CN101279926A - 盐酸文拉法辛晶型FormⅠ的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备盐酸文拉法辛晶型Form I的方法，该方法包括往文拉法辛乙酸异丙酯溶液中通入氯化氢气体反应，然后加水溶解，蒸馏，得到盐酸文拉法辛晶型Form I，其有益效果主要体现在：用该方法制备盐酸文拉法辛晶型Form I操作方法简单方便，降低成本，利于产业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种制备盐酸文拉法辛晶型Form I的方法，属化工和化学医药领域。
(二)背景技术
盐酸文拉法辛(venlafaxine hydrochloride)，1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸，商品名Effexor，是美国惠氏公司开发的新一代抗抑郁药，1993年底获得美国FDA批准。文拉法辛是一种不同于其他抗抑郁药的具有独特化学结构和神经药理学作用的新型抗抑郁药，通过抑制5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素的再摄取而发挥抗抑郁作用，对单胺氧化酶等无抑制作用。临床试验表明文拉法辛起效快，副作用小，对老年性抑郁症的治疗作用与年轻患者效果相似，长期使用安全有效。
欧洲专利EP112669公开了盐酸文拉法辛的制备方法，这种盐酸盐是理想的，这是因为其确保了文拉法辛能够被方便的进行配制，但仍然需要制造出具有重现性、纯的和结晶形式的盐酸文拉法辛以确保该制剂符合严格的药物需求和规范，此外还需能稳定而不需要特殊的储存条件。
现已有多篇专利公开了文拉法辛盐酸盐的多晶型物，本发明我们选择制备盐酸文拉法辛晶型Form I
PCT专利WO2005058796A，公开了N，N-二去甲基文拉法辛一步法制备文拉法辛盐酸盐晶型Form I的方法，该方法的具体步骤是：在氢氧化钠、水、甲酸和甲醛的的存在下，将N，N-二去甲基文拉法辛或其盐转化为文拉法辛，经萃取后不需转化为固体，直接加入盐酸溶液，再用蒸馏的方法除去水，得到悬浮液，继续加热回流，冷却过滤得到盐酸文拉法辛晶型Form I
该方法利用N，N-二去甲基文拉法辛一步法制备文拉法辛盐酸盐晶型Form I，其方法具有一定的商业价值，但该方法也存在一定的不足之处：1)反应用到了盐酸溶液，该盐酸溶液中含水量比较高(N，N-二去甲基文拉法辛与水的重量比为1∶0.9)，这就不利于反应结束后用蒸馏方法除去水，因蒸馏后得到盐酸文拉法辛乙酸异丙酯悬浮液，其水的重量含量低于1.5％，则势必增加生产成本；2)盐酸溶液的pH值的控制要求比较高，因为多余的氯化氢不利于晶型Form I的产生，且蒸水时，导致乙酸异丙酯分解，产生的醋酸也不利于晶型Form I的产生。
(三)发明内容
为解决所述专利WO2005058796中存在的问题，为了更好适用于大生产的要求，我们在此基础上，进行了一系列的改进。
在改进过程中，我们惊奇的发现将盐酸溶液改为氯化氢气体有意想不到的效果，首先，减少了水的用量(N，N-二去甲基文拉法辛盐酸盐与水的重量比为1∶0.15～0.8)，其次反应过程中通氯化氢气体更有利于操作，只要将pH控制在1～5，便可以使反应顺利进行，得到纯度高的文拉法辛盐酸盐晶型Form I 。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是：
往文拉法辛乙酸异丙酯溶液中通入氯化氢气体反应，然后加水溶解，蒸馏，得到盐酸文拉法辛晶型Form I
所述的通入氯化氢气体，使文拉法辛乙酸异丙酯溶液的PH值为1-5，优选1-3；
所述的加水溶解，其加入的水的量与文拉法辛的质量比为(0.15～0.78∶1)
所述的蒸馏这一步，使得水份的质量百分含量不大于3％，优选不大于0.5％；
所述的文拉法辛乙酸异丙酯溶液是以N，N-二去甲基文拉法辛或N，N-二去甲基文拉法辛盐酸盐为原料制备得到的。
所述的制备盐酸文拉法辛晶型Form I的方法进一步包括通入氯化氢气体反应后，先进行蒸馏，蒸除多余的氯化氢，再补加乙酸异丙酯溶剂，然后再加水溶解，蒸馏，得到盐酸文拉法辛晶型Form I。
通过该方法得到的晶型Form I含有比较高的纯度(HPLC：＞99.5％)
更具体的，本发明通过两种不同的制备文拉法辛乙酸异丙酯溶液的方法制备盐酸文拉法辛晶型Form I：
方法一：将N，N-二去甲基文拉法辛，甲醛，甲酸和水回流反应，反应完毕，加NaOH溶液碱化，再用乙酸异丙酯萃取，萃取物用水洗涤后，通入氯化氢气体反应，使溶液的PH值为1-3，然后加水溶解，蒸馏，得到所述的盐酸文拉法辛晶型Form I，所述的N，N-二去甲基文拉法辛与加水溶解这一步中加水量的质量比为(1∶0.13～0.7)，所述的蒸馏这一步，使得水份的质量百分含量不大于3％；
方法二：将N，N-二去甲基文拉法辛盐酸盐，水，甲酸，甲醛，氢氧化钠溶液回流反应，反应完毕，加NaOH溶液碱化，用乙酸异丙酯萃取，萃取物用水洗涤后，通入氯化氢气体反应，使溶液的PH值为1-3，然后加水溶解，蒸馏，得到所述的盐酸文拉法辛晶型Form I，所述的N，N-二去甲基文拉法辛盐酸盐与加水溶解这一步中加水量的质量比为(1∶0.15～0.8)，所述的蒸馏这一步，使得水份的质量百分含量不大于3％；
本发明的有益效果主要体现在：操作方法简单方便，降低成本，利于产业化生产。
(四)附图说明
图1表示盐酸文拉法辛晶型Form I的X-射线粉末衍射图。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：文拉法辛乙酸异丙酯溶液的制备
N，N-二去甲基文拉法辛12kg，33％甲醛溶液(12.5L)，88％的甲酸(16.5L)，水(115L)100℃下反应5小时，然后蒸馏至30L，在加200L水稀释，用浓盐酸调节pH值为2，用乙酸异丙酯萃取，再加50％的NaOH溶液碱化，用乙酸异丙酯萃取，萃取物用水洗涤后得到文拉法辛乙酸异丙酯溶液用于下一步反应。
实施例2：文拉法辛乙酸异丙酯溶液的制备
将N，N-二去甲基文拉法辛盐酸盐(5.72kg，20mol)溶于纯化水0.32L中，在室温下缓慢加入0.45Kg甲酸，0.49Kg甲醛，3M氢氧化钠溶液滴1.64L；回流反应5小时，冷却至20～30℃，用碱控制反应液PH值在11.8～12.3；用乙酸异丙酯萃取，萃取物用水洗涤后得到文拉法辛乙酸异丙酯溶液用于下一步反应。
实施例3：盐酸文拉法辛晶型Form I的制备
往按实施例1制得的文拉法辛乙酸异丙酯溶液中通入氯化氢气体，调节PH值至2-3，然后加纯化水3.0kg溶解，蒸馏，使得水份的质量百分含量不大于3％，即到的悬浮液通过过滤即可得到晶型Form I。
实施例4：盐酸文拉法辛晶型Form I的制备
往按实施例2制得的文拉法辛乙酸异丙酯溶液中通入氯化氢气体，调节PH值至2-3，然后加纯化水1.14kg溶解，蒸馏，使得水份的质量百分含量不大于0.5％，即到的悬浮液通过过滤即可得到晶型Form I。
实施例5：盐酸文拉法辛晶型Form I的制备
往按实施例2制得的文拉法辛乙酸异丙酯溶液中通入氯化氢气体，调节PH值至1，先进行蒸馏，除去多余的氯化氢气体，然后补加乙酸异丙酯至原体积，再加纯化水0.86kg溶解，蒸馏，使得水份的质量百分含量不大于1.5％，即到的悬浮液通过过滤即可得到晶型Form I。
Claims (9)
1.一种制备盐酸文拉法辛晶型Form I的方法，其特征在于往文拉法辛乙酸异丙酯溶液中通入氯化氢气体反应，然后加水溶解，蒸馏，得到所述的盐酸文拉法辛晶型Form I。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的通入氯化氢气体，使文拉法辛乙酸异丙酯溶液的PH值为1-5。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的通入氯化氢气体，使文拉法辛溶剂溶液的PH值为1-3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的加水溶解，其加入的水的量与文拉法辛的质量比为(0.15～0.78∶1)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的蒸馏这一步，使得水份的质量百分含量不大于3％。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的蒸馏这一步，使得水份的质量百分含量不大于0.5％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的文拉法辛乙酸异丙酯溶液是以N，N-二去甲基文拉法辛或N，N-二去甲基文拉法辛盐酸盐为原料制备得到的。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于将N，N-二去甲基文拉法辛，甲醛，甲酸和水回流反应，反应完毕后，加NaOH溶液碱化，再用乙酸异丙酯萃取，萃取物用水洗涤后，通入氯化氢气体反应，使溶液的PH值为1-3，然后加水溶解，蒸馏，得到所述的盐酸文拉法辛晶型Form I，所述的N，N-二去甲基文拉法辛与加水溶解这一步中加水量的质量比为(1∶0.13～0.7)，所述的蒸馏这一步，使得水份的质量百分含量不大于3％。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于将N，N-二去甲基文拉法辛盐酸盐，水，甲酸，甲醛，氢氧化钠溶液回流反应，反应完毕后，加NaOH溶液碱化，用乙酸异丙酯萃取，萃取物用水洗涤后，通入氯化氢气体反应，使溶液的PH值为1-3，然后加水溶解，蒸馏，得到所述的盐酸文拉法辛晶型Form I，所述的N，N-二去甲基文拉法辛盐酸盐与加水溶解这一步中加水量的质量比为(1∶0.15～0.8)，所述的蒸馏这一步，使得水份的质量百分含量不大于3％。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1617848A (zh) * | 2001-11-30 | 2005-05-18 | 特瓦制药工业有限公司 | 结晶文拉法辛碱、新的盐酸文拉法辛多晶型物及它们的制备方法 |
| WO2005058796A2 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D. Novo Mesto | Processes for preparing venlafaxine and venlafaxine hydrochloride of form i |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1617848A (zh) * | 2001-11-30 | 2005-05-18 | 特瓦制药工业有限公司 | 结晶文拉法辛碱、新的盐酸文拉法辛多晶型物及它们的制备方法 |
| WO2005058796A2 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D. Novo Mesto | Processes for preparing venlafaxine and venlafaxine hydrochloride of form i |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101585777B (zh) * | 2009-07-02 | 2013-04-10 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 盐酸文拉法辛晶型FormⅠ的制备方法 |
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