KR20040068163A - 결정질 벤라팍신 염기 및 벤라팍신 히드로클로라이드의신규한 다형태, 이의 제조 방법 - Google Patents

결정질 벤라팍신 염기 및 벤라팍신 히드로클로라이드의신규한 다형태, 이의 제조 방법 Download PDF

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제나디 에이 니스네비치
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 신규하고 실질적으로 순수한 벤라팍신과 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규한 벤라팍신 히드로클로라이드의 용매화물 형태와 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 i) 벤라팍신과 아세톤의 혼합물을 제조하는 단계; 및 ii) 이 혼합물을 기상 염산 중에 노출시키는 단계를 포함하는, 벤라팍신으로부터 벤라팍신 히드로클로라이드를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

Description

결정질 벤라팍신 염기 및 벤라팍신 히드로클로라이드의 신규한 다형태, 이의 제조 방법{CRYSTALLINE VENLAFAXINE BASE AND NOVEL POLYMORPHS OF VENLAFAXINE HYDROCHLORIDE, PROCESSES FOR PREPARING THEREOF}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 Ben-Zion Dolitzky, Judith Aronhime, Shlomit Weizel 및 Gennady Nisnevish가 "결정질 벤라팍신 염기 및 벤라팍신 히드로클로라이드의 신규한 다형태, 이의 제조 방법"이라는 표제로 2001년 10월 19일에 출원한 미국 출원 제 10/045,510호(문서 번호 01662/54902)의 부분 계속 출원으로서, 이 출원은 2000년 10월 19일에 출원한 가명세서 출원 제60/241,577호, 2000년 12월 29일에 출원한 가명세서 출원 60/258,861호, 2001년 3월 26일에 출원한 가명세서 출원 60/278,721호 및 2001년 5월 21일에 출원한 가명세서 출원 60/292,469호의 우선권을 주장한다. 이들 출원의 내용은 그 전체를 참고로 인용한다.
발명의 배경
하기 화학식 I로 표시되는 벤라팍신, 즉 (±)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-에톡시페닐)에틸]시클로헥산올은 제1 부류의 항우울제이다. 벤라팍신은 노르에피네프린과 세로토닌의 재흡수를 억제하는 작용을 하고, 삼중환 항우울제와 선택적인 재흡수 억제제의 대체제이다.
미국 특허 제4,535,186호(이하 '186 특허라고도 함)는 중간체 벤라팍신 염기를 거치는 벤라팍신 히드로클로라이드의 제조 방법을 개시하고 있다. '186 특허의 전문을 본 명세서에서 참고로 인용한다. 그러나, '186 특허는 이렇게 하여 얻은 벤라팍신이 고체인지 여부에 대해서는 개시하고 있지 않다.
벤라팍신 히드로클로라이드의 특정한 다형태가 존재한다는 것은 유럽 특허 출원 EP 0 797 991 A1에 언급되어 있다.
신약허가 신청 승인 번호 20-151(벤라팍신 히드로클로라이드 정제) 및 20-699(벤라팍신 지속방출형 캡슐)의 요약판에는 벤라팍신 히드로클로라이드의 3가지 다형태가 개시되어 있다.
본 발명자들은 벤라팍신을 고체로서 분리하기 위한 신규 방법을 개발하였다. 분리된 벤라팍신은 백색 결정 형태로서, 고압 액상 크로마토그래피(HPLC)로 확인시 순도가 99.3% 이상이다.
본 발명자들은 신규 방법으로 N,N-디데스메틸 벤라팍신을 메틸화시켜 벤라팍신 히드로클로라이드로부터 결정질 벤라팍신을 제조할 수 있음을 발견하였다.
본 발명자들은 벤라팍신 히드로클로라이드의 2종의 신규한 다형태(I형 및 II형으로 명명함)와 2종의 신규한 용매화물 형태(III형 및 IV형으로 명명)를 발견하였다.
본 발명자들은 아세톤 또는 이소프로판올 중에서 염산(HCl) 기체와 벤라팍신 염기로부터 벤라팍신 히드로클로라이드를 제조하는 방법을 발견하였다. 본 발명자들은 벤라팍신 히드로클로라이드 I형 및 II형을 제조하는 데 이러한 방법이 적용가능함을 발견하였다.
발명의 개요
본 발명의 일측면은 실질적으로 순수한 벤라팍신에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 실질적으로 순수한 벤라팍신 히드로클로라이드에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 벤라팍신 히드로클로라이드로부터 벤라팍신 염기를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 N,N-디데스메틸 벤라팍신의 알킬화로 벤라팍신 염기를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 순도가 약 97%인 백색 결정의 결정질 벤라팍신 염기를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 순도가 약 98%인 백색 결정의 결정질 벤라팍신 염기를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 순도가 약 99%인 백색 결정의 결정질 벤라팍신 염기를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 순도가 약 99.3%인 백색 결정의 결정질 벤라팍신 염기를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 순도가 약 99.5%인 백색 결정의 결정질 벤라팍신 염기를 제공한다.
본 발명의 일 측면은 고체 벤라팍신을 통해 실질적으로 순수한 벤라팍신 히드로클로라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 I형 및 II형으로 명명되는 2종의 신규한 벤라팍신 히드로클로라이드 다형태와 III형 및 IV형으로 명명되는 벤라팍신 히드로클로라이드의 용매화물 형태에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물을 물에 용해시키고 DMF(디메틸 포름아미드) 또는 MEK(메틸에틸케톤)를 첨가하여 침전시킴으로써 I형 무수물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물을 물, 에탄올 또는 메탄올과 같은 양성자성 용매에 용해시키고, 아세톤, 에틸아세테이트, 이소프로필에테르 또는 t-부틸메틸에테르(MTBE) 등의 비양성자성 용매를 첨가하여 침전시킴으로써 용매화물 III형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물을 클로로포름 중에 용해시키고 헥산 또는 톨루엔을 첨가하여 침전시킴으로써 용매화물 III형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 무수 에탄올 또는 이소프로필 알코올 중에서 화합물을 결정화시켜 용매화물 III형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 에틸 아세테이트, 이소프로필 에테르 또는 헥산 등의 비양성자성 용매 중에서 화합물을 분쇄하여 용매화물 III형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 DMF(디메틸 포름아미드) 및 DMSO(디메틸 설폭시드) 중에서 화합물을 결정화시키거나, 또는 물에 화합물을 용해시킨 다음 DMSO를 첨가하여 그 화합물을 침전시켜 용매화물 IV형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 벤라팍신 염기로부터 벤라팍신 히드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 아세톤 중의 벤라팍신, 바람직하게는 벤라팍신 염기의 혼합물을 형성하는 단계 및 혼합물을 기상 염산(HCl)에 노출시키는 단계를 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 이소프로판올 중의 벤라팍신, 바람직하게는 벤라팍신 염기의 혼합물을 형성하는 단계, 및 pH가 약 5∼약 8이 될 때까지 염산(HCl), 바람직하게는 기상 염산을 도입하는 단계를 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다. pH는 약 6∼약 7.5인 것이 바람직하다. pH는 약 7인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은 벤라팍신/아세톤의 균일 용액을 기상 염산(HCl) 중에 노출시키는 단계를 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 벤라팍신/이소프로판올의 균일 용액을 기상염산(HCl) 중에 노출시키는 단계를 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 벤라팍신이 실질적으로 불용성이거나 용해성이 제한되는 용액, 바람직하게는 아세톤 또는 이소프로판올 중에서 벤라팍신의 균일 용액을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 벤라팍신 I형 및 II형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 1) 벤라팍신, 바람직하게는 벤라팍신 염기와 아세톤의 혼합물(또는 균일 용액)을 제조하는 단계; 및 2) 이 혼합물을 기상 염산(HCl) 중에 노출시키는 단계를 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 1) 이소프로판올 중 벤라팍신의 혼합물을 제조하는 단계; 및 2) 이 혼합물을 일정 범위의 pH에서 기상 염산에 노출시키는 단계를 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드의 제조 방법을 제공한다. pH 범위는 약 5∼약 8이다. pH는 약 6∼약 7.5인 것이 바람직하다. pH는 약 7인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은 순도가 약 99.92%인 백색 결정의 벤라팍신 히드로클로라이드를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 벤라팍신 히드로클로라이드를 아세톤으로 분쇄한 후 감압 하에 교반하면서 건조하는 단계, 및 벤라팍신 히드로클로라이드를 결정화하는 단계를 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드 I형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 벤라팍신 히드로클로라이드를 아세톤으로 분쇄한 후 감압 하에 교반하면서 건조하는 단계, 및 벤라팍신 히드로클로라이드를 결정화하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 벤라팍신 히드로클로라이드 I형을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 벤라팍신 히드로클로라이드를 이소프로판올로 분쇄한 다음 감압 하에 교반하면서 건조하는 단계, 및 벤라팍신 히드로클로라이드를 결정화하는 단계를 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드 I형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 벤라팍신 히드로클로라이드를 이소프로판올로 분쇄한 다음 감압 하에 교반하면서 건조하는 단계, 및 벤라팍신 히드로클로라이드를 결정화하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 벤라팍신 히드로클로라이드 I형을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 순도가 약 99.95%인 백색 결정의 벤라팍신 히드로클로라이드 I형을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 벤라팍신 히드로클로라이드를 아세톤 또는 이소프로판올로 분쇄한 후 감압 하에 트레이에서 건조하는 단계, 및 벤라팍신 히드로클로라이드를 결정화하는 단계를 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드 II형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 벤라팍신 히드로클로라이드를 아세톤 또는 이소프로판올로 분쇄한 후 감압 하에 트레이에서 건조하는 단계, 및 벤라팍신 히드로클로라이드를 결정화하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 벤라팍신 히드로클로라이드 II형을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 순도가 약 99.95%인 백색 결정의 벤라팍신 히드로클로라이드 II형을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 벤라팍신 히드로클로라이드 I형의 시차 주사 열량계(DSC) 곡선을 나타낸다.
도 2는 벤라팍신 히드로클로라이드 I형의 분말 x-선 회절도(PXRD)를 나타낸다.
도 3은 벤라팍신 히드로클로라이드 II형의 DSC 곡선을 나타낸다.
도 4는 벤라팍신 히드로클로라이드 II형의 PXRD를 나타낸다.
도 5는 벤라팍신 히드로클로라이드 III형의 DSC 곡선을 나타낸다.
도 6은 벤라팍신 히드로클로라이드 III형의 PXRD를 나타낸다.
도 7은 벤라팍신 히드로클로라이드 IV형의 DSC 곡선을 나타낸다.
도 8은 벤라팍신 히드로클로라이드 IV형의 PXRD를 나타낸다.
도 9는 결정질 벤라팍신 염기의 PXRD를 나타낸다.
도 10은 염산(HCl) 기체와 아세톤의 존재 하에 벤라팍신 염기로부터 벤라팍신 히드로클로라이드를 제조하는 개략적인 방법을 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용된 약어는 다음과 같다: "DMF"는 디메틸 포름아미드를 의미하고, "MEK"는 메틸에틸케톤을 의미하며, "MTBE"는 t-부틸메틸에테르를 의미하고, "DMSO"는 디메틸 설폭시드를 의미하며, "DSC"는 시차 주사 열량법을 의미하고, "PXRD"는 분말 x-선 회절도를 의미하며, "IPA"는 이소프로필 알코올을 의미하고, "HCl"은 염산을 의미한다.
I) 벤라팍신 유리 염기
본 발명은 놀랍게도 유리 염기의 형태로 얻을 수 있는 실질적으로 순수한 벤라팍신에 관한 것이다. 벤라팍신 염기는 고체 결정질 형태로 존재한다.
수산화나트륨을 벤라팍신 히드로클로라이드의 수용액에 첨가하여 실질적으로 순수한 벤라팍신을 제조한다. 또 다른 바람직한 알칼리 용액은 수산화칼륨이다. 생성된 혼합물을 유기 용매로 추출하였다. 추출은 에틸 아세테이트, 헵탄, 헥산 및 이의 혼합물을 이용하여 실시할 수 있다. 추출 용매는 에틸 아세테이트가 바람직하다. 혼합 유기층을, 바람직하게는 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시킨다. 그 다음 잔여물을 헥산 또는 헵탄으로부터 결정화한다.
이렇게 얻은 결정을 여과하고, 차가운 헥산 또는 헵탄으로 세척한 다음 건조하면 순도가 99.3% 이상인 고체 벤라팍신이 얻어진다. 고체 벤라팍신의 순도는 일반적으로 약 97% 이상, 바람직하게는 약 98% 이상, 가장 바람직하게는 약 99% 이상이다.
고체 벤라팍신을 염산과 추가로 반응시키고 결정화하여 실질적으로 순수한 벤라팍신 히드로클로라이드를 얻는다.
다음 실시예에서 본 발명을 추가로 설명하지만, 이들 실시예는 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
빙수조에서 물(100 ㎖) 중 벤라팍신 히드로클로라이드(20.0 g, 63.7 mmol)의 교반된 용액에 32% 수산화나트륨 수용액(10.0 g, 80.0 mmol)을 첨가하였다. 약 30분 동안 얼음/물 조에서 혼합물을 교반하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 혼합 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 약 50∼60℃(수조)에서 증발시켰다. 잔류물을 비등하는 헥산(50 ㎖) 중에서 용해시키고 동결기(-18℃)에서 냉각시켰다.
이렇게 얻은 결정을 여과하고, 차가운 헥산(20 ㎖)으로 세척하고, 감압 하에 건조하여, HPLC에 의한 순도가 약 99.3%이고 mp가 78.3∼79.5℃인 백색 결정으로서 벤라팍신 15.5 g(87.7 %)을 얻었다.
실시예 2
N,N-디데스메틸 벤라팍신 히드로클로라이드로부터 결정질 벤라팍신 유리 염기의 제조
32% 수산화나트륨 수용액(2.75 g, 0.022 mol)을 실온에서 물(13 ㎖) 중 N,N-디데스메틸 벤라팍신 히드로클로라이드(5.72 g, 0.02 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 에멀젼에 88.5% 포름산 수용액(4.16 g, 0.08 mol) 및 35.8% 포름알데히드 수용액(3.7 g, 0.044 mol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 8 시간 동안 환류 조건 하에 교반하고, 실온으로 냉각하고, 32% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 ∼11로 조정한 다음 헵탄(100 ㎖)으로 추출하였다.
유기 추출물을 물(20 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 2 부피를 증발시키고 여과시켜 결정질 벤라팍신 염기를 얻었다.
실시예 3
벤라팍신 염기의 제조
N,N-디데스메틸 벤라팍신(20 mmol)을 실온에서 물(480 ㎖), 포름산(88.5%, 5.2 g, ~100 mmol), 포름알데히드(35.8%, 5 g, 62 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 21 시간 동안 환류 조건 하에서 교반하고 실온으로 냉각하였다. 32% NaOH 수용액을 사용하여 pH를 약 11로 조정하였다. 마찬가지로 수산화칼륨을 사용하여 pH를 약 11로 조정할 수도 있다. pH 조정된 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다(50 ㎖ ×5).
혼합된 유기층을 물(50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발 건조시켜 결정질 벤라팍신 염기(5.4 g, 98%)를 얻었다. HPLC로 측정된 순도는 약 99.5%였다. 이 물질을 헥산, 펜탄, 석유-에테르 등으로부터 결정화할 수 있다. 결정질 벤라팍신 염기의 융점은 78.3∼79.5℃ 범위이다.
II) 벤라팍신 히드로클로라이드
본 발명은 벤라팍신 히드로클로라이드를 염기화하는 단계를 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드의 정제 방법을 제공한다.
본 발명은 벤라팍신의 결정화 단계를 추가로 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드의 정제 방법을 제공한다.
본 발명은 이렇게 제조된 벤라팍신을 염산과 반응시키고 결정화하여 순도가 더 높은 상태로 벤라팍신 히드로클로라이드를 재생하는 단계를 추가로 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드의 정제 방법을 제공한다. 벤라팍신 히드로클로라이드는 순도가 일반적으로 약 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 가장 바람직하게는 약 99% 이상이다.
벤라팍신 히드로클로라이드는, 본 명세서에서 참고로 인용한 미국 특허 제4,535,186호에 개시된 공정에 따라 얻어진다.
III) 벤라팍신 히드로클로라이드의 신규한 용매화물 및 다형태:
벤라팍신 히드로클로라이드 I형
본 발명의 일 측면은 I형이라 명명되는 벤라팍신 히드로클로라이드의 신규한 다형태에 관한 것이다. 이 결정형은 약 10.2, 15.5, 20.3, 21.7 ±0.2°2θ에서의 고유의 강한 X-선 피크와 6.7, 13.5, 18.2, 19.8, 22.6, 25.6, 28.1, 35.1 ±0.2°2θ에서의 중간 피크를 특징으로 한다.
I형의 DSC 써모그램은 용융으로 인한 약 210∼213℃에서의 흡열 피크를 포함한다.
벤라팍신 히드로클로라이드 II형
본 발명의 또 다른 일측면은 II형으로 명명되는 벤라팍신 히드로클로라이드의 신규한 다형태에 관한 것이다. 이 결정형은 약 12.8, 20.5, 21.3 ±0.2°2θ에서의 고유의 강한 X-선 피크와, 6.8, 8.5, 10.3, 13.6, 15.6, 16.5, 19.8, 19.9, 21.9, 25.2, 28.7, 31.2, 31.7, 35.3 ±0.2°2θ에서의 중간 피크를 특징으로 한다.
II형의 DSC 써모그램은 용융으로 인하여 약 210∼213℃에서 흡열 피크를 나타낸다; 약 219∼222℃에서의 생성 피크와 함께 상 변환이 종종 관찰된다. 이러한 변환의 발생은 그 정도가 다양하며, 승화 현상과 동시에 일어나는 것으로 추정된다.
벤라팍신 히드로클로라이드 III형
본 발명의 또 다른 일측면은 III형으로 명명되는 벤라팍신 히드로클로라이드의 신규한 용매화물 결정형에 관한 것이다. 이 결정형은 약 7.4, 14.9, 26.5 ±0.2°2θ에서의 고유의 강한 X-선 피크와, 약 12.9, 16.4, 17.5, 18.6, 18.9, 20.5, 21.4, 38.2 ±0.2°2θ에서의 중간 피크를 특징으로 한다.
III형의 DSC 써모그램은 탈용매화(desolvatation)로 인한 광범위한 흡열 피크, 용융으로 인한 약 180∼200℃ 범위에서의 작은 흡열 피크와 약 212℃에서의 흡열 피크를 포함한다.
이러한 용매화물 형태는 물, 또는 메탄올, 에탄올이나 헥산을 포함할 수 있다. 건조시의 손실량은 메탄올 또는 에탄올을 함유하는 화합물의 경우 약 5.6∼6.0%, 이소프로필 알코올을 함유하는 화합물의 경우 약 4.6%, 헥산을 함유하는 화합물의 경우 약 5.5%이다.
이들 값은 화학양론의 조성이 벤라팍신 히드로클로라이드 1분자당 메탄올 또는 에탄올 약 1/2 분자와 이소프로필 알코올 1/4 분자임을 제시한다. 이들 데이타는 에탄올 또는 메탄올의 반용매화물과, 이소프로필 알코올의 1/4 용매화물의 존재를 시사한다.
벤라팍신 히드로클로라이드 IV형
본 발명의 또 다른 일측면은 IV형으로 명명되는 벤라팍신 히드로클로라이드의 신규한 용매화물 결정형에 관한 것이다. 이 결정형은 약 10.3, 20.3 ±0.2°2θ에서의 고유의 강한 X-선 피크와, 약 6.8, 13.5, 15.6, 21.8, 27.2, 35.2 ±0.2°2θ에서의 중간 피크를 특징으로 한다.
IV형의 DSC 써모그램은 탈용매화로 인한 광범위한 흡열 피크와, 용융으로 인한 약 212℃에서의 흡열 피크를 포함한다.
이러한 용매화된 결정형은 DMSO 또는 DMF를 포함할 수 있다. TGA에서 측정시, 건조시의 손실량은 DMSO에서 결정화된 화합물의 경우 약 41%, DMF에서 결정화된 화합물의 경우 약 33%이다. 이들 값, 즉 약 41% 및 33%는 벤라팍신 히드로클로라이드 1 분자당 DMSO 3분자 및 DMF 2분자의 화학양론값에 해당한다. 이로부터, 본 발명자들은 용매화된 IV형이 DMSO의 삼중용매화물(trisolvate) 및 DMF의 이중용매화물(disolvate)일 수 있음을 추론하였다.
IV) 결정질 벤라팍신 히드로클로라이드의 다형태 제조
본 발명은 벤라팍신 히드로클로라이드의 상이한 다형태의 제조 방법을 개시한다.
건조 과정에서 용매화물의 형태를 변환시키면 신규한 다형태(I형 및 II형)가 생기는 것이 관찰되었다.
결정화로 신규한 용매화된 형태(III형 및 IV형)가 산출되는 것이 관찰되었다.
용매화물 III형 및 IV형의 건조 공정으로 I형, II형 또는 양자의 혼합물을 얻을 수 있음이 관찰되었다. 건조 조건을 감압, 분말의 연속 회전 및 중간정도의 가열(약 60℃)로 한 로타베이퍼를 사용하면 주로 I형이 얻어지지만, 몇몇 경우에는 I형 또는, I형과 II형의 혼합물도 얻어진다. 약 160℃의 정지식 오븐(static oven)에서 1/2시간 동안 용매화물 형태를 건조하면 III형이 II형으로 변환되고 IV형은 I형으로 변환된다.
III형은 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 상이한 용매를 포함하는 용매화물을 형성할 수 있음이 관찰되었다.
IV형은 DMF 및 DMSO와 용매화물을 형성할 수 있음이 관찰되었다.
신규한 용매화물 III형을 제조할 수 있는 방법이 관찰되었다. 이 방법에서는, 물, 에탄올 또는 메탄올과 같은 양성자성 용매(즉, 수산[-OH]기를 갖는 용매) 중에 벤라팍신 히드로클로라이드를 용해시키고, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 에테르 또는 t-부틸메틸에테르(MTBE)와 같은 비양성자성 용매(즉, 수산[-OH]기가 없는 용매)를 첨가하여 용매화물 III형을 제조한다. 약 60℃, 감압(∼10 mbar) 하에 로타베이퍼 중에서 약 45분간 샘플을 추가로 건조하여, 신규한 다형태 I형을 얻는다.
벤라팍신 히드로클로라이드를 클로로포름 중에 용해시키고, 그 용액에 DMF 또는 DMSO를 첨가하는 방법에 의해, 신규한 용매화물 III형이 얻어진다는 것이 관찰되었다. 약 60℃, 감압(∼10 mbar) 하에 로타베이퍼 중에서 약 45분간 샘플을 추가로 건조하여, 신규한 다형태 I형을 얻는다.
에탄올, 이소프로필 알코올, 클로로포름에서 직접 결정화시키면 III형이 얻어지고, 이 샘플을 약 60℃, 감압(∼10 mbar) 하에 로타베이퍼 중에서 약 45분간 추가로 건조시키면 신규한 다형태 I형 또는 I형과 II형의 혼합물을 얻는다.
DMF 및 DMSO로부터 직접 결정화시키면 신규한 용매화물 IV형이 생성되고, 약 60℃, 감압(∼10 mbar) 하에 로타베이퍼 중에서 약 45분간 샘플을 추가로 건조시키면 신규한 다형태 II형 또는 I형과 II형의 혼합물이 얻어진다.
벤라팍신 히드로클로라이드를 물에 용해시키고, 그 용액에 MEK 또는 DMF를 첨가하는 방법에 의해 신규한 다형태 I형이 생성됨이 관찰되었다.
벤라팍신 히드로클로라이드를 메탄올에 용해시키고, 그 용액에 약 3:30의 용매:역용매의 비율로 에틸 아세테이트를 첨가하는 방법에 의해 신규한 다형태 II형이 생성됨이 관찰되었다.
벤라팍신 히드로클로라이드를 이소프로판올 중에 용해시키고, 이 용액을 일정 범위에서 기상 염산 중에 노출시키는 방법이 관찰되었다. pH 범위는 약 5∼약 8이다. pH 범위는 약 6∼약 7.5인 것이 바람직하다. pH는 약 7인 것이 가장 바람직하다.
방법
PXRD
X-선 회절기, 필립스 제너레이터 TW1830
고니오미터 PW3020
MPD 콘트롤 PW3710
Cu 표적 애노드를 갖는 X-선 튜브
모노크로마터 비례 계수관
분산 슬릿 1°, 수용 슬릿 0.2 mm, 산란 슬릿 1°
전력: 40 KV, 30 mA
주사 속도: 2°/분, 스텝: 0.05°
TGA
DTG-50 시마츠
샘플 중량: 7∼15 ㎎
온도 범위: 185℃ 이하
가열 속도: 10℃/분
DSC
DSC821e, 메틀러 톨레도
샘플 중량: 3∼5 ㎎
온도 범위: 30∼250℃
가열 속도: 10℃/분
도가니의 구멍 갯수: 3
실시예 4
용매/역용매를 이용한 III형 및 I형의 제조
비율: 0.7 ㎖ 물: 9.7 ㎖ 아세톤: 3 g 벤라팍신 히드로클로라이드
벤라팍신 히드로클로라이드를 환류 하에 물에 용해시켰다. 아세톤을 첨가하였다. 형성된 현탁액을 10분 더 환류시키고 밤새 실온에 노출시켰다. 그 후에 현탁액을 여과하고, 동일한 용매 혼합물 약 2 ㎖로 세척하였다. 얻어진 고체를 III형으로 결정화시켰다. 약 60℃, 감압(∼10 mbar) 하에 로타베이퍼 중에서 약 45분간 추가로 건조시켜 I형을 제조하였다.
실시예 5
용매/역용매를 이용한 III형 및 I형의 제조
비율: 3 ㎖ 메탄올: 9.5 ㎖ 에틸 아세테이트: 2.5 g 벤라팍신 히드로클로라이드
비율: 3.8 ㎖ 메탄올: 2 ㎖ 이소프로필 에테르: 3 g 벤라팍신 히드로클로라이드
비율: 3.5 ㎖ 메탄올: 2 ㎖ MTBE: 3.1 g 벤라팍신 히드로클로라이드
벤라팍신 히드로클로라이드를 환류 하에 메탄올에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 에테르 또는 MTBE를 첨가하였다. 형성된 현탁액을 10분 더환류시키고 밤새 실온에 노출시켰다. 그 후에 현탁액을 여과하고, 동일한 용매 혼합물 약 2 ㎖로 세척하였다. 얻어진 고체를 III형으로 결정화시켰다. 약 60℃, 감압(∼10 mbar) 하에 로타베이퍼 중에서 약 45분간 추가로 건조시켜 I형을 제조하였다.
실시예 6
용매/역용매를 이용한 III형 및 I형/II형의 제조
비율: 12 ㎖ 클로로포름: 5 ㎖ 헥산: 2.5 g 벤라팍신 히드로클로라이드
비율: 6 ㎖ 메탄올: 9 ㎖ 에틸 아세테이트: 3 g 벤라팍신 히드로클로라이드
비율: 12 ㎖ 클로로포름: 5 ㎖ 톨루엔: 2.6 g 벤라팍신 히드로클로라이드
벤라팍신 히드로클로라이드를 환류 하에 용매에 용해시켰다. 역용매를 첨가하였다. 형성된 현탁액을 10분 더 환류시키고 밤새 실온에 노출시켰다. 그 후에 현탁액을 여과하고, 동일한 용매 혼합물 약 2 ㎖로 세척하였다. 얻어진 고체를 III형으로 결정화시켰다. 약 60℃, 감압(∼10 mbar) 하에 로타베이퍼 중에서 약 45분간 추가로 건조시켜 II형, I형 또는 두가지 형태의 혼합물을 제조하였다.
실시예 7
직접 결정화에 의한 III형과 I형/II형의 제조
벤라팍신 히드로클로라이드(2 g)를 환류 하에 에탄올(8 ㎖) 또는 이소프로필 알코올(10 ㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 결정화된 물질을 여과하고, 동일한 용매 2 ㎖로 세척하였다. 얻은 고체를 III형으로 결정화하였다. 약 60℃, 감압(∼10 mbar) 하에 로타베이퍼 중에서 약 45분간 추가로 건조시켜 II형, I형 또는 두가지 형태의 혼합물을 제조하였다.
실시예 8
직접 결정화에 의한 IV형과 I형/II형의 제조
벤라팍신 히드로클로라이드(2 g)를 환류 하에 DMF 또는 DMSO(8 ㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 결정화된 물질을 여과하고, 동일한 용매 2 ㎖로 세척하였다. 얻어진 고체를 III형으로 결정화시켰다. 약 60℃, 감압(∼10 mbar) 하에 로타베이퍼 중에서 약 45분간 추가로 건조시켜 II형, I형 또는 두가지 형태의 혼합물을 제조하였다.
실시예 9
용매/역용매를 이용한 I형의 제조
비율: 0.5 ㎖ 물: 13 ㎖ DMF; 3 g 벤라팍신 히드로클로라이드
비율: 0.5 ㎖ 물: 13 ㎖ DMSO; 3.1 g 벤라팍신 히드로클로라이드
벤라팍신 히드로클로라이드를 환류 하에 물에 용해시켰다. 역용매를 첨가하였다. 형성된 현탁액을 10분 더 환류시키고 밤새 실온에 노출시켰다. 그 후에 현탁액을 여과하고, 동일한 용매 혼합물 약 2 ㎖로 세척하였다. 얻어진 고체를 I형으로 결정화시켰다. 약 60℃, 감압(∼10 mbar) 하에 로타베이퍼 중에서 약 45분간 추가로 건조시켜 I형을 제조하였다.
실시예 10
용매/역용매를 이용한 II형의 제조
비율: 10 ㎖ 메탄올: 30 ㎖ 에틸 아세테이트; 3 g 벤라팍신 히드로클로라이드
벤라팍신 히드로클로라이드를 약 0∼5℃에서 메탄올 중에 용해시켰다. 역용매를 첨가하였다. 형성된 현탁액을 30분간 교반하였다. 그 후에 현탁액을 여과하고, 동일한 용매 혼합물 약 2 ㎖로 세척하였다. 얻어진 고체를 II형으로 결정화시켰다. 약 60℃, 감압(∼10 mbar) 하에 로타베이퍼 중에서 약 45분간 추가로 건조시켜 II형을 제조하였다.
실시예 11
정지식 오븐에서 III형의 가열에 의한 II형의 제조
약 160℃의 정지식 오븐에 III형 샘플을 약 1/2 시간 동안 두었다. 생성된 다형태는 II형이었다.
실시예 12
정지식 오븐에서 IV형의 가열에 의한 I형의 제조
약 160℃의 정지식 오븐에 IV형 샘플을 약 1/2 시간 동안 두었다. 생성된 다형태는 I형이었다.
실시예 13
I형의 분쇄에 의한 III형의 제조
벤라팍신 히드로클로라이드 I형 샘플(2 g)을, 약 1 시간 동안 환류 조건하에 또는 밤새 실온에서 이소프로필 에테르, 또는 헥산, 또는 에틸 아세테이트(8 ㎖) 중에서 분쇄하였다. 고체는 용매화된 III형을 포함하였다.
V) 아세톤 중 HCl 기체와 벤라팍신 염기로부터 벤라팍신 히드로클로라이드의제조
본 발명은 벤라팍신 히드로클로라이드의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 벤라팍신 염기를 기상 염산(HCl)에 노출시키는 것을 포함한다.
벤라팍신 염기로부터 벤라팍신 히드로클로라이드를 제조하는 개략적인 방법은 도 10에 예시되어 있다.
실시예 14
미정제 벤라팍신 히드로클로라이드의 제조
벤라팍신 염기로부터 벤라팍신 히드로클로라이드를 제조하는 데 필요한 시약 및 용매는 표 1에 요약되어 있다.
시약 및 용매
1. 벤라팍신 염기 27.7 g 100 mmol 1.0 eq2. HCl, 기체3. 아세톤 846 g
생성물(즉, 벤라팍신 히드로클로라이드)의 이론 생성량은 약 31.34 g(즉, 100 mmol)이다.
기계적 교반기, 온도계, pH 전극 및 PTFE 긴 튜브가 구비된 1 ℓ 이중 잭킷형 반응기에 벤라팍신 염기(약 27.7 g) 및 아세톤(약 526 g)을 투입하였다. 균일 용액이 얻어질 때까지 실온에서 약 20분간 혼합물을 교반하였다.
격렬히 교반하면서 약 10℃에서 기상 염화수소로 용액을 산성화시켜 약 pH 2.0을 얻었다. 약 10℃에서 약 2 시간 동안 생성된 현탁액을 교반하였다.
침전된 결정을 여과하고, 필터 상에서 차가운 아세톤(약 120 g)으로 세척하고, 약 50℃(수조)에서 감압 하에 일정한 중량으로 건조하여, HPLC로 측정시 순도가 약 99.92%인 벤라팍신 히드로클로라이드의 백색 결정 약 29.57 g(약 94.4%)을 얻었다.
실시예 15
벤라팍신 히드로클로라이드(I형)의 제조
미정제 벤라팍신 히드로클로라이드(약 15.0 g)를 약 60℃에서 약 1 시간 동안 그리고 약 0℃에서 약 1 시간 동안 아세톤(약 60.0 g)으로 분쇄하고, 여과하고, 필터 상에서 차가운 아세톤(약 120 g)으로 세척하고, 교반하면서 약 50℃(수조)에서 감압 하에 일정 중량으로 건조하여, HPLC로 측정시 순도가 약 99.95%인 백색 결정으로서 벤라팍신 히드로클로라이드 약 14.8 g(약 93.2%)을 얻었다.
실시예 16
벤라팍신 히드로클로라이드(II형)의 제조
미정제 벤라팍신 히드로클로라이드(약 15.0 g)를 약 60℃에서 약 1 시간 동안 그리고 약 0℃에서 약 1 시간 동안 아세톤(약 60.0 g)으로 분쇄하고, 여과하고, 필터 상에서 차가운 아세톤(약 120 g)으로 세척하고, 트레이에서 약 50℃(수조), 감압 하에 일정 중량으로 건조하여, HPLC로 측정시 순도가 약 99.95%인 백색 결정으로서 벤라팍신 히드로클로라이드 약 14.8 g(약 93.2%)을 얻었다.
실시예 17
벤라팍신 히드로클로라이드(I형)의 제조
벤라팍신 염기(1 kg)를 이소프로판올(6 ℓ)에 용해시켰다. pH 범위가 약 5∼약 8이 될 때까지, ∼20℃에서 염산(기체)을 발포시켰다. pH 범위는 약 6∼약 7.5인 것이 바람직하다. pH는 약 7인 것이 가장 바람직하다. 반응 혼합물을 가열하여 투명한 용액으로 만들고 10℃로 점차로 냉각하였다. 침전물을 여과하고 이소프로판올로 세척하고 진공에서 건조하였다.
본 발명은 본 명세서에 개시된 특정 구체예들에 의해 그 범위가 한정되지 않는다. 실제로, 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 본 발명의 각종 변형예가 당업자에게는 자명할 것이다. 이러한 변형예는 청구범위 내에 속하는 것이다.

Claims (27)

  1. 순도가 약 97% 이상인 백색 결정 형태의 결정질 벤라팍신 염기.
  2. 순도가 약 98% 이상인 백색 결정 형태의 결정질 벤라팍신 염기.
  3. 순도가 약 99% 이상인 백색 결정 형태의 결정질 벤라팍신 염기.
  4. 순도가 약 99.3% 이상인 백색 결정 형태의 결정질 벤라팍신 염기.
  5. 순도가 약 99.5% 이상인 백색 결정 형태의 결정질 벤라팍신 염기.
  6. 1) 제1 유기 용매 중의 N,N-디데스메틸 벤라팍신의 혼합물을 제조하는 단계; 2) 이 혼합물에 염기성 용액을 첨가하여 염기성 pH로 조정하는 단계; 및 3) 제2 유기 용매로 벤라팍신 염기를 추출하는 단계를 포함하는, 순도가 약 97% 이상인 결정질 벤라팍신 염기의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 순도가 약 98% 이상인 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 순도가 약 99% 이상인 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 순도가 약 99.3% 이상인 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 순도가 약 99.5% 이상인 것인 방법.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 염기성 용액이 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  12. 제6항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 유기 용매가 포름산 및 포름알데히드인 것인 방법.
  13. 제6항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 유기 용매가 톨루엔 및 헵탄으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  14. 제6항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 유기 용매를 무수 상태로 건조하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 건조 단계는 가열에 의해 또는 진공 하에 실시되는 것인 방법.
  16. 제6항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 4) 헥산, 펜탄 및 석유-에테르로 구성된 군에서 선택된 용매로부터 벤라팍신 염기를 결정화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  17. 제6항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 방법으로 제조되고 순도가 약 97% 이상인 결정질 벤라팍신 염기.
  18. 제6항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 방법으로 제조되고 순도가 약 98% 이상인 결정질 벤라팍신 염기.
  19. 제6항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 방법으로 제조되고 순도가 약 99% 이상인 결정질 벤라팍신 염기.
  20. 제6항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 방법으로 제조되고 순도가 약 99.3% 이상인 결정질 벤라팍신 염기.
  21. 제6항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 방법으로 제조되고 순도가 약 99.5% 이상인 결정질 벤라팍신 염기.
  22. 1) 이소프로판올 중 벤라팍신의 혼합물을 제조하는 단계; 및
    2) pH 범위가 약 5∼약 8이 될 때까지 염산을 첨가하는 단계
    를 포함하는 벤라팍신 히드로클로라이드 I형의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, pH는 약 6∼약 7.5인 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, pH는 약 7인 것인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 염산은 기상 염산인 것인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 벤라팍신은 벤라팍신 염기인 것인 방법.
  27. 제22항에 있어서, 혼합물은 벤라팍신의 균일 용액인 것인 방법.
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