JP2004507520A - 置換フェニルアセトニトリルの製造方法 - Google Patents

Abstract

開示されるのは、式（１）［式中、Ｒ_１は、非置換又は置換アルキルである］の化合物の製造方法であって、式（２）の化合物を式（３）の化合物と、水性塩基及び相間移動触媒の存在下で反応させることを特徴とする方法である。

Description

【０００１】
本発明は、アルコキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンとの、水性塩基及び相間移動触媒の存在下での反応により行われる、置換フェニルアセトニトリルの製造方法に関する。
【０００２】
式（１）の置換フェニルアセトニトリルは、特に中枢神経系抗うつ薬である薬剤活性物質を製造するための合成中間体として有用であることで、知られている。重要な物質は、ベンラファキシン（Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）である（メルクインデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）第１２版 １９９６， Ｎｏ．１００７９を参照のこと）。この化合物の調製法は、ＵＳ−Ａ−４，５３５，１８６に記述されている。
【０００３】
ＵＳ−Ａ−４，５３５，１８６、実施例１では、式（１）の中間体は、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンとの、ｎ−ブチルリチウム及び有機溶媒（テトラヒドロフラン及びシクロヘキサンなど）の存在下での反応により調製される。このプロセスによる全収率は低く、５０％を超えない。更に、ｎ−ブチルリチウム及び有機溶媒の使用は、環境的にも経済的にも不利益をもたらし、その結果、反応条件を注意深く制御しなければならないプロセスになる。
【０００４】
収率が改善された置換フェニルアセトニトリルの製造方法であって、また環境的要求も更には経済的要求も満たし、そして反応条件を容易に制御することができる方法を提供することが、本発明の目的である。
【０００５】
本発明は、式（１）：
【０００６】
【化９】

【０００７】
［式中、Ｒ_１は、非置換又は置換アルキルである］で示される化合物の製造方法であって、式（２）：
【０００８】
【化１０】

【０００９】
で示される化合物を、式（３）：
【００１０】
【化１１】

【００１１】
で示される化合物と、水性塩基及び相間移動触媒の存在下で反応させることを特徴とする方法に関する。
【００１２】
好ましくは、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、特にＣ_１−Ｃ_４アルキルである；アルキルラジカルＲ_１の置換基の一例は、フェニルである。Ｒ_１の例は、メチル、エチル、ｎ−又はｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル、及びベンジルである。最も好ましくは、Ｒ_１はメチルである。
【００１３】
使用される式（３）の化合物の量は、式（２）の化合物のモル量に対して、好ましくは０．９〜１．８、好ましくは約１〜１．６モル当量である。
【００１４】
水性塩基は、好ましくはアルカリ水酸化物の水溶液、特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、最も好ましくは水酸化ナトリウムの水溶液である。
【００１５】
使用される塩基の量は、式（２）の化合物のモル量に対して、好ましくは０．０５〜４、好ましくは０．１〜２、そして最も好ましくは０．２５〜１．５モル当量である。
【００１６】
塩基の水溶液は、通常、水と塩基の重量の合計に基づいて、１〜７０重量％、好ましくは１〜６０重量％の塩基を含む。３重量％、特に５重量％の塩基の最少量が好ましい。塩基の最大量は、好ましくは５０％、最も好ましくは２５％である。
【００１７】
相間移動触媒の例は、ＷＯ−Ａ−９７／２０８１０、６ページ、１３行目〜７ページ、５行目に記載されており、そしてこれは、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００１８】
相間移動触媒として好ましいものは、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩又はクラウンエーテルである。
【００１９】
最も好ましくは、相間移動触媒は、式（４ａ）又は（４ｂ）：
【００２０】
【化１２】

【００２１】
［式中、Ｒ_２及びＲ_３のそれぞれは、もう一方の置換基：Ｒ_２及びＲ_３とは独立に、フェニル、又は非置換であるか、若しくはフェニルにより置換されているアルキルであり、そしてＨａｌ⁻は、ハロゲン化物である］で示される化合物である。
【００２２】
Ｒ_２及びＲ_３は、好ましくはＣ_１−Ｃ_１６アルキル、ベンジル又はフェニル、特にＣ_１−Ｃ_４アルキル、ベンジル又はフェニルである。最も好ましくは、Ｒ_２及びＲ_３は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はベンジル、特にＣ_１−Ｃ_４アルキルである。Ｒ_２及びＲ_３に非常に好ましいものは、Ｃ_３−Ｃ_４アルキル、特にブチルである。
【００２３】
Ｈａｌ⁻の例は、フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物である。好ましくはＨａｌ⁻は、フッ化物、塩化物又は臭化物、最も好ましくは塩化物又は臭化物である。非常に好ましいものは、臭化物である。
【００２４】
式（４ａ）の相間移動触媒が好ましい。非常に好ましい相間移動触媒は、塩化テトラブチルアンモニウム又は臭化テトラブチルアンモニウム、特に臭化テトラブチルアンモニウムである。
【００２５】
当然の成り行きとして相間移動触媒の混合物を使用することもできる。
【００２６】
使用される相間移動触媒の量は、式（２）の化合物のモル量に対して、大体０．０００１〜０．１、特に０．０００５〜０．０５モル当量の範囲にある。０．００１の相間移動触媒の最少量が好ましい。
【００２７】
式（２）の化合物と式（３）の化合物との反応は、０〜６０℃、特に０〜４０℃の温度で行われる。この反応を１５〜３５℃の温度、特に室温で行うことが好ましい。
【００２８】
この反応に関して、何らかの有機溶媒を加える必要はない。このことは、通常この反応が、反応物、塩基の水溶液及び相間移動触媒の添加によって行われることを意味する。
【００２９】
好ましい実施態様では、式（２）の化合物と式（３）の化合物との反応は、
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、特に水酸化ナトリウムの水溶液の存在下で、かつ
式（４ａ）［式中、Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、特にブチルであり、そしてＨａｌ⁻は、塩化物又は臭化物である］の相間移動触媒の存在下で行われる。
【００３０】
反応が終了後、所望の生成物は、例えば、濾過により分離することができる。所望であれば、生成物は、洗浄し、次に乾燥することができる。
【００３１】
更に、本発明は、式（５）：
【００３２】
【化１３】

【００３３】
［式中、Ｒ_１は、非置換又は置換アルキルである］で示される化合物の製造方法であって、式（２）：
【００３４】
【化１４】

【００３５】
で示される化合物を、式（３）：
【００３６】
【化１５】

【００３７】
で示される化合物と、水性塩基及び相間移動触媒の存在下で反応させることにより、式（１）：
【００３８】
【化１６】

【００３９】
［式中、Ｒ_１は、上記と同義である］で示される化合物を得て、そして式（１）の化合物を式（５）の化合物に変換することを特徴とする方法に関する。
【００４０】
上述のとおり、式（１）の化合物は、式（５）により表されるベンラファキシン（Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）の製造に適した中間体である。
【００４１】
Ｒ_１に関して、上記の定義及び好ましい選択が適用される。最も好ましくは、Ｒ_１はメチルである。
【００４２】
式（５）の化合物への式（１）の化合物の変換は、既知のプロセスにより行うことができる。このような変換法及び使用すべき反応条件は、ＵＳ−Ａ−４，５３５，１８６（特に実施例２及び３を参照のこと）に記述されている。
【００４３】
一般に、このような変換の方法は、以下の工程を含むことを特徴とする：
【００４４】
【化１７】

【００４５】
（工程Ａ）は、接触水素化（例えば、ロジウム担持アルミナ）により実行することができる。
【００４６】
（工程Ｂ）は、大過剰の水中での、式（６）の化合物とホルムアルデヒド、ギ酸との反応により実行することができる。
【００４７】
本発明により、式（１）の中間体を高収率で入手することができる。有機溶媒の使用、及び高価な塩基の使用もなく済ませることができる。更に、この反応は、容易に制御することができる。
【００４８】
以下の実施例により本発明を説明する：
実施例１〜８：
（４−メトキシフェニル）アセトニトリルとシクロヘキサノンとを混合して、以下の表に与えられる所望の温度に加温／冷却した。激しく撹拌しながら、相間移動触媒（ＰＴＣ）及び塩基水溶液を加えた。生じた反応混合物を、以下の表に与えられる時間撹拌し、次いで濾過した。固体生成物を水で洗浄して、真空で乾燥した。
【００４９】
反応条件は、以下の表に与えられる。表に与えられた当量は、（４−メトキシフェニル）アセトニトリルのモル量に対するモル当量である。
【００５０】
【表１】

【００５１】
ＴＢＡＢ＝臭化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＣｌ＝塩化テトラブチルアンモニウム

Claims (14)

1. 式（１）：
   

   

   ［式中、Ｒ_１は、非置換又は置換アルキルである］で示される化合物の製造方法であって、式（２）：
   

   

   で示される化合物を、式（３）：
   

   

   で示される化合物と、水性塩基及び相間移動触媒の存在下で反応させることを含む方法。
2. Ｒ_１が、非置換であるか、又はフェニルにより置換されている、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項１記載の方法。
3. Ｒ_１が、メチルである、請求項１又は２記載の方法。
4. 水性塩基が、アルカリ水酸化物の水溶液である、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. 水性塩基が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムの水溶液である、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
6. 相間移動触媒が、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩又はクラウンエーテルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
7. 相間移動触媒が、式（４ａ）又は（４ｂ）：
   

   

   ［式中、Ｒ_２及びＲ_３のそれぞれは、もう一方の置換基：Ｒ_２及びＲ_３とは独立に、フェニル、又は非置換であるか、若しくはフェニルにより置換されているアルキルであり、そしてＨａｌ⁻は、ハロゲン化物である］で示される化合物である、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
8. Ｒ_２及びＲ_３が、Ｃ_１−Ｃ_１６アルキル、ベンジル又はフェニルである、請求項７記載の方法。
9. 相間移動触媒が、式（４ａ）の化合物であり、そしてＲ_２が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、好ましくはブチルである、請求項７又は８記載の方法。
10. Ｈａｌ⁻が、フッ化物、塩化物又は臭化物、好ましくは塩化物又は臭化物である、請求項７〜９のいずれか１項記載の方法。
11. 式（２）の化合物と式（３）の化合物との反応が、０〜６０℃の温度で行われる、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
12. 式（２）の化合物と式（３）の化合物との反応が、
    水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液の存在下で、かつ式（４ａ）［式中、Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、好ましくはブチルであり、そしてＨａｌ⁻は、塩化物又は臭化物である］の相間移動触媒の存在下で行われる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
13. 式（５）：
    

    

    ［式中、Ｒ_１は、非置換又は置換アルキルである］で示される化合物の製造方法であって、式（２）：
    

    

    で示される化合物を式（３）：
    

    

    で示される化合物と、水性塩基及び相間移動触媒の存在下で反応させることにより、式（１）：
    

    

    ［式中、Ｒ_１は、上記と同義である］で示される化合物を得て、そして式（１）の化合物を式（５）の化合物に変換する方法。
14. Ｒ_１が、メチルである、請求項１３記載の方法。