DE10359154A1

DE10359154A1 - Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin und Venlafaxinhydrochlorid der Form I

Info

Publication number: DE10359154A1
Application number: DE10359154A
Authority: DE
Inventors: Silvo Zupančič
Original assignee: KRKA Tovarna Zdravil dd
Current assignee: KRKA dd
Priority date: 2003-12-16
Filing date: 2003-12-16
Publication date: 2005-07-28
Also published as: EP2181982B1; WO2005058796A2; EA200600977A1; EA011763B1; US7728173B2; WO2005058796A3; UA89037C2; UA90630C2; EP1697299A2; EP2181982A1; US20070185354A1; US20090240082A1; US7745664B2; PL2181982T3; SI2181982T1; UA91153C2

Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin in einer hohen Ausbeute sowie Verfahren zur Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid der Form I mit einer sehr hohen polymorphen Reinheit werden beschrieben.

Description

Technischer Bereich
Die Erfindung gehört zum Bereich der organischen Chemie und betrifft Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin und Venlafaxinhydrochlorid der polymorphen Form I. Die Erfindung betrifft ebenfalls Venlafaxinhydrochlorid der Form I, das mit diesen Verfahren erhältlich ist.
Technisches Problem
Es ist im pharmazeutischen Bereich bekannt, dass wichtige Eigenschaften von Polymorphen eines Wirkstoffes, z.B. Auflösungsgeschwindigkeit, Bioverfügbarkeit und chemische Stabilität, sich wesentlich voneinander unterscheiden können. Technologische Erwägungen erfordern ebenfalls ein morphologisch einheitliches Produkt, welches in einer reproduzierbaren Weise hergestellt werden kann. Zusätzlich muss die Herstellung eines Wirkstoffes so effizient wie möglich sein, so dass es stets den Wunsch nach Verbesserung der Ausbeuten entsprechender Verfahren gibt.
Verfahren des Standes der Technik zu Herstellung von Venlafaxin liefern nicht die gewünschten Ausbeuten. Darüberhinaus ist das Produkt häufig mit wesentlichen Mengen an Nebenprodukt verunreinigt und eine große Zeitspanne ist erforderlich, um die Reaktion abzuschließen.
Verfahren zur Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid der Form I nach dem Stand der Technik leiden insbesondere an den Nachteilen, dass sie nicht zu zufriedenstellender Reinheit und Ausbeute des Produktes führen. Zusätzlich beinhalten diese Verfahren häufig die Verwendung von Lösungsmitteln, die aus ökologischer Sicht nicht annehmbar sind, und sie können nicht in zufriedenstellender Weise im industriellen Maßstab durchgeführt werden.
Schließlich ist es häufig schwierig, die Reaktionsbedingungen dieser Verfahren so zu steuern, dass lediglich das gewünschte Polymorph I mit einer hohen Reinheit hergestellt wird.
Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verbesserte Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin und zu Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid der Form I zur Verfügung stellen, die nicht den oben erwähnten Nachteilen leiden.

Diese Aufgabe wird durch das Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin nach den Ansprüchen 1 bis 9 das Verfahren zur Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid der Form I gemäß den Ansprüchen 10 bis 24 gelöst.

Die Erfindung ist ebenfalls auf Venlafaxinhydrochlorid der Form I nach den Ansprüchen 25 bis 26 gerichtet.

Hintergrund der Erfindung

Venlafaxin ist der INN für 1-(2-Dimethylamino-1-4(4-methoxyphenyl)-ethyl)-cyclohexanol. Sein racemisches Hydrochloridsalz ist in einer Formulierung vorhanden, die kommerziell unter dem Handelsnamen Effexor erhältlich ist. Venlafaxin wird in Form seines Salzes eingesetzt, da dieses eine leichte Herstellung von verschiedenen Formulierungstypen, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulvern und dergleichen zur oralen Verabreichung gestattet.

Venlafaxin wurde zuerst in EP-A-112 669 beschrieben. Nach diesem Dokument wird Venlafaxin durch N-Methylierung des Vorläufers N,N-Didesmethylvenlafaxin unter Verwendung von Formaldehyd und Ameisensäure hergestellt. Das Venlafaxin wird dann durch Chromatographie gewonnen, um das Nebenprodukt Spirovenlafaxin zu entfernen, und es wird anschließend zu Venlafaxinhydrochlorid unter Verwendung von 4N-isopropanolischer HCl umgewandelt. Die Produktausbeute ist jedoch sehr niedrig.

In Journal of Medicinal Chemistry 1990, Bd. 33, Nr. 10 (2899-2905) ist die Synthese von Venlafaxin aus p-Methoxybenzylcyanid offenbart, und sie beinhaltet die N-Methylierung mittels eines abgewandelten Eschweiler-Clark-Verfahrens unter Verwendung von Formaldehyd und Ameisensäure. Eine Lösung von Venlafaxin in Ethylacetat wird mit 2-propanolischer HCl behandelt, und das erhaltene Venlafaxinhydrochlorid wird dann aus Methanol/Ethylacetat unter nicht-spezifizierten Bedingungen umkristallisiert. Die berechnete Ausbeute an rohem Produkt beträgt 80 %, bezogen auf N,N-Didesmethylvenlafaxin.

Die Existenz verschiedener Polymorphe von Venlafaxinhydrochlorid wird in EP-A-797 991 erwähnt. In diesem Dokument werden Polymorphe beschrieben, von denen das eine als ein kinetisches Produkt. des Kristallisationsverfahrens angesehen wird. Es wird ebenfalls offenbart, dass beim Erwärmen in dem Kristallisationslösungsmittel das eine Polymorph in das andere Polymorph umgewandelt wird. Es wird jedoch nicht offenbart, welches Lösungsmittel für die Umkristallisation verwendet wird.

Später wurden verschiedene Patentanmeldungen veröffentlicht, die unterschiedliche polymorphe Formen von racemischem Venlafaxinhydrochlorid offenbaren, z.B. bezeichnet als Form I, II, III und IV und A, B, C und D sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Die WO 02/45658 beschreibt die Herstellung von kristallinem Venlafaxin aus N,N-Didesmethylvenlafaxinhydrochlorid und Verfahren zur Herstellung von kristallinen Venlafaxinhydrochloridformen I, II, III und IV. Die erhaltenen Produkte waren häufig Mischungen von Polymorphen, welches unterstreicht, wie kritisch die verwendeten Bedingungen sind. Angeblich soll Venlafaxinhydrochlorid der Form I erhältlich sein, indem eine Lösung von Venlafaxin in Isopropanol zur Reaktion gebracht wird und die Lösung gasförmigem HCl ausgesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, filtriert und getrocknet. Die Ausbeute an Produkt wird jedoch nicht angegeben. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid Form I beinhaltet die Auflösung von Venlafaxinhydrochlorid in Methanol unter Rückfluss und die Zugabe eines anti-Lösungsmittels ausgewählt aus Ethylacetat, Isopropylether oder Methyl-t-butylether und Umwandlung der erhaltenen Form III in Form II durch Trocknen bei etwa 60°C.

WO 02/36542 offenbart ebenfalls polymorphe Formen von Venlafaxinhydrochlorid, die als Formen A, B, C und D bezeichnet werden, sowie Verfahren zu deren Herstellung.

WO 02/50017 beschreibt die N-Methylierung von N,N-Didesmethylvenlafaxin, welches ebenfalls in Form seines Ameisensäuresalzes verwendet werden kann.

WO 03/050074 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid Form I, indem Venlafaxin mit gasförmigem HCl in verschiedenen Lösungsmitteln, nämlich Ethylacetat, Acetonitril, Aceton, Methylisobutylketon, zur Reaktion gebracht wird. Die berechnete Ausbeute an erhaltenem Produkt beträgt lediglich 50 %, bezogen auf das Ausgangsmaterial N,N-Didesmethylvenlafaxin. Es wird ebenfalls offenbart, dass verschiedene Faktoren den Typ des hergestellten Polymorphs und seiner Reinheit beinflussen.

Aus den obigen Dokumenten ist ersichtlich, dass die meisten bekannten Venlafaxinhydrochloridpolymorphe hergestellt werden, indem Venlafaxinhydrochlorid in verschiedenen Lösungsmitteln und unter verschiedenen Reaktionsbedingungen verwendet wird. Diese Parameter scheinen eine Hauptrolle bei der Bildung von unterschiedlichen Polymorphen mit unterschiedlichen kristallinen Strukturen zu spielen. Diese Parameter können die Gegenwart von Co-Lösungsmittel, die Temperatur, bei der die Hydrochloridbildung auftritt, das Erhitzen der Reaktionsmischung unter Rückfluss, nachdem die Hydrochloridbildung bewirkt worden ist, oder nicht und die Temperatur, bei der die Filtration des Hydrochloridsalzes durchgeführt wird, beinhalten.

Da Venlafaxinhydrochlorid als ein Racemat vermarktet wird, ist Polymorphie mit großer Sorgfalt zu behandeln, insbesondere, weil die Form, die thermodynamisch stabiler ist und die gewünschte Bioverfügbarkeit zeigt, gegenüber anderen Formen bevorzugt wäre, wenn die Lagerungsbedingungen und die Lagerstabilität berücksichtigt wird. Die thermodynamisch weniger stabile Form neigt zur Umwandlung zu der stabileren Form und derartige Formen sind keine guten Kandidaten für pharmazeutische Anwendungen, da diese Umwandlung während der Lagerung des Materials beobachtet wird.

Es hat sich jetzt überraschenderweise herausgestellt, dass das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid Form I einen leichten und reproduzierbaren weg gestattet, um dieses Produkt in hohen Ausbeuten und ganz besonders wichtig mit einer sehr hohen polymorphen Reinheit zu erhalten.

Es hat sich ebenfalls herausgestellt, dass das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin die Bildung von wesentlichen Mengen an Nebenprodukten vermeidet und schnell bis zum Abschluss verläuft und daher in einer ökonomischen Weise zu hohen Ausbeuten von Venlafaxin führt.

Detaillierte Beschreibung

In einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin, bei dem

(a) ein Venlafaxinvorläufer, der aus der Gruppe von N,N-Didesmethylvenlafaxin der Formel (I), einem Salz davon, Spirovenlafaxin der Formel (II) und einem Salz davon
zu Venlafaxin umgewandelt wird, wobei die Umwandlung in der Gegenwart eines Salzes der Ameisensäure durchgeführt wird, welches aus der Gruppe von einem Metallsalz oder einem Ammoniumsalz der Ameisensäure ausgewählt ist, und
(b) gegebenenfalls das Venlafaxin mit einer Säure zur Reaktion gebracht wird, um ein Säureadditionssalz von Venlafaxin herzustellen.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die Gegenwart des speziellen Salzes von Ameisensäure es gestattet, dass die N-Methylierung der Vorläufer nicht nur sehr schnell abläuft, sondern ebenfalls mit einer hohen Ausbeute, wobei die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten vermieden wird. Es wird angenommen, dass dies durch eine beschleunigende Wirkung hervorgerufen wird, die das Ameisensäuresalz auf die Umwandlung von Spirovenlafaxin ausübt, welches ein wahrscheinliches Zwischenprodukt bei der N-Methylierung von N,N-Didesmethylvenlafaxin ist und lediglich langsam zu Venlafaxin reagiert. Dies wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht, welches eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens zeigt.

Es ist bevorzugt, dass das Salz der Ameisensäure in einer Menge verwendet wird, dass das molare Verhältnis des Salzes der Ameisensäure zu dem Venlafaxinvorläufer 0,3-10 zu 1, insbesondere 0,5-3 zu 1 beträgt. Dies führt zu einer besonders glatten und vollständigen Reaktion.

Es ist weiter bevorzugt, dass das Metallsalz der Ameisensäure ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von Ameisensäure ist. Beispiele von besonders bevorzugten Salzen sind die Na-, K- oder Li-Salze. Das NH₄-Salz ist ebenfalls einsetzbar.

Das Salz der Ameisensäure kann vorliegen, indem es zu der Reaktionsmischung hinzugefügt wird. Es ist jedoch ebenfalls möglich, dass Ameisensäuresalz "in-situ" in der Reaktionsmischung zu erzeugen.

Zur Ausführung von Schritt (a) wird der ausgewählte Venlafaxinvorläufer normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst, wie z.B. Wasser oder anderen polaren Lösungsmitteln wie DMF oder DMSO. Die Konzentration des Venlafaxinvorläufers in der Lösung ist vorzugsweise 0,2 bis 3 mol/l, insbesondere 0,5 bis 1,5 mol/l.

Die Umwandlung in Schritt (a) zu Venlafaxin wird vorzugsweise ausgeführt, indem N,N-Didesmethylvenlafaxin oder ein Salz davon, wie z.B. das HCl-Additionssalz verwendet wird. Sie wird außerdem vorzugsweise in der Gegenwart von Formaldehyd und Ameisensäure ausgeführt. Die Umwandlung kann ebenfalls als eine N-Methylierung bezeichnet werden. Die Menge an Ameisensäure beträgt üblicherweise 2 bis 20 Äquivalente, in Bezug auf den Venlafaxinvorläufer. Die Menge an Formaldehyd beträgt üblicherweise 2 bis 15 Äquivalente, in Bezug auf den Venlafaxinvorläufer.

Ein sehr bequemer Weg zur Ausführung dieser Umwandlung besteht darin, dass die Umwandlung in der Gegenwart von ebenfalls einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder NH₄OH in solch einer Menge durchgeführt wird, dass sie "in-situ" das Salz der Ameisensäure bildet. Somit reagieren diese Metallhydroxide oder NH₄OH mit der ebenfalls vorhandenen Ameisensäure unter "in-situ"-Erzeugung des entsprechenden Ameisensäuresalzes. Im Falle der Verwendung eines Säureadditionssalzes von N,N-Didesmethylvenla faxin wie dem HCl-Salz, muss berücksichtigt werden, dass diese Hydroxide ebenfalls mit der Säure des Additionssalzes reagieren. Somit muss ihre Menge so sein, dass nach wie vor die gewünschte Menge an Ameisensäuresalz hergestellt wird.

Vorzugsweise ist das Alkalimetallhydroxid NaOH, welches "insitu" Na-Formiat bildet.

Es ist weiter bevorzugt, dass die Mischung von Venlafaxinvorläufer, Formaldehyd und Ameisensäure in einem ausgewählten Lösungsmittel unter Rückluss für 2 h bis 24 h, vorzugsweise 3 h bis 7 h erwärmt wird.

Nach Abschluss der Reaktion wird die Mischung normalerweise auf ein pH-Wert von etwa 12 durch Verwendung von z.B. NaOH eingestellt. In einer bevorzugten alternativen Ausführungsform kann die Mischung ebenfalls zunächst auf einen pH-Wert von etwa 1 unter Verwendung von HCl eingestellt werden, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und dann auf einen pH-Wert von etwa 12 unter Verwendung von z.B. NaOH eingestellt werden. Dieses Verfahren gestattet die Entfernung einer häufig beobachteten rosa Verunreinigung.

Das Venlafaxin kann dann mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden. Bevorzugt sind solche organischen Lösungsmittel, die für eine azeotrope Destillation von Wasser verwendet werden können und nicht mit Wasser mischbar sind, wie z.B. Isopropylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Isobutylacetat, t.-Butylacetat und Cyclohexan.

Nach einer möglichen weiteren Aufarbeitung wird Venlafaxin erhalten, welches eine hohe Reinheit von vorzugsweise mehr als 98 Flächen-%, bestimmt durch HPLC, aufweist.

Dieses Venlafaxin kann gegebenenfalls in Schritt (b) mit einer Säure zur Reaktion gebracht werden, um ein Säureadditionssalz von Venlafaxin herzustellen.

In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid der Form I, bei dem Venlafaxinhydrochlorid der Form I aus einer Lösung von Venlafaxinhydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel kristallisiert wird, wobei das Lösungsmittel Isopropylacetat und/oder Cyclohexan enthält.

Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass die Verwendung eines Lösungsmittels, welches Isopropylacetat und/oder Cyclohexan enthält, die leichte und reproduzierbare Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid mit sehr hoher polymorpher Reinheit gestattet. Das Cyclohexan bietet den zusätzlichen Vorzug, dass es eine hohe hydrolytische Stabilität aufweist.

Es ist bevorzugt, dass das Lösungsmittel aus Isopropylacetat und/oder Cyclohexan besteht.

In einer ersten bevorzugten Ausführungsform dieses zweiten Aspektes der Erfindung wird Venlafaxinhydrochlorid hergestellt, indem Venlafaxin mit wässriger HCl zur Reaktion gebracht wird. Die Menge an wässriger HCl beträgt üblicherweise 0,85 bis 1,5 Äquivalente und vorzugsweise 0,9 bis 1,2 Äquivalente.

Es ist weiter bevorzugt in dieser Ausführungsform, dass nach der Reaktion der Wassergehalt der Lösung von Venlafaxinhydrochloride weniger als 3 Gew.-% und vorzugsweise weniger als 1,5 Gew.-% beträgt, bestimmt mittels Karl-Fischer-Verfahren. Dies wird vorzugsweise dadurch erzielt, dass die Lösung einer azeotropen Destillation unterworfen wird.

Es hat sich außerdem gezeigt, dass besonders gute Ergebnisse bei dieser Ausführungsform erhalten werden, wenn die Kristallisation bei einer Temperatur der Lösung bewirkt wird, die größer oder gleich 30°C unterhalb der Siedetemperatur der Lösung ist, vorzugsweise wird die Kristallisation bei ungefähr der Siedetemperatur der Lösung bewirkt.

Es ist weiter bevorzugt bei dieser Auführungsform, die erhaltene Lösung bei Rückflusstemperatur, vorzugsweise für bis zu 3 h, zu rühren.

Das erhaltene Produkt ist Venlafaxinhydrochlorid Form I mit einer sehr hohen Reinheit (HPLC Flächen-%: über 99,5 %). Dieses Produkt ist identisch mit der kristallinen Form, für die eine Röntgenstrukturbestimmung in Acta Crystallographica (2000) C56, 1009-1010 offenbart ist.

In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform dieses zweiten Aspektes der Erfindung wird die Lösung von Venlafaxinhydrochlorid hergestellt, indem Venlafaxin mit einer Lösung von HCl in einem Alkohol zur Reaktion gebracht wird. Der Alkohol ist vorzugsweise Methanol, Ethanol und/oder Isopropanol. Nach Zugabe der Lösung von HCl wird die Mischung vorzugsweise für bis zu 4 h gerührt.

Es ist außerdem bevorzugt in dieser Ausführungsform, das Venlafaxinhydrochlorid der Form I zu dem Venlafaxin zugegeben wird, insbesondere in einer Menge von bis zu 10 Gew.-%, vorzugsweise bis zu 5 Gew.-%, bezogen auf Venlafaxin. Diese Zugabe wir vorzugsweise bewirkt, bevor die Reaktion von Venlafaxin mit der Lösung von HCL in einem Alkohol durchgeführt wird.

Außerdem wird in dieser Ausführungsform die Kristallisation vorzugsweise bei einer Temperatur der Lösung von Venlafaxinhydrochlorid bewirkt, die ungefähr 20°C beträgt.

Auch diese Ausführungsform des Verfahrens gestattet die Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid Form I mit einer sehr hohen Reinheit (HPLC-Flächen-%: über 99,5 %).

In einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid der Form I, bei dem

(a) eine Lösung von Venlafaxin in einem organischen Lö sungsmittel mit wässriger HCl zur Reaktion gebracht wird und
(b) der Wassergehalt der erhaltenen Lösung von Venlafaxinhydrochlorid auf weniger als 3 Gew.-% und vorzugsweise weniger als 1,5 Gew.-% eingestellt wird, und
(c) das Venlafaxinhydrochlorid der Form I kristallisiert wird.

Die Einstellung des Wassergehaltes in Schritt (b) wird vorzugsweise dadurch bewirkt, dass die Lösung einer azeotropen Destillation unterzogen wird.

Somit erfordert dieses Verfahren nicht notwendigerweise den Einsatz der speziellen Lösungsmittel Isopropylacetat und/oder Cyclohexan wie gemäß dem zweiten Aspekt der Erfindung. Das organische Lösungsmittel in Schritt (a) ist vorzugsweise Isopropylacetat und/oder Cyclohexan, aber es kann ebenfalls z.B. Propylacetat, Butylacetat, Isobutylacetat, t.-Butylacetat sein.

Die Kristallisation in Schritt (c) wird vorzugsweise gemäß der Verfahren durchgeführt, die oben für die erste Ausführungsform des zweiten Aspektes der Erfindung angegeben sind.

Die Verfahren nach dem zweiten und dritten Aspekt der Erfindung werden vorzugsweise in einer solchen Weisen ausgeführt, dass Venlafaxin eingesetzt wird, welches nach dem Verfahren hergestellt worden ist, welches den ersten Aspekt der Erfindung bildet. Dieses führt zu überaus zufriedenstellenden Ausbeuten von mehr als 85 % Venlafaxinhydrochlorid der Form I, bezogen auf die Menge an verwendetem Venlafaxinvorläufer. Verfahren nach dem Stand der Technik liefern lediglich Ausbeuten im Bereich von 50 für diese Reaktionssequenz.

Die Verfahren nach dem zweiten und dritten Aspekt der Erfindung haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie in der Lage sind, Ven lafaxinhydrochlorid der Form I mit einer mittleren Teilchengröße von weniger als 50 μm, vorzugsweise einer Teilchengröße im Bereich von 10 bis 40 μm, herzustellen. Diese mittlere Teilchengröße wird durch Laserbeugung z.B. unter Verwendung eines Mastersizer S Malvern-Apparates bestimmt. Eine derartige Teilchengröße ist sehr vorteilhaft, da sie die Einarbeitung des Venlafaxinhydrochlorids Form I in einer Vielzahl von verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen erleichtert.

In einem vierten Aspekt betrifft die Erfindung ebenfalls Venlafaxinhydrochlorid der Form I, welches mittels der obigen Verfahren erhältlich ist. Vorzugsweise hat das Venlafaxinhydrochlorid der Form I eine Reinheit von mehr als 99,5 Flächen-%, wie durch HPLC bestimmt. Das HPLC-Verfahren, welches zur Bestimmung dieses Reinheitswertes verwendet wurde, war ein Gradient-Verfahren mit den folgenden Zubehör/Bedingungen:

Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 – Herstellung von Venlafaxin aus N,N-Didesmethylvenlafaxinhydrochlorid
Eine 50 %ige wässrige NaOH-Lösung (4 ml, 74 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N,N-Didesmethylvenlafaxinhydrochlorid (5,72 g, 20 mmol) in Wasser (16 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Ameisensäure (98 %, 11,5 ml, 305 mmol) und 37 %ige wässrige Lösung von Formaldehyd (8,4 ml, 113 mmol) wurden zu dieser Mischung hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Rückflusstemperatur gerührt und die Umwandlung war nach 5 h abgeschlossen (HPLC: 98,67 Flächen-%). Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50 %iger wässriger NaOH auf pH 12 eingestellt. Die Mischung wurde zweimal mit 66 ml Isopropylacetat extrahiert. Die gewonnenen organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser gewaschen (66 ml). Die isolierte Lösung von Venlafaxinbase war sehr rein (HPLC: 98,9 Flächen-%).
Beispiel 2 – Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid Form I aus der Lösung von Venlafaxinbase in Isopropylacetat
Zu der Lösung von Venlafaxinbase in Isopropylacetat aus Beispiel 1 (66 ml, 10 mmol) wurden 5 ml von 2 M wässriger HCl hinzugegeben. Die Mischung wurde erwärmt und Wasser wurde durch azeotrope Destillation unter Verwendung einer Dean-Starck-Falle entfernt. Nachdem alles Wasser aus der Mischung entfernt war, begann das Produkt langsam zu kristallisieren. Die erhaltene Suspension wurde bei Rückflusstemperatur für 1,5 h erwärmt, dann abgekühlt und filtriert. 2,75 g (88 % aus N,N-Didesmethylvenlafaxinhydrochlorid) von reinem Venlafaxinhydrochlorid Form I (HPLC: 99,65 Flächen-%) wurden erhalten.
Beispiel 3 – Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid Form I aus der Lösung von Venlafaxinbase in Isopropylacetat
Die Lösung von Venlafaxin in Isopropylacetat aus Beispiel 1 (66 ml, 10 mmol) wurde auf ½ des Volumens konzentriert. Dann wurden 10 bis 50 mg Venlafaxinhydrochlorid Form I zu der Lösung hinzugegeben. Anschließend wurde eine 2,5 M Lösung von HCl in Ethanol (4,0 ml) langsam innerhalb von 30 min. hinzugegeben. Nachdem die gesamte Menge an Säure hinzugegeben worden war, wurde die erhaltene Suspension für weitere 2 h gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Produkt wurde mit Isopropylacetat gewaschen und getrocknet. Wir erhielten 2,69 g (86 % aus N,N-Didesmethylvenlafaxinhydrochlorid) von reinem Venlafaxinhydrochlorid Form I (HPLC: 99,65 Flächen-%).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin, bei dem (a) ein Venlafaxinvorläufer ausgewählt aus der Gruppe von N,N-Didesmethylvenlafaxin der Formel (I), einem Salz davon, Spirovenlafaxin der Formel (II) und einem Salz davon
zu Venlafaxin umgewandelt wird, wobei die Umwandlung in der Gegenwart eines Salzes von Ameisensäure ausgeführt wird, welches aus der Gruppe von einem Metallsalz oder einem Ammoniumsalz von Ameisensäure ausgewählt ist, und (b) gegebenenfalls das Venlafaxin mit einer Säure zur Reaktion gebracht wird, um ein Säureadditionssalz von Venlafaxin herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das molare Verhältnis von dem Salz von Ameisensäure zu dem Venlafaxinvorläufer 0,3-10 zu 1 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das molare Verhältnis 0,5-3 zu 1 beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das Metallsalz von Ameisensäure ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von Ameisensäure ist.
Verfahren nach Anspruch 4, bei dem das Alkalimetallsalz von Ameisensäure ein Na-, K- oder Li-Salz ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem in Stufe (a) N,N-Didesmethylvenlafaxin (I) oder ein Salz davon zu Venlafaxin in der Gegenwart von Formaldehyd und Ameisensäure umgewandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 6, bei dem in Stufe (a) das N,N-Didesmethylvenlafaxin (I) in Form seines HCl-Additionssalzes verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, bei dem in Stufe (a) die Umwandlung in der Gegenwart von ebenfalls einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder NH₄OH in solch einer Menge durchgeführt wird, dass sie "in-situ" das Salz von Ameisensäure bildet.
Verfahren nach Anspruch 8, bei dem das Alkalimetallhydroxid NaOH ist, welches "in-situ" Na-Formiat bildet.
Verfahren zur Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid der Form I bei dem Venlafaxinhydrochlorid der Form I aus einer Lösung von Venlafaxinhydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel kristallisiert wird, wobei das Lösungsmittel Isopropylacetat und/oder Cyclohexan enthält.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die Kristallisation bei einer Temperatur der Lösung bewirkt wird, die größer oder gleich 30°C unterhalb der Siedetemperatur der Lösung ist.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem die Kristallisation bei ungefähr der Siedetemperatur der Lösung bewirkt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, bei dem die Lösung von Venlafaxinhydrochlorid hergestellt wird, indem Venlafaxin mit wässriger HCl zur Reaktion gebracht wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, bei dem der Wassergehalt der Lösung von Venlafaxinhydrochlorid kleiner als 3 Gew.-% und vorzugsweise kleiner als 1,5 Gew.-% ist.
Verfahren nach Anspruch 14, bei dem der Wassergehalt erzielt worden ist, indem die Lösung azeotroper Destillation unterworfen wurde.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die Lösung von Venlafaxinhydrochlorid hergestellt wird, indem Venlafaxin mit einer Lösung von HCl in einem Alkohol zur Reaktion gebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 16, bei dem der Alkohol Methanol, Ethanol und/oder Isopropanol ist.
Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, bei dem Venlafaxinhydrochlorid der Form I zu dem Venlafaxin zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 18, bei dem Venlafaxinhydrochlorid der Form I in einer Menge von bis zu 10 Gew.-%, bezogen auf Venlafaxin, zugegeben wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19, bei dem die Kristallisation bei einer Temperatur der Lösung von Venlafaxinhydrochlorid bewirkt wird, die etwa 20°C beträgt.
Verfahren zur Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid der Form I, bei dem (a) eine Lösung von Venlafaxin in einem organischen Lösungsmittel mit wässriger HCl zur Reaktion gebracht wird, und (b) der Wassergehalt der entstehenden Lösung von Venlafaxinhydrochlorid auf weniger als 3 Gew.-% und vorzugsweise weniger als 1,5 Gew.-% eingestellt wird, und (c) das Venlafaxinhydrochlorid der Form I kristallisiert wird.
Verfahren nach Anspruch 21, bei dem die Einstellung des Wassergehaltes in Stufe (b) bewirkt wird, indem die Lösung einer azeotropen Destillation unterworfen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 22, bei dem das hergestellte Venlafaxinhydrochlorid der Form I eine mittlere Teilchengröße von weniger als 50 μm, vorzugsweise eine mittlere Teilchengröße im Bereich von 10 bis 40 μm, aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 23, bei dem das Venlafaxin nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 hergestellt worden ist.
Venlafaxinhydrochlorid der Form I, welches mit dem Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 24 erhältlich ist.
Venlafaxinhydrochlorid der Form I nach Anspruch 25, welches eine Reinheit von mehr als 99,5 Flächen-%, bestimmt durch HPLC, hat.