DE60106946T2

DE60106946T2 - Verfahren zur herstellung von substituierten phenylacetonitrilen

Info

Publication number: DE60106946T2
Application number: DE60106946T
Authority: DE
Inventors: S. Vadiraj EKKUNDI; N. Vilas Goregaon East MUMBAIKAR; Niranjan Vile Parle East PAINGANKAR; Adriaan Paul VAN DER SCHAAF
Original assignee: Ciba Spezialitaetenchemie Holding AG; Ciba SC Holding AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 2000-08-30
Filing date: 2001-08-21
Publication date: 2005-11-03
Anticipated expiration: 2021-08-22
Also published as: AU9178501A; EP1313698A2; ES2231551T3; HUP0300856A3; CN1608049A; CA2418040A1; WO2002018325A3; HU228031B1; JP2004507520A; US6620960B2; MXPA03001800A; PT1313698E; EP1313698B1; AU2001291785B2; ATE281429T1; HRP20030233A2; TWI228118B; HUP0300856A2; CN1276913C; US20030139623A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylacetonitrile, welches durch Umsetzung von Alkoxyphenylacetonitrilen mit Cyclohexanon in Gegenwart einer wässrigen Base und einem Phasentransferkatalysator durchgeführt wird.
Substituierte Phenylacetonitrile der Formel (1) sind dafür bekannt, dass sie besonders nützlich sind als synthetische Intermediate bzw. Zwischenstufen zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen, die Antidepressiva des zentralen Nervensystems sind. Eine wichtige Substanz ist Venlafaxin (siehe Merck Index, 12. Ausgabe 1996, Nr. 10079). Die Herstellung dieser Verbindung wird in der US-A-4,535,186 beschrieben.
Gemäß der US-A-4,535,186, Beispiel 1, werden Zwischenstufen der Formel (1) durch Umsetzung von p-Methoxyphenylacetonitril und Cyclohexanon in Gegenwart von n-Butyllithium und einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Cyclohexan, hergestellt. Die Gesamtausbeute gemäß diesen Verfahren ist niedrig und überschreitet nicht 50%. Darüber hinaus vermittelt die Verwendung von n-Butylithium und organischen Lösungsmitteln umwelttechnische als auch ökonomische Nachteile und führt zu einem Verfahren, worin die Umsetzungsbedingungen sorgfältig kontrolliert bzw. reguliert werden müssen.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylacetonitrilen mit verbesserter Ausbeute zur Verfügung zu stellen, welches ebenso unwelttechnische als auch ökonomische Erfordernisse erfüllt und worin die Umsetzungsbedingungen leicht kontrolliert bzw. reguliert werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R₁ unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl ist, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
in Gegenwart einer wässrigen Base und eines Phasentransferkatalysators.
Vorzugsweise ist R₁ C₁-C₁₀-Alkyl, insbesondere C₁-C₄-Alkyl; ein Beispiel für einen Substituenten des Alkylrests R₁ ist Phenyl. Beispiele für R₁ sind Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, sec- oder tert-Butyl und Benzyl. Am meisten bevorzugt ist R₁ Methyl.
Die verwendete Menge der Verbindung der Formel (3) beträgt vorzugsweise 0,9 bis 1,8, besonders bevorzugt 1 bis 1,6 Moläquivalente, relativ zu der Molmenge der Verbindung der Formel (2).
Die wässrige Base ist bevorzugt eine wässrige Lösung eines Alkalihydroxids, insbesondere eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, am meisten bevorzugt Natriumhydroxid.
Die verwendete Menge der Base beträgt bevorzugt 0,05 bis 4, vorzugsweise 0,1 bis 2 und besonders bevorzugt 0,25 bis 1,5 Moläquivalente, relativ zu der Molmenge der Verbindung der Formel (2).
Eine wässrige Lösung der Base umfasst gewöhnlich 1 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 60 Gew.-% der Base, auf der Basis des Gesamtgewichts von Wasser und der Base. Eine minimale Menge an der Base von 3 Gew.-%, insbesondere von 5 Gew.-% ist bevorzugt. Die maximale Menge an der Base beträgt bevorzugt 50%, ganz besonders bevorzugt 25%.
Beispiele für Phasentransferkatalysatoren sind in der WO-A-97/20810, Seite 6, Zeile 13 bis Seite 7, Zeile 5 beschrieben.
Bevorzugt als Phasentransferkatalysatoren sind quaternäre Ammoniumsalze, quaternäre Phosphoniumsalze und Kronenether.
Besonders bevorzugt ist der Phasentransferkatalysator einer Verbindung der Formel N(R₂)₄ ⁺ Hal^– (4a) oder P(R₃)₄ ⁺ Hal^– (4b),worin R₂ und R₃ jeweils unabhängig von den anderen Substituenten R₂ und R₃ Phenyl oder Alkyl, welches unsubstituiert oder durch Phenyl substituiert ist, sind und Hal^– ein Halogenid ist.
R₂ und R₃ sind bevorzugt C₁-C₁₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl, insbesondere C₁-C₄-Alkyl, Benzyl oder Phenyl. Am meisten bevorzugt sind R₂ und R₃ C₁-C₄-Alkyl oder Benzyl, insbesondere C₁-C₄-Alkyl. Besonders bevorzugt als R₂ und R₃ ist C₃-C₄-Alkyl, insbesondere Butyl.
Beispiele für Hal^– sind Fluorid, Chlorid, Bromid und Iodid. Bevorzugt ist Hal^– Fluorid, Chlorid oder Bromid, am meisten bevorzugt Chlorid oder Bromid. Ganz besonders bevorzugt ist Bromid.
Die Phasentransferkatalysatoren der Formel (4a) sind bevorzugt. Besonders bevorzugte Phasentransferkatalysatoren sind Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid, insbesondere Tetrabutylammoniumbromid.
Es ist natürlich ebenso möglich, Mischungen der Phasentransferkatalysatoren zu verwenden.
Die verwendete Menge des Phasentransferkatalysators liegt in der Regel im Bereich von 0,0001 bis 0,1, insbesondere von 0,0005 bis 0,05 Moläquivalenten, relativ zu der Molmenge der Verbindung der Formel (2). Eine minimale Menge des Phasentransferkatalysators von 0,001 ist bevorzugt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (2) mit der Verbindung (3) wird bei einer Temperatur von 0 bis 60°C, insbesondere von 0 bis 40°C durchgeführt. Es ist bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperatur von 15 bis 35°C, insbesondere bei Raumtemperatur, durchzuführen.
Es ist nicht notwendig, der Reaktion irgendein organisches Lösungsmittel zuzusetzen. Dieses bedeutet, dass die Umsetzung gewöhnlich durch Zugabe der Reaktanden, der wässrigen Lösung der Base und des Phasentransferkatalysators durchgeführt wird.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion der Verbindung der Formel (2) mit der Verbindung der Formel (3) in Gegenwart einer wässrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxid, insbesondere Natriumhydroxid, und in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators der Formel (4a), worin R₂ C₁-C₄-Alkyl, insbesondere Butyl, ist und Hal^– Chlorid oder Bromid darstellt, durchgeführt.
Nach vollständiger Umsetzung kann das gewünschte Produkt beispielsweise durch Filtration abgetrennt werden. Wenn dies erwünscht ist, kann das Produkt gewaschen und anschließend getrocknet werden.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R₁ unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl ist, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
in Gegenwart einer wässrigen Base und eines Phasentransferkatalysators unter Erhalt der Verbindung der Formel
worin R₁ wie oben definiert ist, und Umwandlung der Verbindung der Formel (1) zu der Verbindung der Formel (5).
Wie oben angegeben sind die Verbindungen der Formel (1) geeignete Zwischenstufen zur Herstellung von Venlafaxin, welches durch die Formel (5) dargestellt ist.
Bezüglich R₁ sind die oben angegebenen Definitionen und Bevorzugungen anwendbar. Am meisten bevorzugt ist R₁ Methyl.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel (1) in die Verbindung der Formel (5) kann gemäß bekannter Verfahren durchgeführt werden. Solch eine Umwandlung und die Reaktionsbedingungen, welche verwendet werden können, werden in der US-A-4,535,186 (siehe insbesondere Beispiele 2 und 3) beschrieben.
Im Allgemeinen umfasst ein Verfahren zu solch einer Umwandlung die folgenden Schritte:
Schritt A) kann durch katalytische Hydrierung (beispielsweise Rhodium auf Aluminiumoxid) durchgeführt werden.
Schritt B) kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (6) mit Formaldehyd, Ameisensäure in einem großen Wasserüberschuss durchgeführt werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Intermediate bzw. Zwischenprodukte der Formel (1) in hohen Ausbeuten erhalten werden. Auf die Verwendung von organischen Lösungsmitteln und ebenso von teuren Basen kann verzichtet werden. Darüber hinaus kann die Umsetzung leicht reguliert bzw. kontrolliert werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Verdeutlichung der Erfindung:
Beispiele 1 bis 8
Es werden (4-Methoxyphenyl)acetonitril und Cyclohexanon gemischt und auf die in der folgenden Tabelle angegebene gewünschte Temperatur erwärmt/ abgekühlt. Der Phasentransferkatalysator (PTC) und die wässrige Basen-Lösung werden unter kräftigem Rühren zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wird für die in der folgenden Tabelle angegebene Zeit gerührt und anschließend filtriert. Das feste Produkt wird mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Die Reaktionsbedingungen sind in der folgenden Tabelle angegeben. Die in der Tabelle angegebenen Äquivalente sind Moläquivalente, welche sich auf die Molmenge von (4-Methoxyphenyl)acetonitril beziehen.
Tabelle: Experimentelle Bedingungen

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R₁ unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl ist, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
in Gegenwart einer wässrigen Base und eines Phasentransferkatalysators.
Verfahren nach Anspruch 1, worin R₁ C₁-C₄-Alkyl, welches unsubstituiert oder durch Phenyl substituiert ist, darstellt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R₁ Methyl ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die wässrige Base eine wässrige Lösung eines Alkalihydroxids ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die wässrige Base eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Phasentransferkatalysator ein quaternäres Ammoniumsalz, ein quaternäres Phosphoniumsalz oder ein Kronenether ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin der Phasentransferkatalysator eine Verbindung der Formel N(R₂)₄ ⁺ Hal^– (4a) oder P(R₃)₄ ⁺ Hal^– (4b),worin R₂ und R₃ jeweils unabhängig von den anderen Substituenten R₂ und R₃ Phenyl oder Alkyl, welches unsubstituiert oder durch Phenyl substituiert ist, sind und Hal^– ein Halogenid ist, darstellt.
Verfahren nach Anspruch 7, worin R₂ und R₃ C₁-C₁₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl sind.
Verfahren nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, worin der Phasentransferkatalysator eine Verbindung der Formel (4a) ist und R₂ C₁-C₄-Alkyl, vorzugsweise Butyl, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, worin Hal^– Fluorid, Chlorid oder Bromid, vorzugsweise Chlorid oder Bromid, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Umsetzung der Verbindung der Formel (2) mit der Verbindung der Formel (3) bei einer Temperatur von 0 bis 60°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin die Umsetzung der Verbindung der Formel (2) mit der Verbindung der Formel (3) in Gegenwart einer wässrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxid und in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators der Formel (4a), worin R₂ C₁-C₄-Alkyl, vorzugsweise Butyl, ist und Hal^– Chlorid oder Bromid ist, durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R₁ unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl ist, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
in Gegenwart einer wässrigen Base und eines Phasentransferkatalysators unter Erhalt der Verbindung der Formel
worin R₁ wie oben definiert ist, und Umwandlung der Verbindung der Formel (1) in die Verbindung der Formel (5).
Verfahren nach Anspruch 13, worin R₁ Methyl ist.