DE60110364T2

DE60110364T2 - Verfahren zur Herstellung von 1-(Cyan(aryl)methyl)cyclohexanol

Info

Publication number: DE60110364T2
Application number: DE60110364T
Authority: DE
Inventors: Subhash Prataprao Pune 411 008 Chavan; Subhash Krishnaji Pune 411 008 Kamat; Kamalam Pune 411 008 Balakrishnan; Dushant Anandrao Pune 411 008 Khobragade; Ravindranathan Pune 411 008 Thottapillil; Mukund Keshao Pune 411 008 Gurjar; Uttam Ramrao Pune 411 008 Kalkote; Latha Pune 411 008 Sivadasan
Original assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Current assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Priority date: 2001-02-28
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2021-03-01
Also published as: EP1238967B1; ATE294157T1; EP1238967A1; DE60110364D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-[(Cyano)arylmethyl]cyclohexanol der allgemeinen Formel 1 aus Arylacetonitrilen der allgemeinen Formel 3. Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von 1-[Cyano(4-methoxyphenyl)methyl]cyclohexanol der Formel 1b, mit R₁ = OMe und R₂ = H, das ein entscheidendes Zwischenprodukt bei der Herstellung von Venlafaxine der allgemeinen Formel 2b mit R₁ = OMe und R₂ = H und der Salze davon darstellt, die allgemein bekannte, auf das zentrale Nervensystem einwirkende Antidepressiva darstellen:

a) R1 = H, R2 = H
b) R1 = OMe, R2 = H
c) R1 = OMe, R2 = OMe
d) R1 = OMe, R2 = Cyclopentyloxy

Hintergrund der Erfindung
Bekannt ist die Herstellung verschiedener 2-Aryl-(1-hydroxycyclohexyl)-acetonitrile der Formel (1) [Husbands et al. US- PS Nr. 4 535 186 (1985) und EP 0 112 669B ] bei einer Ausbeute von < 50% durch Kondensation von Arylacetonitrilen der Formel (3) mit Cyclohexanon unter Verwendung von n-Butyllithium als Base bei –70°C [Sauvetre et al. Tetrahedron 34 2135 (1978)].
Die GB-PS 2 227 743 A (1990) (Peter Gerald Shepherd) offenbart die Kondensation von Verbindungen der Formel 3 mit Cyclohexanon unter Verwendung von Lithiumdiisopropylamid in Kohlenwasserstofflösungsmitteln wie Hexan, Toluol oder Cyclohexan bei Umgebungstemperatur unter Anhebung der Ausbeute auf 79%.
Die Verwendung von Butyllithium ist bei der großtechnischen Herstellung sehr ungünstig, da es sehr gefährlich ist. Da die Anlagen bei sehr niedrigen Temperaturen arbeiten müssen und Butyllithium sehr teuer ist, ist dieses Verfahren für die industrielle Herstellung ungeeignet.
Das Abstract von CN-A-1 225 356 (veröffentlicht in Chemical Abstract 133: 17266) offenbart außerdem die Verwendung von organischen Basen bei der Reaktion eines Phenylacetonitrils (4-Methoxyphenylacetonitril) mit Cyclohexanon unter Gewinnung von 1-[2-Amino-1-p-methoxybenzyl)ethyl]cyclohexanol. Die Reaktion erfordert zusätzlich die Verwendung von NaBH₄ und BF₃.
Die WO 97/20810 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Arylbutylnitrilderivaten, das die Reaktion einer Lösung von 1,3-Dihalopropan und eines Cyanobenzylderivats in einem praktisch dimethylsulphoxidfreien Lösungsmittl mit einer Suspension oder einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem im Wesentlichen dimethylsulphoxidfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur von wenigstens 35°C umfasst. Die FR-PS 1 382 753 offenbart außerdem ein Verfahren unter Verwendung von Dihaloalkanen als Alkylierungsmittel und eines Alkalimetallhydroxids als Base bei Temperaturen von über 20°C.
Aufgaben der Erfindung
Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und zweckmäßigen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1(a–d).
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens unter Umgehung teurer und gefährlicher Reagenzien wie n-Butyllithium und Lithiumdiisopropylamid.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens unter Umgehung teurer und gefährlicher trockener Lösungsmittel wie THF und Diethylether.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das keine Aufarbeitungs- und Reinigungsprozesse wie Chromatographie zur Isolierung der Produkte erforderlich macht.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, mit dessen Hilfe fast quantitative Produktausbeuten erzielt werden.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das einfach, handhabungsfreundlich, billig und unbedenklich ist, was eine großtechnische Produktion ermöglicht.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 1-[(Cyano)arylmethyl]cyclohexanol der allgemeinen Formel 1 (1a–d), bei dem man Cyclohexanon mit den Carbanionen eines Arylacetonitrils der allgemeinen Formel 3 (a–d)

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wählt man die verwendete Base aus der Gruppe, bestehend aus Natriumhydroxidpulver, Kaliumhydroxidpulver, 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung, 10%iger wässriger Kaliumhydroxidlösung und 50%iger wässriger Natriumhydroxidlösung, aus.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die Menge der verwendeten Base in einem Bereich von 0,25 mol bis 1 mol.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung beträgt die Menge der verwendeten Base 0,5 mol.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung in An- oder Abwesenheit eines Phasentransferkatalysators durchgeführt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wählt man den verwendeten Phasentransferkatalysator aus der Gruppe, bestehend aus Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumiodid und Benzyltriethylammoniumchlorid, aus.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wählt man das Arylacetonitril der Formel 3 aus der Gruppe, bestehend aus Phenylacetonitril, 4-Methoxyphenylacetonitril, 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril und 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylacetonitril, aus.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele näher beschrieben, die jedoch nur illustrierenden Charakter haben und nicht den Umfang der Reaktion auf irgendeine Weise einschränken sollen.
Beispiel 1
Phenylacetonitril 3a (11,7 Teile, 0,1 mol) wurden in einen Becher gegeben und auf 0°C abgekühlt. Danach wurden Kaliumhydroxidpulver (0,28 Teile, 0,05 mol, als katalytische Menge) und Tetrabutylammoniumiodid 0,37 Teile, 0,01 mol) zugegeben und intensiv gemischt. Nach 5 Minuten wurde bei 0°C langsam Cyclohexanon (9,8 Teile, 0,1 mol) zugesetzt. Das Gemisch erstarrte dann plötzlich nach 15-minütigem starkem Rühren. In diesem Stadium wurden 100 Teile Wasser zugesetzt, wonach man das Reaktionsgemisch während einer weiteren Stunde rührte, um die Umsetzung zum Abschluss zu bringen. Das Produkt, und zwar Cyano[(aryl)methyl]cyclohexanol 1a wurde durch Absaugen filtriert, mit Wasser (3 × 100 Teile) gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute betrug 18,7 Teile (87%). Es wurde aus Ethylacetat und Petrolether umkristallisiert, wodurch man glänzende weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 101–2°C erhielt. Analyse: NMR (200 Mhz, CDCl₃) δ 7,4 (s, 5H, aromatisch); 3,80 (s, 1H CH CN); 1,59 (m, 10H Cyclohexyl); 1,24 (br s, 1H), M + 215.
Beispiel 2
4-Methoxyphenylacetonitril 3b (147 Teile, 1 mol) wurden auf 0°C abgekühlt und mit 10%iger wässriger Natronlauge (100 Teile, 0,25 mol) stark gerührt. Anschließend wurde in einer Portion Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (4,0 Teile, 0,1 mol) unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 15°C erwärmt, wonach innerhalb von 10 Minuten rasch Cyclohexanon (100 Teile, 1,02 mol) zugegeben wurde, wobei darauf geachtet wurde, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 15°C blieb. Es setzte sich dann ein dicker, glatter Feststoff ab. Dieser wurde dann pulverisiert, wonach zur Erleichterung des Rührens Wasser (1000 Teile) zugesetzt wurde. Es wurde dann 2 Stunden weiter gerührt. Nach Abschluss der Reaktion (dünnschichtchromatographisch ermittelt) wurde der Feststoff abfiltriert, solange gewaschen, bis kein Alkali mehr festzustellen war und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute betrug 162 Teile (97,6%). Das Produkt 1-Cyano[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclohexanol 1b wurde aus Ethylacetat und Petrolether umkristallisiert, wodurch man glänzende weiße Nadeln mit einer Reinheit von > 99% (nachgewiesen durch HPLC) erhielt. Der Schmelzpunkt lag bei 125–6°C (der Literatur-Schmelzpunkt liegt bei 123–5°). Analyse: ¹HNMR (CDCl₃) δ 7,32, 6,95 (4H, q, p-subst. aromat.), 3,8 (3H, s -OCH₃); 3,76 (1H, sm CH CN); 1,56 (10 H, m, aliphatisches Cyclohexyl); M + 245.
Beispiel 3
3,4-Dimethoxyphenylacetonitril 3c (0,885 Teile, 0,005 mol) wurde in einem Becher auf 15°C erwärmt und mit Natriumhydroxidpulver (0,100 Teile, 0,25 mol) stark gerührt. Diesem Gemisch wurden dann Trimethylbenzylammoniumchlorid (0.028 Teile, 0,003 mol) und anschließend Cyclohexanon (0,5 Teile, 0,005 mol) zugesetzt. Anschließend wurde während 2 Stunden weitergerührt, wonach man über Nacht bei 0°C weiter reagieren ließ. Nach Zugabe von Wasser (5 ml) schied sich ein Feststoff ab, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 0,976 Teile (71%). Das Produkt 1-Cyano[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]acetonitril 1c wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man feine Nadeln erhielt. Sp. 134–5°C. NMR: (CDCl₃) δ 6,85 (m, 3H, aromat.), 3,87 (s, 3H OCH₃); 3,86 (s, 3H OCH₃); 3,69 (s, 1H, CHCN); 1,59 (m, 10H, Cyclohexyl); 1,24 bs, 1H, OH); M + 275.
Beispiel 4
3-Cyclopentyloxy-4-Methoxyphenylacetonitril 3d (0,3 Teile, 0,00129 mol) wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer 50%igen Lösung aus Natriumhydroxid (0,1 Teile, 0,00125 mol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,044 Teile, 0,000129 mol) gerührt. Nach 10 Minuten wurde Cyclohexanon (0,129 Teile, 0,0013 mol) zugesetzt und während 2 Stunden weiter gerührt, um die Umsetzung zum Abschluss zu bringen. Das Produkt 1-Cyano-[(3-cyclopentyloxy, 4-Methoxypohenyl)methyl]cyclohexanol 1d wurde durch Filtration isoliert, gewaschen und als niedrig schmelzender Feststoff getrocknet. NMR (CDCl₃) δ 6,8 (m, 3H, aromat.); 4,75 (br, S, 1H, O-CH-); 3,6 (s, 3H, OMe); 3,59 (s, 1H, CH-CN); 1,5–2 (m, 18H, Cyclopentyl und Cyclohexyl) M^–329.
Beispiel 5
4-Methoxyphenylacetonitril 1b (1,47 Teile, 0,1 mol) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Natriumhydroxidpulver (0,02 Teile, 0,05 mol) gerührt. Dem Gemisch wurde dann Tetrabutylammoniumiodid (0,036 Teile, 0,01 mol) zugegeben und mit Cyclohexanon (0,98 Teile, 0,1 mol), wie oben beschrieben, kondensiert. Das Produkt 1b wurde durch Filtrieren isoliert und gewaschen, wonach man nach Rühren des Reaktionsgemisches während 10 Minuten den getrockneten Feststoff erhielt. Ausbeute (2, 2 Teile, 89,7%).
Beispiel 6
4-Methoxyphenylacetonitril 1b (1,47 Teile, 0,1 mol) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Natriumhydroxidpulver (0,100 Teile, 0,025 mol) ohne Phasentransferkatalysator gerührt. Nach Dickwerden des Reaktionsgemisches wurde Cyclohexanon (0,98 Teile, 0,1 mol) zugesetzt, wonach man das Reaktionsgemisch während weiterer 10 Minuten rührte, bis sich ein Feststoff abschied. Das Produkt 1b wurde wie oben beschrieben isoliert. Ausbeute 1,91 Teile (78%).
Die Vorteile der vorliegenden Erfindung sind folgende:
Die vorliegende Erfindung vermeidet die Verwendung teurer und gefährlicher Reagenzien wie n-Butyllithium und Lithiumdiisopropylamid.
Die vorliegende Erfindung vermeidet auch die Verwendung trockener Lösungsmittel wie THF und Diethylether, welche ebenfalls teuer und gefährlich sind. Das vorliegende Verfahren kann in Wasser oder sogar unter lösungsmittelfreien Bedingungen durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst keine Aufarbeitungs- und Reinigungsverfahren wie Chromatographie zur Isolierung der Produkte.
Die vorliegende Erfindung vermeidet den Nachteil der Durchführung der Reaktion bei sehr niedrigen Temperaturen.
Die vorliegende Erfindung braucht nicht unter Inertatmosphäre durchgeführt zu werden.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren, durch das annähernd quantitative Produktausbeuten erzielt werden.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren, das aufgrund seiner Einfachheit, leichter Handhabung und Unbedenklichkeit für die großtechnische Erzeugung in Frage kommt.
Die vorliegende Erfindung ist dank eines einfachen, kurzen und wirtschaftlichen Verfahrens für die Herstellung der Verbindung 1 überaus geeignet.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 1-[(Cyano)arylmethyl]cylohexanol der allgemeinen Formel 1(a–d), bei dem man Cyclohexanon mit den Carbanionen eines Arylacetonitrils der allgemeinen Formel 3(a–d)
a) R1 = H, R2 = H b) R1 = OMe, R2 = H c) R1 = OMe, R2 = OMe d) R1 = OMe, R2 = Cyclopentyloxy unter Verwendung einer unter Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ausgewählten Base bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 15°C über einen Zeitraum im Bereich von 15 Minuten bis 120 Minuten umsetzt, die Verbindung der Formel 1 isoliert und die Verbindung der Formel 1(a–d) durch Kristallisation reinigt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man die verwendete Base aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydroxidpulver, Kaliumhydroxidpulver, 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung, 10%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung und 50%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auswählt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man die Base in einer Menge von 0,25 mol bis 1 mol verwendet.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem die verwendete Basenmenge 0,5 mol beträgt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man die Umsetzung in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchführt.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem man den verwendeten Phasentransferkatalysator aus der Gruppe bestehend aus Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumiodid und Benzyltriethylammoniumchlorid auswählt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man das Arylacetonitril der Formel 3 aus der Gruppe bestehend aus Phenylacetonitril, 4-Methoxyphenylacetonitril, 3,4-Dimethyloxyphenylacetonitril und 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenylacetonitril auswählt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, das man ohne Phasentransferkatalysator durchführt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man als Lösungsmittel Wasser verwendet.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man die Base in einer katalytisch wirksamen Menge verwendet.