其具有以下的特徵吸收帶，以波數（cnT1)表示: 3054 ⑷，2970 (s)，2933 (s)，2872 (s)，1590 (s)，1043 ⑷，745 (m)，676 (s)，491 (m)，478 (m)，359 (m)，236 (m)，206 (s)5 181 (s)，i3〇 (s)，[(m)=中強度；（s)=高強度]，如圖27中所示 〇 該史柴林氫氯化物多晶形式CSC2可藉由將史柴林自 由胺於一溶劑中，較佳爲乙醇中之溶液加至氯化氫於水中 之溶液中，或藉由將過量之氯化氫於水中之溶液加至史柴 林自由胺之溶液中而形成。較佳者，該反應係於約5至 35°C之溫度下進行，最佳在室溫下。 史柴林氫氯化物多晶形式CSC2之製備方法爲本發明 之另一目的。 氫氯化物之醇溶劑化物可藉由史柴林氫氯化物由相對 8 本紙張尺度適用中國國家標準(Ens)a4規格（210 x 297公釐1 ： 一~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1260315 A7 ^-____ B7____ 五、發明說明（"1 ) / 應之醇中結晶或再結晶出而形成，該相對應之醇較佳選自 乙醇、異丙醇及甲醇，或藉由於約_20至40。(：之温度下， 最佳在室溫下持續攪拌史柴林氫氯化物於相對應醇中之懸 浮液而形成。 ^ 該氫氯化物之醇溶劑化物之製備方法爲本發明之另— 目的。 史柴林氫氯化物多晶形式CSC1可於水存在下，於，約 5至40°C之溫度，最佳在室溫下進行史柴林自由胺與氯化 氫之反應時形成，或藉由於約5與4(TC間之溫度下，使史 柴林氫氯化物由水中結晶或再結晶出而形成。 史柴林氫氯化物多晶形式CSC1亦可由史柴林氫氯化 物之任一多晶形式自水中再結晶出而形成。 史柴林氫氯化物多晶形式CSC1亦可於pH在0與2 之間，最佳爲pH約1，溫度在5與40。(：間，攪拌史柴林 氫氯化物之任一多晶形式（多晶形式I除外）於氯化氫水 溶液中之懸浮液時形成。 史柴林氫氯化物多晶形式CSC1之製備方法爲本發明 之另一目的。 本發明之又一目的爲一種非晶形史柴林氫氯化物之製 備方法。非晶形史柴林氫氯化物可於溫度在約0與30度之 間，最佳在約〇與10度之間，將氯化氫氣體加入於如乙醚 等溶劑中之史柴林自由胺中後形成 。 本發明之又一目的爲一種多晶形式T1之製備方法。 史柴林氫氯化物多晶形式T1可於乙醚與乙酸乙酯之混合 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 严裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂--- ·%· A7 1260315 ^^ 五、發明說明（j> ) 物中，或於丁醚中，於約0至3(TC之溫度下進行史柴林自 由胺與氯化氫之反應時形成。 本發明之又一目的爲多晶形式I之製備方法。 史柴林氫氯化物多晶形式I可由一非晶形史柴林氫氯 化物、或多晶形式CSC1、或多晶形式CSC2或史柴林氫氯 化物之醇溶劑化物之非醇性懸浮液，在持續攪拌下，或在 種入一些史柴林氫氯化物多晶形式I晶體後以較快的反應 時間形成。 本發明之又一目的爲一種多晶形式II之製備方法。 史柴林氫氯化物多晶形式II可由具有一些形式II種晶 之史柴林自由胺溶液於氯化氫溶液加入前形成;或由具有一 些史柴林氫氯化物多晶形式II種晶之史柴林氫氯化物多晶 形式V之經攪拌懸浮液形成;或藉由使史柴林氫氯化物之醇 溶劑化物於約〇至30°c之溫度與高真空(<1毫巴)下乾燥 而成;或由具有一些史柴林氫氯化物多晶形式II種晶之史柴 林氫氯化物多晶形式CSC1、CSC2或T1之攪拌懸浮液形 成。 另外，史柴林氫氯化物多晶形式II可根據一種方法形 成，其中以一些多晶形式Π晶體種入史柴林自由胺溶液中 ，並加入氯化氫溶液。 較佳使用史柴林自由胺在酮中之溶液。較佳者爲式 IVCO-R2之酮，其中1與R2爲Crc4烷基。心與R2之實 例有甲基、乙基、正或異丙基、以及正、二級、異或三級 丁基。Rl較佳爲甲基。r2較佳爲甲基、乙基、或異丁基。 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ’ ，-裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂--- A7 1260315 五、發明說明（°j ) 酮之實例爲丙酮、甲乙酮或甲基異丁基酮。 所用之氯化氫溶液舉例而言可爲於一有機溶劑，如以 上所舉之酮中之溶液，或較佳爲水溶液。 較佳於加入氯化氫溶液前將多晶形式II之種晶加入。 典型的種晶量爲以史柴林莫耳量爲基準下〇·1至10%莫耳 比。 本發明之又一目的爲一種多晶形式V之製備方法。 史柴林氫氯化物多晶形式V可藉由使史柴林氫氯化物 之醇溶劑化物於約50至約100°C之溫度與中度真空(〉10 毫巴）下乾燥而成，或藉由於約80至約150°C之溫度下加 熱史柴林氫氯化物多晶形式CSC2而形成。 本發明亦關於一種醫藥組成物，其包括一定量之具任 何以上特性且可有效治療人的憂鬱症、焦慮相關疾病、肥 胖、化學品依賴性或上癮或過早射精之史柴林氫氯化物之 多晶形式CSC2、CSC1、非晶形式或醇溶劑化物，及一種 醫藥上可接受之載體。 該多晶形式、水合物、非晶形式及醇溶劑化物，可以 單獨成分或混合物使用。 以下的實例將舉例說明，但不限制本發明之範圍。 亶MJ:多晶形式CSC2之製備 將21克史柴林自由胺於75克乙醇中之溶液於一段3G 分鐘之期間內逐滴加入一攪拌過之HC1水溶液（8克37% HCl/H2〇於200毫升水中）中。在反應終點，反應混合物具 有pH=3。停止攪拌，使該等晶體隔夜與該溶液分離。過減 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .—丨—訂—---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1260315 a7 _____B7__ 五、發明說明) 晶體，並以水(3 x 50毫升)淸洗，並於25°C下真空（100毫 巴）乾燥24小時。 以92%產率得到白色結晶固體之產物(見圖19與20) 〇 實例2:史柴林氯氡化物之乙醇溶劑化物之製備· 將0.5克史柴林氫氯化物溶於5毫升85°C的乙醇中 。將所得澄淸溶液置於一冰/水浴中，形成一白色結晶產物 。這些晶體經過濾，並以少量冷乙醇淸洗。所得產物於大 氣溫度下於空氣中乾燥。 以92%單離產率得到史柴林氫氯化物之乙醇溶劑化物( 見圖22與23)。 此乙醇溶劑化物之形成與起始物之多晶形式無關。 實例3:史柴林氣氯化物之異丙醇溶劑化物之製盤_ 將0.5克史柴林氫氯化物溶於1〇毫升9〇°C的異丙醇 中。將所得澄淸溶液於攪拌下冷卻至’形成一白色結 晶產物。這些晶體經過濾，並以少量冷異丙醇淸洗。所得 產物於大氣溫度下於空氣中乾燥。 以90%產率得到史柴林氫氯化物之異丙醇溶劑化物(見 圖24與25)。 此異丙醇溶劑化物之形成與起始物之多晶形式無_ ° 實例4:史柴林氣氯化物之甲醇溶劑化物之製盤_ 將0.4克史柴林氫氯化物於3毫升甲醇中之懸浮液於 室溫下攪拌30分鐘。過濾白色沉澱物，並於室溫下於空氣 中乾燥。 12 .^----------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1260315 五、發明說明U() 以89%產率得到史柴林氫氯化物之甲醇溶劑化物(見圖 21 與 28)。 此甲醇溶劑化物之形成與起始物之多晶形式無關。 實例5:冬晶形式CSC 1之製備 將〇.5毫升之4 M HC1水溶液逐滴加入610毫克史柴 林自由胺於7毫升水中之懸浮液中。於室溫下攪拌所得之 白色懸浮液3小時’ pH由約1變化至約6。過濾產物’ 並以水(2 X 3毫升)淸洗，接著在真空中乾燥。 以86%單離產率得到產物。所得之X-射線與拉曼光譜 視化合物之乾燥度而定’當以傳統儀器記錄時亦與相對空 氣溼度(RH)有關(典型之實例描繪於圖9至12以及14至 18中）。當一溼的樣品置於可控制大氣相對溼度之X-射線 繞射儀中時，可記錄X-射線光譜中的變化(見圖13)。 窨例6:非晶形史柴林氣氯化物之製備 將2.85克史柴林自由胺(在以2 M NaOH水溶液處理 史柴林孟德立酸鹽(mandelate)於乙酸乙酯中之溶液後，接 著進行標準有機作業步驟而得)於300毫升乙醚中之溶液冷 卻至0°C。在此溫度下，將氣相HC1引入該反應混合物中 30分鐘。將該反應混合物，一種白色懸浮液，升溫至室溫 ，並於一氬氣氛下攪拌隔夜。過濾該白色懸浮液，並以乙 醚（3x50毫升)淸洗該白色產物。於室溫下藉由緩緩吹氣於 該產物上而使所得白色固體乾燥。 X-射線粉末繞射圖形顯示無明顯的訊號指示出產物之 非晶形式。 13 度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） » ϋ n n ϋ ϋ n JT V · n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1260315 a7 ___B7__ 五、發明說明（1 ) 令人意外者爲，即使在12個月後取樣品，僅在2Θ=16 與23度處顯示一些覓訊號，代表史柴林氫氯化物非晶形式 之熱安定性(見圖26與27)。 實例7:冬晶形式Τ1之製備 將5.4克HC1於丙酮中之溶液(藉由使9.47克HCi水 溶液(37%重量比)與克丙酮混合而製得)逐滴加入丨克 史柴林自由胺於16毫升丙酮中之溶液中。於攪拌3小時後 過爐該白色丨几殿物’並於大氣溫度下直空（1 〇 〇毫巴)乾燥之 〇 以82%產率得到產物。 拉曼與X-射線粉末繞射硏究顯示產物爲多晶形式T1 ( 見圖7與8)。
實洌8:從史柴林氫氯化物異丙醇化物製備多晶腔式I 於70°C高真空(0.1毫巴)下加熱史柴林氫氯化物之異 丙醇溶劑化物2〇小時，導致史柴林氫氯化物多晶形式I之 定量形成。 拉曼與X-射線粉末繞射硏究顯示產物爲多晶形式I ( 見圖24與25)。 亶例9:多晶形式II之製備 將24克史柴林自由胺溶於280毫升之丙酮中°於此 溶液中加入1.2克史柴林氫氯化物多晶形式II作爲種曰曰曰^ 在室溫下於此混合物中逐滴添加53.7克HC1於丙酮中之溶 液(5.33重量％)。另外攪拌所得白色懸浮液2小時’加以過 濾，並以丙酮（2x20毫升）淸洗所得白色產物。於真空 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 1260315 ______B7____ 五、發明說明（|、） (0.100毫巴）中乾燥該產物16小時。 以91%單離產率得到產物。 拉曼與X-射線粉末繞射硏究顯示產物爲多晶形式11( 見圖3與4)。 實例10:多晶形式IL之製備 將50克史柴林自由胺溶於5〇0毫升之丙酮中。藉由 過濾使此溶液澄淸，善加攪拌此澄淸溶液，並加熱至迴流 溫度。在此溫度下，加入2.5克(5莫耳％)之史柴林氫氯化 物多晶形式II，之後隨即開始加入氯化氫水溶液(32%)直到 PH<5。將所得之白色懸浮液冷卻至-5°C，藉由過濾分離出 史柴林氫氯化物並於真空中乾燥之。得到形式II之史柴林 〇 實例J1:多晶形式II之製備 將10克史柴林自由胺溶於85毫升之甲乙酮中。藉由 過濾使此溶液澄淸，善加攪拌此澄淸溶液，並加熱至60°C 。在此溫度下，加入0.5克(5莫耳％)之史柴林氫氯化物多 晶形式II，之後隨即開始加入氯化氫水溶液（37%)直到 PH<5。將所得之白色懸浮液冷卻至_5〇c，藉由過濾分離出 史柴林氫氯化物並於真空中乾燥之。得到形式Π之史柴林 〇 實例-IH晶形式II之製備 將40克史柴林自由胺溶於36〇毫升之甲基異丁基酮 中◦藉由過濾使此溶液澄淸，善加攪拌此澄淸溶液，並加 熱至60°C。在此溫度下，加入2克(5莫耳％)之史柴林氫氯 15 本紙張尺㈣用巾闕f標準(CNS)A4規格（210 X 297公f ) : 一— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 1260315 五、發明說明件） 化物多晶形式H ’之後隨即開始加入氯化氣水溶液(37%)直 到pH<5。將所得之白色懸浮液冷卻至20°c ’藉由過濾分 離出史柴林氫氯化物並於真空中乾燥之。得到形式11之史 柴林。 g例I3:冬晶形式V之製備 於70°C真空(約1〇〇毫巴)下乾燥1克之史柴林氫氯 化物之乙醇溶劑化物12小時。 拉曼與X-射線粉末繞射硏究顯示產物爲多晶形式V ( 見圖5與6)。 圖式簡單說明 圖1是多晶形式I之特徵X-射線粉末繞射圖形。 圖2是多晶形式I之特徵拉曼光譜。 圖3是多晶形式II之特徵X-射線粉末繞射圖形。 圖4是多晶形式I之特徵拉曼光譜。 圖5是多晶形式V之特徵X-射線粉末繞射圖形。 圖6是多晶形式V之特徵拉曼光譜。 圖7是多晶形式T1之特徵X-射線粉末繞射圖形。 圖8是多晶形式T1之特徵拉曼光譜。 圖9、10、11和12是在晶格中結合有不等量水之不 同水合物，通稱爲多晶形式CSC1的特徵X-射線粉末繞射 圖形。 圖Π是水合物於不同程度相對溼度下的I射線粉末 ，辕射圖形作圖。 16 中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂--- 1260315 A7 __B7 _ / 五、發明說明（I ί) 圖14、15、16、17和18是在晶格中結合有不等量水 之不同水合物，通稱爲多晶形式CSC1的特徵拉曼光譜。 圖19是多晶形式CSC2之特徵X-射線粉末繞射圖形 〇 圖20是多晶形式CSC2之特徵拉曼光譜。 圖21是甲醇溶劑化物之特徵拉曼光譜。 圖22是乙醇溶劑化物之特徵X-射線粉末繞射圖形。 圖23是乙醇溶劑化物之特徵拉曼光譜。 圖24是異丙醇溶劑化物之特徵X-射線粉末繞射圖形 〇 圖25是異丙醇溶劑化物之特徵拉曼光譜。 圖26顯示一種非晶形式樣品在12個月後之X-射線粉 末繞射圖形。 圖27顯示非晶形式之拉曼光譜。 圖28是甲醇溶劑化物之特徵X-射線粉末繞射圖形。 裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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Claims (1)

  1. I26Q315, 六、申請專利範圍 1.一種製備（18-順式)-4-(3，心二氯苯基)-1，2,3,4-四氫-义 甲基-1-萘胺氫氯化物之多晶形式II之方法，其中以一些多 晶形式II晶體種入史柴林自由胺溶液中，並加入氯化氫溶 液，且其中以史柴林之莫耳量爲基準，該種晶的量爲0.1 至10莫耳％。 2·根據申請專利範圍第1項之方法，其中係使用史柴 林自由胺於酮中之溶液。 .3.根據申請專利範圍第1項之方法，其中係使用史柴 林自由胺於丙酮、甲乙酮或甲基異丁基酮中之溶液。 4·根據申請專利範圍第1項之方法，其中係使用史柴 林自由胺於甲基異丁基酮中之溶液。 5.根據申請專利範圍第1項之方法，其中係使用氯化 氫之水溶液。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐〉
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