JPH0667937B2 - ジヒドロリゼルグ酸メチル及びメトキシルミリゼルグ酸メチルのｎ−メチル誘導体の製法 - Google Patents
ジヒドロリゼルグ酸メチル及びメトキシルミリゼルグ酸メチルのｎ−メチル誘導体の製法Info
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- JPH0667937B2 JPH0667937B2 JP61160972A JP16097286A JPH0667937B2 JP H0667937 B2 JPH0667937 B2 JP H0667937B2 JP 61160972 A JP61160972 A JP 61160972A JP 16097286 A JP16097286 A JP 16097286A JP H0667937 B2 JPH0667937 B2 JP H0667937B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
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- Catalysts (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ジヒドロリゼルグ酸メチル（methyl dihydr
olysergate）およびメトキシルミリゼルグ酸メチルのＮ
−メチル誘導体類の製造に関するものである。
olysergate）およびメトキシルミリゼルグ酸メチルのＮ
−メチル誘導体類の製造に関するものである。
これらのＮ−メチル誘導体類は米国特許3,228,943中に
記されている製薬学的生成物類の合成における有用な中
間生成物類である。
記されている製薬学的生成物類の合成における有用な中
間生成物類である。
先行技術は、エルゴリン誘導体類のインゾール窒素原子
のメチル化は、例えばハロゲン化メチルまたは硫酸メチ
ルの如きメチル化剤を使用して、F.トロクスラー（Trio
xler）著、ヘルヴェチカ・シミカ・アクタ（Helv.Chim.
Acta）、40、1721（1957）に従うと液体アンモニア中の
例えばカリウムアミドの如き塩基の存在下でそしてスイ
ス特許386,441または米国特許3,113,133に従うと液体ア
ンモニア中のナトリウムアミドの存在下で実施しなけれ
ばならないことを教示している。これらの方法はナトリ
ウムまたはカリウムの使用および−40℃付近の温度の維
持を必要とし、このことは工業的観点からすると相当な
財政上の投資を意味する。さらに、これらの方法はメチ
ル化の副生物類を生じる可能性がある。
のメチル化は、例えばハロゲン化メチルまたは硫酸メチ
ルの如きメチル化剤を使用して、F.トロクスラー（Trio
xler）著、ヘルヴェチカ・シミカ・アクタ（Helv.Chim.
Acta）、40、1721（1957）に従うと液体アンモニア中の
例えばカリウムアミドの如き塩基の存在下でそしてスイ
ス特許386,441または米国特許3,113,133に従うと液体ア
ンモニア中のナトリウムアミドの存在下で実施しなけれ
ばならないことを教示している。これらの方法はナトリ
ウムまたはカリウムの使用および−40℃付近の温度の維
持を必要とし、このことは工業的観点からすると相当な
財政上の投資を意味する。さらに、これらの方法はメチ
ル化の副生物類を生じる可能性がある。
ヨーロッパ特許出願番号553は、液体／液体相転移触媒
中で使用される45％強度水酸化ナトリウムの存在下にお
けるルミリゼルグ酸メチルのメチル化を記している。そ
のような反応はメチルエステル基の鹸化を避けるために
注意深く調節しなければならない。
中で使用される45％強度水酸化ナトリウムの存在下にお
けるルミリゼルグ酸メチルのメチル化を記している。そ
のような反応はメチルエステル基の鹸化を避けるために
注意深く調節しなければならない。
ヨーロッパ特許出願番号4664は、ジメチルスルホキシド
中での10−α−メトキシルミリゼルゴールのメチル化を
記しているが、反応は選択的でなくそして相当な部分の
メチルエーテルが第一級アルコール基から製造される。
中での10−α−メトキシルミリゼルゴールのメチル化を
記しているが、反応は選択的でなくそして相当な部分の
メチルエーテルが第一級アルコール基から製造される。
未置換のインドールを、水素化ナトリウムの存在下でヘ
キサメチルホスホロトリアミド中で（G.H.ルボットム
（Rubottom）およびJ.C.チャバラ（Chabala）著、シン
セシス（Synethesis）、566（1973））またはナトリウ
ムアミド、リチウムアミドもしくはエチルマグネシウム
ブロマイドの存在下でテトラヒドロフラン、エーテル、
ベンゼンもしくはヘキサメチルホスホロトリアミド中で
（M.G.ライネッケ（Reineck）他著、ザ・ジャーナル・
オブ・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、37（20）3066（2
977））メチル化することは既知である。
キサメチルホスホロトリアミド中で（G.H.ルボットム
（Rubottom）およびJ.C.チャバラ（Chabala）著、シン
セシス（Synethesis）、566（1973））またはナトリウ
ムアミド、リチウムアミドもしくはエチルマグネシウム
ブロマイドの存在下でテトラヒドロフラン、エーテル、
ベンゼンもしくはヘキサメチルホスホロトリアミド中で
（M.G.ライネッケ（Reineck）他著、ザ・ジャーナル・
オブ・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、37（20）3066（2
977））メチル化することは既知である。
本発明は、式： ［式中、 Ｒ１は水素原子またはメトキシ基を示す］ のジヒドロリゼルグ酸メチルおよびメトキシルミリゼル
グ酸メチルのＮ−メチル誘導体類の製造方法において、
メチル化剤を、液／固相移転触媒としての第四級塩の存
在下で、式CH３−OM（III）［式中、Ｍはアルカリ金属
原子、例えばナトリウムもしくはカリウム原子、を示
す］の固体の金属アルコレートまたはアルカリ金属水素
化物の存在下で、そして式Ｒ２−COO−CH３（IV）［式
中、Ｒ２は水素原子またはアルキル、アルキルオキシ、
アルキルオキシカルボニルもしくはアリール基を示す］
または式 Ｒ３−Ｃ（OCH３）３（Ｖ）［式中、Ｒ３は水素原子、
アルキル基またはアリール基を示す］の脱水剤の存在下
で、式： ［式中、 Ｒ１は上記の如く定義されている］ の化合物と反応させることからなる方法を提供する。
グ酸メチルのＮ−メチル誘導体類の製造方法において、
メチル化剤を、液／固相移転触媒としての第四級塩の存
在下で、式CH３−OM（III）［式中、Ｍはアルカリ金属
原子、例えばナトリウムもしくはカリウム原子、を示
す］の固体の金属アルコレートまたはアルカリ金属水素
化物の存在下で、そして式Ｒ２−COO−CH３（IV）［式
中、Ｒ２は水素原子またはアルキル、アルキルオキシ、
アルキルオキシカルボニルもしくはアリール基を示す］
または式 Ｒ３−Ｃ（OCH３）３（Ｖ）［式中、Ｒ３は水素原子、
アルキル基またはアリール基を示す］の脱水剤の存在下
で、式： ［式中、 Ｒ１は上記の如く定義されている］ の化合物と反応させることからなる方法を提供する。
本発明に従う方法では、メチル化剤は液／固相転移触媒
の存在下で式（IV）または（V）の脱水剤と一緒にそし
て非−エステル交換用塩基の存在下で使用できる。
の存在下で式（IV）または（V）の脱水剤と一緒にそし
て非−エステル交換用塩基の存在下で使用できる。
該方法は一般に−10〜80℃の温度において実施され、そ
して特殊な技術を使用する必要はない。
して特殊な技術を使用する必要はない。
更に、式（IV）又は（V）の脱水剤の使用は、反応剤中
に痕跡の水分が存在する場合でさえ、非本質的な鹸化反
応を制御することを可能とする。
に痕跡の水分が存在する場合でさえ、非本質的な鹸化反
応を制御することを可能とする。
一般に、本発明に従う方法は非プロトン性有機溶媒、例
えばテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくは1,2−ジ
メトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテルまたはメチルターシャリー−
ブチルエーテルの如きエーテル、例えば酢酸メチル、プ
ロピオン酸メチル、炭酸メチル、蟻酸メチル、安息香酸
メチルもしくはオルト蟻酸メチルの如きエルテル、また
は例えばアセトニトリルの如きニトリル、或いはそれら
の混合物類、中で実施される。
えばテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくは1,2−ジ
メトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテルまたはメチルターシャリー−
ブチルエーテルの如きエーテル、例えば酢酸メチル、プ
ロピオン酸メチル、炭酸メチル、蟻酸メチル、安息香酸
メチルもしくはオルト蟻酸メチルの如きエルテル、また
は例えばアセトニトリルの如きニトリル、或いはそれら
の混合物類、中で実施される。
脱水剤は例えば、蟻酸メチル、酢酸メチル、安息香酸メ
チル、炭酸メチル、シュウ酸メチルまたはオルト蟻酸メ
チルの如きエルテルであることができる。例えばマグネ
シウムまたはジメトキシマグネシウムの如き供−脱水剤
を有することもできる。脱水剤を溶媒として使用するこ
ともできる。
チル、炭酸メチル、シュウ酸メチルまたはオルト蟻酸メ
チルの如きエルテルであることができる。例えばマグネ
シウムまたはジメトキシマグネシウムの如き供−脱水剤
を有することもできる。脱水剤を溶媒として使用するこ
ともできる。
液／固相転移触媒は一般に、第四級アンモニウム塩類、
例えばテトラブチルアンモニウムクロライドの如きハロ
ゲン化もしくは硫酸テトラアルキルアンモニウム、また
はホスホニウム塩である。
例えばテトラブチルアンモニウムクロライドの如きハロ
ゲン化もしくは硫酸テトラアルキルアンモニウム、また
はホスホニウム塩である。
塩基は、一般にアルカリアルコレート、例えばナトリウ
ムもしくはカリウムメチレートまたはターシャリー−ブ
チレート、或いはカリウム金属水素化物、例えば水素化
ナトリウムまたはカリウム、である。
ムもしくはカリウムメチレートまたはターシャリー−ブ
チレート、或いはカリウム金属水素化物、例えば水素化
ナトリウムまたはカリウム、である。
メチル化剤は一般にハロゲン化メチル、硫酸メチル、メ
タンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル
または燐酸メチルである。
タンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル
または燐酸メチルである。
メチル化しようとする化合物類に関して、過剰の塩基が
一般的に1:2〜1:10のモル比で使用され、過剰の式（I
V）または（Ｖ）の脱水剤が一般的に1:1〜1:500のモル
比で使用され、そして相転移触媒が一般的に1:0.05〜1:
2のモル比で使用される。わずかに過剰のメチル化剤を
使用することが特に有利である。
一般的に1:2〜1:10のモル比で使用され、過剰の式（I
V）または（Ｖ）の脱水剤が一般的に1:1〜1:500のモル
比で使用され、そして相転移触媒が一般的に1:0.05〜1:
2のモル比で使用される。わずかに過剰のメチル化剤を
使用することが特に有利である。
式（Ｉ）の化合物類は反応混合物から一般的技術により
単離できる。
単離できる。
下記の実施例は本発明の実施方法を示している。
実施例１ 10α−メトキシルミリゼルグ酸メチル（1.758g;5.6ミリ
モル）、無水テトラヒドロフラン（115cc）、安息香酸
メチル（15cc;120.5ミリモル）およびテトラブチルアン
モニウムクロライド（1.574g;5.6ミリモル）を水分から
遮断されて保たれている反応器に加えた。溶解の完了後
に、粉末状ナトリウムメチレート（2.5g;46.3ミリモ
ル）を攪拌しながら加えた。５分間の攪拌後に、硫酸ジ
メチル（0.776g;6.16ミリモル）の無水テトラヒドロフ
ラン中溶液を５時間にわたり加えた。
モル）、無水テトラヒドロフラン（115cc）、安息香酸
メチル（15cc;120.5ミリモル）およびテトラブチルアン
モニウムクロライド（1.574g;5.6ミリモル）を水分から
遮断されて保たれている反応器に加えた。溶解の完了後
に、粉末状ナトリウムメチレート（2.5g;46.3ミリモ
ル）を攪拌しながら加えた。５分間の攪拌後に、硫酸ジ
メチル（0.776g;6.16ミリモル）の無水テトラヒドロフ
ラン中溶液を５時間にわたり加えた。
反応混合物を０℃の保たれている0.65N硫酸（86cc）中
に注いだ。水相（pH２）を酢酸エチル（35cc）で洗浄
し、アンモニウム溶液を添加によりpH９までアルカリ性
とし、そして次に酢酸エチル（４×70cc）で抽出した。
一緒にした有機相を乾燥した。溶媒の蒸発後に、10α−
メトキシ−メチルルミリゼルグ酸メチルが80−85％の収
率で得られ、高性能液体クロマトグラフィおよび酸滴定
により測定された該生成物の滴定値は99％より高かっ
た。
に注いだ。水相（pH２）を酢酸エチル（35cc）で洗浄
し、アンモニウム溶液を添加によりpH９までアルカリ性
とし、そして次に酢酸エチル（４×70cc）で抽出した。
一緒にした有機相を乾燥した。溶媒の蒸発後に、10α−
メトキシ−メチルルミリゼルグ酸メチルが80−85％の収
率で得られ、高性能液体クロマトグラフィおよび酸滴定
により測定された該生成物の滴定値は99％より高かっ
た。
実施例２ 10α−メトキシルミリゼルグ酸メチル（0.314g;1ミリモ
ル） 安息香酸メチル（51.5g;378.6ミリモル） テトラブチルアンモニウムクロライド（0.277g;1ミリモ
ル） ナトリウムメチレート（0.432g;8ミリモル）および 硫酸ジメチル（0.315g;2.5ミリモル）を使用したこと以
外は、実施例１の工程を繰り返した。
ル） 安息香酸メチル（51.5g;378.6ミリモル） テトラブチルアンモニウムクロライド（0.277g;1ミリモ
ル） ナトリウムメチレート（0.432g;8ミリモル）および 硫酸ジメチル（0.315g;2.5ミリモル）を使用したこと以
外は、実施例１の工程を繰り返した。
反応混合物を20℃付近の温度において17時間攪拌した後
に、硫酸ジメチルを加えた。
に、硫酸ジメチルを加えた。
10α−メトキシルミリゼルグ酸メチルの転化率は92％で
あった。
あった。
10α−メトキシ−１−メチルルミリゼルグ酸メチルの収
率は81％であった。
率は81％であった。
実施例３ 10α−メトキシルミリゼルグ酸メチル（0.314g;1ミリモ
ル） 溶媒としてのテトラヒドロフラン／酢酸メチル（1:1容
量）混合物（11.1cc） テトラブチルアンモニウムクロライド（0.27g;1ミリモ
ル） 酢酸メチル（7.4g;0.1モル） ナトリウムメチレート（0.432g;8ミリモル）および 硫酸ジメチル（0.441g;0.0035ミリモル） を使用したこと以外は、実施例１の工程を繰り返した。
ル） 溶媒としてのテトラヒドロフラン／酢酸メチル（1:1容
量）混合物（11.1cc） テトラブチルアンモニウムクロライド（0.27g;1ミリモ
ル） 酢酸メチル（7.4g;0.1モル） ナトリウムメチレート（0.432g;8ミリモル）および 硫酸ジメチル（0.441g;0.0035ミリモル） を使用したこと以外は、実施例１の工程を繰り返した。
反応混合物を20℃付近の温度において２時間20分にわた
り攪拌した後に、硫酸ジメチルを加えた。
り攪拌した後に、硫酸ジメチルを加えた。
10α−メトキシルミリゼルグ酸メチルの転化率は92％で
あった。
あった。
10α−メトキシ−１−メチルルミリゼルグ酸メチルの収
率は80％であった。
率は80％であった。
実施例４ 10α−メトキシルミリゼルグ酸メチル（0.314g;1モリモ
ル） 溶媒としてのテトラヒドロフラン／酢酸メチル（1:1容
量）混合物（22.2cc） テトラブチルアンモニウムクロライド（0.27g;1ミリモ
ル） 炭酸メチル（4.5g;50ミリモル） 炭酸メチル（4.5g;50ミリモル） ジメトキシマグネシウム（0.11g;2ミリモル） ナトリウムメチレート（0.432g;8ミリモル）および 硫酸ジメチル（0.167g;1.33ミリモル） を使用したこと以外は、実施例１の工程を繰り返した。
ル） 溶媒としてのテトラヒドロフラン／酢酸メチル（1:1容
量）混合物（22.2cc） テトラブチルアンモニウムクロライド（0.27g;1ミリモ
ル） 炭酸メチル（4.5g;50ミリモル） 炭酸メチル（4.5g;50ミリモル） ジメトキシマグネシウム（0.11g;2ミリモル） ナトリウムメチレート（0.432g;8ミリモル）および 硫酸ジメチル（0.167g;1.33ミリモル） を使用したこと以外は、実施例１の工程を繰り返した。
混合物を20℃付近の温度において２時間攪拌した後に、
硫酸ジメチルを加えた。
硫酸ジメチルを加えた。
10α−メトキシルミリゼルグ酸メチルの転化率は93％で
あった。
あった。
10α−メトキシ−１−メチルルミリゼルグ酸メチルの収
率は82％であった。
率は82％であった。
Claims (5)
- 【請求項１】式： ［式中、 Ｒ１は水素原子またはメトキシ基を示す］ のジヒドロリゼルグ酸メチルおよびメトキシルミリゼル
グ酸メチルのＮ−メチル誘導体の製造方法において、メ
チル化剤を、第四級塩の存在下で、式CH３−OM［式中、
Ｍはアルカリ金属原子を示す］の固体の金属アルコレー
トまたはアルカリ金属水素化物の存在下で、そして式Ｒ
２−COO−CH３［式中、Ｒ２は水素原子またはアルキ
ル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルもしく
はアリール基を示す］または式Ｒ３−Ｃ（OCH３）
３［式中、Ｒ３は水素原子、アルキル基またはアリール
基を示す］の脱水剤の存在下で、式： ［式中、 Ｒ１は上記の如く定義されている］ の化合物と反応させることからなる方法。 - 【請求項２】反応をエーテル、エステルまたはニトリル
である非プロトン性溶媒中で実施する、特許請求の範囲
第１項記載の方法。 - 【請求項３】脱水剤が蟻酸メチル、酢酸メチル、安息香
酸メチル、炭酸メチル、シュウ酸メチルまたはオルト蟻
酸メチルである、特許請求の範囲第１または２項に記載
の方法。 - 【請求項４】第四級塩がアンモニウムまたはホスホニウ
ム塩である、特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項５】メチル化剤がハロゲン化メチル、硫酸メチ
ル、メタンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸
メチルまたは燐酸メチルである、特許請求の範囲第１〜
４項のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8510622A FR2584721B1 (fr) | 1985-07-11 | 1985-07-11 | Procede de preparation des derives n-methyles du dihydrolysergate de methyle ou du methoxylumilysergate de methyle |
| FR8510622 | 1985-07-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6219586A JPS6219586A (ja) | 1987-01-28 |
| JPH0667937B2 true JPH0667937B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=9321197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61160972A Expired - Fee Related JPH0667937B2 (ja) | 1985-07-11 | 1986-07-10 | ジヒドロリゼルグ酸メチル及びメトキシルミリゼルグ酸メチルのｎ−メチル誘導体の製法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4739061A (ja) |
| EP (1) | EP0211728B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0667937B2 (ja) |
| KR (1) | KR930010499B1 (ja) |
| AT (1) | ATE49967T1 (ja) |
| CA (1) | CA1246552A (ja) |
| DE (1) | DE3668620D1 (ja) |
| ES (1) | ES2000332A6 (ja) |
| FR (1) | FR2584721B1 (ja) |
| GR (1) | GR861784B (ja) |
| PT (1) | PT82936B (ja) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3228941A (en) * | 1966-01-11 | Methyl and i,g-dimethyl-ergoline i derivatives | ||
| US3228940A (en) * | 1966-01-11 | Methyl- and i,g-dimethyl-ergoline nitriles | ||
| BE634886A (ja) * | ||||
| CH344731A (de) * | 1956-05-18 | 1960-02-29 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen, am Indolstickstoff alkylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe |
| US3228943A (en) * | 1962-06-11 | 1966-01-11 | Lumilysergol derivatives | |
| DE1936410A1 (de) * | 1969-07-17 | 1971-02-11 | Hoechst Ag | O-Acyl-lysergole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3879554A (en) * | 1970-03-20 | 1975-04-22 | Farmaceutici Italia | Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders |
| YU40004B (en) * | 1977-07-21 | 1985-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Praocess for preparing n-substituted esters of 9,10-dihydrlysergic acid |
| GB2013194B (en) * | 1978-01-26 | 1982-09-22 | Simes | Carbamates of monolysergols (8 beta hydroxy ethylergolines) |
| IT1094965B (it) * | 1978-04-05 | 1985-08-10 | Corvi Mora E | Procedimento di preparazione di derivati del lisergolo |
| JPH0924820A (ja) * | 1995-07-13 | 1997-01-28 | Aisin Seiki Co Ltd | 負圧式倍力装置 |
-
1985
- 1985-07-11 FR FR8510622A patent/FR2584721B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-07 PT PT82936A patent/PT82936B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-09 CA CA000513401A patent/CA1246552A/fr not_active Expired
- 1986-07-09 GR GR861784A patent/GR861784B/el unknown
- 1986-07-10 JP JP61160972A patent/JPH0667937B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-10 KR KR1019860005573A patent/KR930010499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-10 US US06/884,036 patent/US4739061A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-10 DE DE8686401540T patent/DE3668620D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-10 EP EP86401540A patent/EP0211728B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-10 AT AT86401540T patent/ATE49967T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-11 ES ES8600253A patent/ES2000332A6/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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