JPS58135843A - ４−フエニル−１，３−ベンゾジアゼピン製造のための中間体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−フェニル−１，３−ベンゾジアゼピンの製
造中間体、そして特に４．５−ジヒドロ−２，３−ジメ
チル−４−フェニル−５ＩＩ　−１，３一ペンゾジアゼ
ビン合成の中間体、およびその光字対掌体訃よび生理学
的に受容しうる塩に関する− （式中％Ｒは水素であるかまたは１〜５個の炭素原子を
有するアルキルであシ、Ｒ′は水系であるか、１〜ｓｍ
の炭素原子を有するアルキルであるか、４〜８個の災Ｘ
原子を有するシクロアルキルアルキルであるかまたはア
ルキル部分中に１〜５個の災素鳳ｆｔ−有するアラル中
ルで６９、ｘおよびＹＦｉ同一または異なりてそｎぞｎ
水嵩、塩素、臭素、弗素、メトキシ、１〜５個の炭素原
子ｔＶするアルキル、ヒドロキシ壇たはトリフルオロメ
チルであり、ｍは１．オたＩＩ′１２０１１数でありそ
してｎｌｌ１１，２遣た鉱５の整数ルー３　Ｈ−’１．
３−ベンゾジアゼピン、それらの光字対掌体および生理
学的に受容しうる塩は抗うつ剤−鎮痛剤および鎮痙剤と
して有用である。

こｎらの目的にとって％Ｅｌｉ１！なのはＲおよびＲ′
かいずｎもメチルでありセしてＸおよびＹがいずれも水
素である式ｌ０４−フェニルー１．３−ペンゾジアゼピ
ンの頃敵塩である。

４−フェニル−Ｌ、！−ペンゾジγゼビン、七ｎらの製
法および七ｎらの製造中間体として有用な化合物は公開
された目−ロツバ特許出鵬票０００９８００号明細書の
記載から知ら扛ている。

既知の製造法は比較的多数の工程を必要とし、こｎら工
程は比較的複雑であり、出発物質は烏価でありそし５て
４−フェニル−１，３−ベンゾジアゼピンの収量は望ま
しからぬ＠に低い。

本発明は弐■の４−フェニル−１，５−はンゾジアゼピ
ンの製造において便用される新規な中間化合物を提供す
るものである。こｎら中間体は式■ ＯＨ 〔式中、Ｙは−ＯＨ％ハ０ゲン、−Ｎ−ＣＨｓｔたはＲ
ｊ８０５−（ここでＲ１は１〜５個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキル基であるかま次はアリー
ルである〕でＴｏシそしてＲ２は−０（ａＨｇ）ｓまた
は一〇−０（ＯＨ３）３である〕および成層（式中Ｒ２
は−０（ＯＨｓ）ｓ　ｔ　７’ｃは−ｏ−ｏ（ｏａ３）
ｇである）を有する。

本発明＃ｉまた本発明の化合物の製法をも提供するもの
である・ さらに一本発明は式■の４−フェニル−１，５−ペンゾ
ジアゼビンの製造における本発明化合物の便用をも提供
する。

本発明の化合物が式Ｉの４−フェニル−１，３−ペンゾ
ジアゼピンの合成において便用さｎる場合、比較的少数
の工程が用いられ、そしてベンゾ・ジアゼピ／が高収量
でかつ純度の増大したものがｉ＆１ＩｉＩ製さｎうる・ 弐厘の好ましい化合物は置換基Ｙがヒドロキシル、堪Ｘ
または臭ぶである化合物である。Ｙがへ〇ｙンである場
合、塩素が特に好ましい・式ｉ＜おけるＹがＲ１５ｏ３
−であシそしてＲ１がアルキルである場合、メチルスル
ホニル基が好ましい。本明細書において便用される用饋
「アルキル」は何ら不飽和を含まない非環式炭化水本基
を意味するものとする０式厘中のＹがＲ１８０３−であ
りそしてＲ１がアリールである場合、この置換基は代表
的＃ｌｃはフェニルスルホニル、ｐ−クロロフェニルス
ルホニルまたはＰ−）ルエンスルホニル基であろう。

式ｌの化合物および弐■の化合物は以下の反応順序によ
シ勇製さｎうる。

１）式■ のＮ−アシル化−〇−）ルイジンを式■（式中Ｒ２は前
記定義のとお）である）のジリチオ中間体に変換する１
式■のＮ−アシル化−０−トルイジンはＮ−（（２−メ
チル）−フェニル）　−２，２−ジメチループｏパンア
ミドま友はＮ−第３ブトキシカルボニル−〇−）ルイジ
ンである。ｎ−アルキルリチウム化合物を用いる芳香族
化合物のリチウム化はＪ、Ｍ、Ｍｕｃｈｏｗｇｋｉおよ
びＭ、Ｖｅｎｕｔｉ両氏の「Ｊ、ｏｒｇ、ｃ！ｈｅｍ、
ＪｉＫ　４５巻第４７９８〜４８０１　負（１９８０）
およびＷ、ＦｕｈｒｅｒおよびＨ，Ｗ、Ｇｓｃｈｗａｎ
ｄ両氏の［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ＊Ｊ第４４巻、第１１
５５〜１１５６崗（１９７９）Ｋ例示さｎている。本発
明による好ましい方法には、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタンのようなエーテル性溶
媒またはヘキサンのような炭化水素溶媒中のＮ−アシル
化さｎた０−トルイジンの溶液中にヘキサンのような溶
媒中のｎ−プチルリテラム、第２ブチルリチウムまたは
第５ブチルリチウムのようなアルキルリチウムの溶液を
徐々に添加することが包甘さｎる。好箇しいアルキルリ
チウム化合物はｎ−プチルリチウムである。エーテル性
溶媒および炭化水素溶媒は不利な副反応を回避するため
にアルキルリチウムに対して実質上不活性であるべきで
ある。晧加期間中の！１度は約−７０℃〜約−５ロー５
０ましくは約−１０℃〜約ｓＯ℃の範囲をとシうる。生
ずる混合物を約５０分間〜約５時間、好ましくは約１〜
約２時間熟成せしめる１反応は好都合には大気圧下に５
ｊ！施さｔＬ本・使用さｎるアルキルリチウムの量は反
応に会費とさｎる２モル当量の約１０％過ｆｉ１１ｔで
である１反応混合物から水分を排除することが重要であ
る。従って１反応は実質上無水のｉ！ｌ索のような実質
上乾燥した気体の気流の下に遂行さｎるのが好都合であ
る。

２）　　Ｙがヒドロキシル基である弐量の化合物を調製
するには、式■のジリチオ中間体を求電子体としてのベ
ンズアルデヒドを用いて急冷する。

反応混合物を水性処理すると弐Ｉ（式中Ｘはヒドロキシ
ルである）の化合物が得られる。ベンズアルデヒドの添
加温度は約−７８℃〜約５５℃、好ましくは約り℃〜約
２５℃の範囲をと９うる。この混合物を約５分間〜約１
時間熟成させる。使用さｎるに゛ンズアルデヒドの量は
式■のジリチオ中間体に基いて約１〜約２モル当量であ
る。ベンズアルデヒドを用いる急冷は大気圧の下にそし
て実質上乾燥した気流例えば乾燥ｉ１素の下に遂行され
るのが好都合である・Ｙがハロゲンである成層の化合物
を＃１Ｉ４ＩＩｌ！するには、成型（式中Ｙはヒドロキ
シルである）の化合物を注意深くハロゲン化して相当す
るノーロダン化物となす、この変換はベンジル性アルコ
ールを相当するハロゲン化物に変換するための当業上知
らｎた°いずれの方法によっても好都合に遂行さ几うる
１例えば、成層（式中Ｙはヒドロキシルである）の化合
物はそのための適当な溶媒中に＃！解されうる０代表的
な溶媒は非ヒドロキシル性ハロゲン化溶媒のような非ヒ
ドロキシル性溶媒、またはピリジンあるいはＩＩ３アミ
ン（例えばトリメチルアミン）のような非求核性アミン
である。約１〜約２当量、好ましくは約１．１当量のチ
オニルクロライドと約ＱＣ〜約り０℃、好ましくは約り
０℃〜約３０℃にて約１〜約１６時間反応が実施さｎう
る。オキシ塩化燐または五壇北隣のような他の既知クロ
ル化剤も使用さｎうる。遥ばｎた方法はプロΔンアずド
基壜たはＭ−（第３ブトキシカルボニル）基の加水分解
を生じてはならない。例えばヒドロキシ化合物は別法と
して標準的反応条件下に玉輿北隣のようなトリハロゲン
北隣と反応さｎうる・本発明による好ましい方法では、
弐■（式中ＹＦｉヒドロキシルである）の化合物をメチ
レンクロライドまたはビリージンのよりな＃＆媒して次
にチオニルクロライドとの反応にょシフ四ル化させる。

好ましくはチオニルクロライドは約１０％化学量論的過
剰Ｋｆｌ用される。反応は穏和に発熱性であ多そして二
酸化硫黄および塩化水素の発生停止により証明されるよ
うに実質上反応が完結するまで付加的に加熱しながら実
施さｎうる。生じたハロビン化物を回収しそして常法に
よりｎｍｔ、うる。

式ｌ（式中Ｙはヒドロキシル基である）の化合物を適当
なアルキルまたはアリールスルホニルクロッイドあるい
はアルキルまたはγリールスルホニル無水物と反応させ
るならば、式１（式中ＹＦｉ前記足義のＲ１５ｏ３−で
ある）の化合物ｔ−−製するこ六が可能である６例えば
ヒドロキシ化合物＜１１　’にメタンスルホニルクロラ
イドノヨうなアルキルスルホニルクロライドと反応させ
ると式ｌ（式中ＹＦｉ、アルキルスルホニル基である）
の化合物が生じよう。同様に、ヒドロキシ化合物（鳳）
會フェニルスルホニルクロライドまたは無水物、ｐ＋ジ
クロロェニルスルホニルクロライドまたは無水物、また
はＰ−）ルエンスルホニルクロライドまたは無水物と反
応させると相当する丁リールスルホネートが生じよう、
これらの反応はヒドロキシ化合物をアルキルまたはアリ
ールスルホニルクロライドまた鉱無水−と反応させて相
当するアルキルまたはアリールスルホネートを形成させ
るための周知の条件を用いて実施されうる０代表的には
、エーテル性または表化水素溶媒中の式ｌのヒドロキシ
化合物を約−１０℃〜約７０℃、好ましくは約り℃〜約
４０℃の温度でアルキルまたはアリールスルホニルクロ
ライドまたはアルキルまたは了り一ルスルホニル無水物
と反応させうる。

ＹｄＥ−ｇ二ｃｎ３ｆ、、６ＥＩ　Ｏ（！＊＊ｔｆＥＶ
。２．。

チオ中間体°を適当なニトロンで急冷することＫより陶
製されうる・より詳しくは、ニトロンの添加温度は約−
７８℃〜約５５Ｃ１好筐しく鉱約り℃〜約２５℃の範囲
であ）うる。混合物を約５分間〜約１時間熟成させる１
Ｆ！用さｎるニトロンの量は式■のジリチオ中間体に基
いて約１〜２モル轟量である１本発明による好ましい方
法によれに１式■のジリチオ中間体をおよそ化学量論的
量のα−フェニル−Ｎ−メチルニドｐンと約り℃〜約２
５℃で反応させる。急冷は好都合には大気圧下および実
質上水分のない例えば乾燥ｗＩＸ気流中で遂行される。

水性処理後。

生ずる化合物を次に回収しそして常法によシ精製しうる
。

３）弐ｌの中間体の武門 （式中、Ｒ２は一〇（ＯＨ，）、または−〇−０（ＯＨ
！り３である〕を有する２−メチルアミノ置換化合一へ
の変換は次のようＫして実施さｎうる・式鳳中の置換基
！がヒト四キシル基である場合、はじめにその化合物を
前記の相当するハライドまたはアルキルあるいはアリー
ルスルホネートに変換する・このハライドまたはアルキ
ルあるいはアリールスルホネートをモノメチルアインと
反応させる。この反応は２−プロパツールのような溶媒
巾約８０℃〜約１２０℃の温度で実施されうる・反応社
約１バール〜約＆８パールの圧力下に約１〜約１２時間
遂行されうる。モノメチルアインの量は弐■のハライド
またはスルホネート基準で代表的には約１〜約１０モル
当量での実質上完“盆な変換ｔ−確保するためには大過
剰のモノメチルアインが使用さｎるのが好ましい。

？Ｈ 式Ｉ中の置換基Ｙが−Ｎ７０Ｈ５である場合、武門の２
−メチルアミノ置換化合一は式■のＮ−メチルヒドロキ
シルアミンを白金または、Ｊラジウムのような貴金属触
媒を用いて還元するととＫよＣＭ製されうる１例えば弐
履のｙ−メチルヒドロキシルアミンはメタノール中で水
素ガスの存在下に炭素上のパラジクム触媒と反応さｎう
る。

この反応は、一般に実賃上完結するまでおよそ嵐温で大
気圧下に実施されうる０反応時間は代表的には約１時間
であろう。

成層の化合物をアルキルまたはアリールスルホネートを
経由して―製する他の方法＆ｉ次のとおｐである。式■
のジリチオ中間体ｔ＃紀段階２において記載されるよう
ににンズアルデヒドで急冷する０反応終了時に反応混合
物を水相中にて処理する代シに、アルキルまたはアリー
ルスルホン酸無水物を反応混合物中に＠加する。

例えば約１〜約２当量のメタンスルホン鍍無水物が反応
混合物中ＫｔＡ加されうる。反応は実質上完結するまで
約り℃〜約２０℃において実施さｎ％これは代表的には
約３０分間〜約１時間であろう、アルキルまたはアリー
ルスルホネート中間体が形成され、こｎがモノメチルア
ミンとの反応により成層の化合物に変換されうる。

よＣＰしくは、毫ツメチルアミンがスルホネート中間体
を含Ｍする反応混合物中に吹き仁まｎうる。このアミン
は副反応を避けるためＫゆっくりと添加されるべきであ
る０代表的には約３〜約５当量のモノメチルアミンが反
応期間中に添加さ詐る０反応縮約０℃〜約８０℃、好ま
しくは約り℃〜約２０℃で完結するまで代表的には約１
〜約２時間実施さｎうる０次に式■の化合−を反応混合
物から回収しそして常法によシ精製しうる。

４）次和式■の化合物音加水分解してＮ−メチル−２−
アミノ−ａ−フェニルフエネチルアミンを式 の遊離塩基また扛その塩例えｄジ塩鍼塩として得る０式
■の芳香族アミンは式■の４−フェニル−１，５−ベン
ゾジアゼピンの中間前駆物質である。従って式■の化合
物の塩が式１の化合物の塩と一般に同じであシうること
が理解されよう・ 一つの方法においては、大扉の化合物【塩隊、臭化水素
＃または硫酸のような強鉱酸の約２モル当量と反応させ
る。６Ｎ塩酸が好ましい酸である・反応は好都合には大
気圧下にそして約７０℃から反応に使用さｎた溶媒の還
流温度までの温度で約１２〜約４８時間遂行されてジ酸
塩を生じ、次にこれを再結晶しうる。ジ酸塩を水相中に
保有しながら一方ですべての副生物を除去するためにエ
ーテルまたは芳香族溶媒のような溶媒が使用される。所
望ならばジａ塩會塩基性となして遊＊塩基を得ることが
できる。

５）遊離塩基または塩の形態の式■の芳香族アミンを式 ％式％（） の化合物で環化させて式Ｉの４−フェニル−１，５−ベ
ンゾジアゼピンとなしうる・この壌化抹エタノール性塩
酸のような酸触媒の存在下に実施されうる。あるいはま
た、式■の化合物のモノ１１１嘔またはジｒＲ塩をアセ
トニトリルまたは酢酸のような極性溶媒中で式■または
式■の化合物と環化させることもできる。アセトニトリ
ルの使用は反応混合物への酸触媒の添加を不必賛にする
。反応は約２５℃ないし反応混合物の還流温度で大気圧
下に少くとも約１時間、代表的に祉約１〜約８時間遂行
されうる・約１〜約５モル当ｊｉｌｉ−、好ましく４約
２モル当量の式ｖＭ筐たは式■の化合物が１史用さｎる
。

本発明を以下の例Ｉにより評判に説明する。別に断わり
なけｎは部、割合、比、および％は丁べてｍ蓋によるも
のとする。

例　　１ トリメチルアセチルクロライドの合成 触媒量のＤＭＰ（（Ｌ５Ｆ）ｔ−を有するメチレンクロ
ライド（４００ｍ）中のトリメチル酢駅２（１４，３ｔ
、　２．０モル）の浴液を乾燥窒素気流下に攪拌しそし
て８００ｉ！２　（２５８ｆ　、２．０６モル）で処理
した。　５ｏｃｚ２の添加（約５分間）に続き、反応温
度が２１℃から１３ＣＶｃ低下した。同時ＫＨＯｔおよ
び８０２の激しい発生が起った。５時間後、反応９１ｊ
を加ｌ１％、ｉｉ＊させそしてこの温度で２時間保持し
た。この時点でトリメチル酢酸のトリメチルアセチルク
ロライドへの変換は定量的であった。粗生成物は濃縮ま
たはｔ！に童を行うことなく直ｌｉｔ−Ｍ　−（（２−
メチル）フェニル）　−２，２−ジメチルプロノンアン
ドの合ａＫ便用さｎうる・ 例　　２ Ｍ−（（２−メチル）フェニル３−２．２−ヅメｆｆ１
ｖプロノ（ンアｉドの合成 （ａｌ　　炭酸ナトリウム（６９９％（Ｌ−６５モル）
’ｆｔ含肩するメチレンクロライド（５００１Ｉｔ）お
よび水（１５０ｍ）中００−トルイジン（１０７，２ｔ
％１．０モル）の二相浴液をトリメチルアセチルクロラ
イド（１２０，６ｆ、１．０モル）で処理した。トリメ
チルアセチルクロライドの添加速度は反応を穏やかな１
１Ｎ状態に保持するよう＃／Ｃ駒整さｆ’した・４５分
後に添加が完了した。有機層を分離し、水洗しそして真
空下に＊ｌｌＡ　ｔ、た。粗製Ｎ−（（２−メチル）フ
ェニル〕−２，２−ジｌ　ｆ　ルア’　ｏ　／’：ン丁
ミドを２％水性Ｈａｔ中にスラリーとなし、ｐ遇しそし
て炉液が中性となるまで水洗した。

真空下に乾＊（５０℃、２０■）後、Ｎ−（（２−メチ
ル）フェニル）−ｚｍ２−シメチルブロノセンアｉド（
１７８ｆ、α９５モル）が９３％の収率で得らｎた・融
点１０９〜１１０℃Ｏ （切　炭酸ナトリウム（１１７Ｆ、１．１モル）をｔｗ
するメチレンクロライド（２００＋ｄ）および水（２５
０ｄ）中のｏ　−）／ｌ／イジ／（２１４，４℃％２．
０モル）の二相溶液をトリメチルアセチルクロライド（
ｉｐＨ１のメチレンクロフィト中約２．０モル）で処理
した。トリメチルアセチルクロライドの添加は５０分後
に完了した＠温度＃′ｉ添加期間中３７℃〜５０℃であ
った・温い有機相を分離しそして水相をメチレンクロラ
イ）’（２Ｘ１００ｍｇ）で抽出した。合したメチレン
クロライド溶液を１１　Ｈ（ｌｊ（２Ｘ　１００ｍ）、
）１２０　（３Ｘ２００ｍ）おｊび１０％１Ｊａ０１　
（１００ｄ）で洗いそして真空下に濃ｍ（２５℃、３０
■）して自由流動性の結晶状Ｎ−〔（２−メチル）フェ
ニルＪ　−２，２−ジメチループロノ七ンアミド會得た
。最終的Ｅｌｌ！：燥（６０℃、３０閣で２４時間）す
るとＮ−（（２−メチル）フェニル）　−２，２−ジメ
チルプロパンアミド（Ｓ７９Ｆ、１．９８モル）が９９
％の収率で侍られた。生成物の融点社１０８℃〜１１１
℃であった。この生成物は再結晶することなく直接例３
において使用さｎうる。

例　　５ Ｍ−（２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−
フェニル）　−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成 ＴＨＩＦ（５０ＯＭｔ）中０Ｎ−（（２−メチル）フェ
ニル）　−２，２−ジメチルプロパンアミド（９５，６
℃％Ｇ、５モル）の攪拌されているｆ＃液會０℃に冷却
しそしてヘキサン中の１．４　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム
（６２８ｍ、α１モル）で処理した。ｎ−ブチルリチウ
ムの添加は４５分後に完了した・添加期間中、混合物の
温度は外部冷却により１０℃以下に保持した。生ずるジ
アエオン溶液を均一な橙色溶液が黄色の不均一なスラリ
ーとなる壜で０℃で２時間熟成させた１次にこのジアニ
オンをベンズアルデヒド（６＆６ｆ、１６モル）で急冷
しそして約２４℃で１５分間熟成させた。

反応混合物をエーテル（２００ｍ）で希釈し、砕氷（２
００ｔ）で処理しそして５分間攪拌した。有機相を分離
し、飽和塩化す）　１７ウム溶液（２５０ｍ）で洗い、
無水硫酸マグネシウムて乾燥し、Ｐ遇しそして真空下に
濃縮した。残留する油をヘキナｙから結晶化させ、−過
しそしてジクロロメタン（５０（ｌｄ、還流）から再結
晶させてＮ−（２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チル）−フェニル）−２，２−’）ｉｆルプロパンアず
ド（８７Ｆ％α２９モル）を５８％の収率で得た。この
生成物の融点は１８３℃〜１８４℃であった。

例　　４ Ｎ−（２−（２−クロロ−２−フェニルエチル）フェニ
ル）　−２，２−ジメチルプロパ／アミドの合成 Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フ
ェニル）−２，２−ジメチルプロパ／アミド＜２ｑ、ｙ
４ｔ、α１モル）ｔ″ジクロロメタン　１２０ｍ）中に
一部分金牌させた。生ずる混合物中にチオニルクロライ
ド（１２，６９Ｆ、α１１モル、１．１当量）を３分間
かかつて添加した一塩化水素および二酸化硫黄の中程度
の発生と共に実買上均−な溶液が形成さｎた。この反応
混合物を２７℃以下に保持した。気体の発生が停止する
と、水相が中性ＣｐＨ＆５〜７）となるまで反応混合物
を飽和重廉酸ナトリウム溶液で洗うことによシ反応混合
物を処理した。有機相を分離シ、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、−過しそし
て真空下に淡纏して生成物Ｓ１．８９ｔｆ：４た。この
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製（０
Ｈ２０ｔ２／ヘキサン（５０：５Ｇ）％次いでＯＨ２０
ｔ２）して灰白色結晶状生成物を定量的収率で得た。

融点６７℃〜９２℃。

例　　５ Ｍ−（２−（２−メチルアミノ−２−フェニルエチル）
−フェニル）−２ｓｚ−シメチルプロパンアイドの合成 Ｍ−Ｃ２−Ｃ２−クロロ−２−フェニルエチル）フェニ
ル）−ｚ、２−シメチループロパンアイド（１，Ｏｆ％
＆１７モル）を２−プロパツール（５ｔ）中のモノメチ
ルアミン（４０％水溶液７１）と反応させた。この混合
物ｔａｏ℃に加熱しそして１時間攪拌した。生成物の形
成はＴＬＯ（シリカゲル、酢′酸エチル７０／メタノー
ル、５０）Ｋよシ示さｎた。

例　　６　　　　　　　　　　　パ Ｎ−メチルー２−アミノーａ−フェニル−フェネチルγ
電ンジ塩鐵塩の合成 （ａｔ　　Ｎ　−（２−（２−メチルアミノ−２−］工
二ルエチルー７エール）−２，２−ｕメチル−プロパン
アミド（６２２％α２モル）　ｔ−５Ｎｕｃｚ（１２４
ｆ）中に俗解させそして９１累気流下に１００Ｃで２４
時間攪拌した・温時の反応混合物（約５５℃〜４０℃）
をトルエン（２Ｘ１００ｍｇ）で抽出してトリメチル酢
＃１を回収した。水相をディーンースターク相分ｌｌｌ
器會用いてトルエン（２００ｍｇ）と共沸蒸留させるこ
とによシ乾燥した・生成物゛を濾過して渠め、熱２−プ
ロ／セノール（２００ｍｇ）中にスラリーとなし１．再
−過しそして真空下（３０ｍ　）　！Ｉｃ４５　Ｃで１
２時間乾燥してＮ−メチル−２−アミノ−ａ−フェニル
エチルア＜ｙジｔ１ｉｅｌ塩ｃ５１Ｌ７ｔ％［Ｌ１９６
％＃）ｔ’９８％。

収率で得た。生成物は融点２５１〜２５３℃ｔ″Ｍして
いた。

（ｂ）　　Ｍ　−（２−＜　２−メチルアミノ−２−フ
ェニルエチル）フェニルツー２．２−ジメチループロパ
ンアミド（１５５Ｆ、α５モル）　ｔ　６Ｍ　Ｈａｔ（
３１０ｔ）中Ｋｆｎ解させそして窒業気流下に１００℃
で２８時間攪拌した０反応混合物ヲ２３℃に冷却しそし
てトルエン（２００ｍ）を加えた。生成物が水相から結
晶化するまで攪拌を継続した。生成物を一過して集め、
トルエン（ｘＯＩＩｇ）で洗いそして真空（３０膳）下
に６０℃で６０時間乾燥してＨ−メチル−２−アばノー
α−フェニルフェネチルアミンジｔｉＩＲ塩（１３９ｆ
％収率９５％）を得た。生成物の融点ｔｉ２５２℃〜２
５４℃であつ゛た・Ｐ液′の有機相を真空下に１ｉＪｉ
ｉしてトリメチル酢６１ｔ−５８％回収した。Ｐ液の水
相からＮ−メチシリ２−アミノーα−フ二二ルフエネチ
ルアミン’；＊＃を塩Ｃ９，Ｓｔ、６％）かさらに得ら
ｎた・生成物の総状率は９９％であった・ 例　　７ ゛２．５−ジメ°チルー４−３１１−１．Ｓ−ベンゾジ
アゼピン塩酸塩の合成 アセトニトリル（５００−）中のＨ−メチル−２−アミ
ノ−α−フェニルフェネチルアミンジ塩酸塩（１ｊｏｒ
、ａ、ｓモル）の不均一な混合物をオルト′酢酸トリエ
チル（２０２ｍ％１．１モル）で処理しそしてＩＩＬ燥
５１３１ｋ気流下に攪拌しながら７０℃に２時間加熱し
たー反応混合物をＰ遇し、真空下に澱縮しそして残留す
る固体ｔ−−１０℃で２−プロ・リール痣鴨再結晶させ
て２．５−ジメチル−４−フェニル−５Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゼピン塙酸塩（１１８ｆ、α４１５モル）を８
３％の収率で得喪。融点２５９．５℃〜２４１℃。

例　　６ ２．３−ジメチル−４−フェニル−５Ｈ−１，５−はン
ゾジアゼビン（遊離塩基）の合成 アセトニトリル（４１の分子ふるいで乾燥、５６ＣＣ）
中のＮ−エチル−２−アミノ−ａ−フェニルフェネチル
アミンジ塩＃Ｉ堪（９℃％０．０３モル）の不均一混合
物をオルト酢酸トリエチル（９，７Ｓｔ、　１１℃８％
　（ＬＯ６モル）で処理しそして乾燥値素気流下に攪拌
しつつ７０℃に加熱した。

５０℃で（約１５分間加熱後）反応混合物は均一となっ
た。この反応晶合物を真空下に濃縮しそしてトルエン１
００ｍｔおよび５％ＮａＯＨ５０ｄの間に分配した。ト
ルエン相を１０％Ｎａ０Ａで洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、−過しそして真空下に濃縮して淡黄褐色固体生成
物を得た。このもの社ＧＯにより９６．７％２．５−ジ
メチル−４−フェニル−５ＩＩ　−１，５−ベンゾジア
ゼピンであることが示さｎた。この粗生成物遊ＩＩ！塩
基を２−プロパツールｉ５ｍから８２℃で再結晶し、ヘ
キサン５０−で希釈しそして４５℃で乾燥した（３０−
１１２時間）・融点１４４５℃〜１４５．４℃を有する
生成−４，６４ｆ（α０１８５モル）が６１．８％の収
率で得られた。第２回目の取得量を２−プロ／ｌノール
５ｄから再結晶し、へ中サン３−で洗いそして４０Ｃで
乾燥した（　３０１ｍ％　１２時間）。融点１４Ｌ５Ｃ
〜１４４．５℃の生成物１．９２ｔ（α００７７モル）
が２５６％の収率で得らｎた＠　ＩＩ　１回目の収穫物
の母液（１６４Ｆ）ｆｌ収率五２％に相当する生成物α
２４ｆｔ含有していた・ 例　？ ２．３−ジメチル−４−７エールー５　Ｈ−１，５−ベ
ンゾジアゼピン（遊離塩基）の塩酸塩への変換２．３−
ジメチル−４−フエ品ルーＳ　Ｈ−１，３一ペンゾジア
ゼビン遊ｍ墳基１．９ｆ（α０７５９モル）を２−プロ
パツール中に＃！解させそして５℃〜１０℃で無水ＨＯ
Ｊ！　を飽和した過剰の２−プｏ　、Ｉｔノールで処理
し九、２．３−ジメチル−４−フェニル−５！　−１，
３−ベンゾジアゼピンのモノ塩酸塩ｔ＃液から再結晶し
そして一過によシ回収した。このモノ塩酸塩は融点２４
１℃〜２４２℃であった。この塩を乾燥（６０℃％ｓＯ
閣、２４時間）して白色結晶性粉末１．５０　ｆ　を得
た・イテツド 第１頁の続き ０発　明　者　ジョージ・エベレット・リーアメリカ合
衆国ニューシャーシ ー州（０８８７６）サマービル・セ ヴイルドライブ２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｕ１ｓｏ３−（ここでＲ１は１〜５個の炭素原子を有す
   る直鎖状または分枝鎖状アルキル基であるか１＋はアリ
   ールである）でありそしてＲ２は−Ｏ（ＯＢｇ）ｉｔた
   は−００（０１ｇ）５である〕を有する化合物。 ２）　　Ｙが塩素または臭素である前記特許請求の範囲
   第１項記鎮の化合物。 りＹ＃ｉＪｌルスルホニル、フェニルスルホニル％Ｐ−
   １０纂フェニルスルホニルまたハル−トルエンスルホニ
   ル基である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）式■ 〔式中、Ｒ２は−ｃ（ｏｎｓ）ｓｌたは−０−０（ＯＨ
   ３）５である〕を有する化合物・ ５）式１ Ｒ１８０ｊ−（ここでＲｌｅ；ｔ１〜５備の炭Ｘ原子に
   有する直鎖状または分校鎖状アルキル基であるかまたは
   アリールである）でありセしてＲ２は−０（ＯＨ５）ｊ
   　ｔた１ｊ−ｏ−０（ＯＨｘ）ｉである〕を有する化合
   物を製造するに当シ、 １）式 の■−アシル化−〇−トルイジンｔｎ−アルキルリチウ
   ムと反応させて式 のジリチオ中間体となし、このジリチオ中間体ヲぺ／ズ
   アルデヒドで急冷し、そして生ずる反応混合物を水性媒
   体で処理して式ｌ（式中ＩはＯＨである）の化合物とな
   すか％またはｂ）式■のジリチオ中間゛体を式 Ｈ を水性媒体で処理して式■（式中Ｉは−Ｎ−ＯＨ５であ
   る）の化合物となし、 ０）場合によシ弐■（式中Ｙは０１１である）の化合物
   の少くとも一部分を非ヒドロキシルま良は非求核性アミ
   ン溶媒中に溶解させ、そして生ずる混合物音ハロゲン化
   剤で処理して式ｌ（式中Ｙは）・ロダンである）の化合
   物となし、そして ｄ）場合によシ式璽（式中ＹはＯＨである）の化合物を
   アルキル−またはアリール−スルホニル−クロライドま
   た扛無水物と反応させて式ｌ（式中Ｙは一０５８Ｒ１で
   あシそしてＲ１は前記定義のとおりである）の化合物と
   なす ことからなる方法。 ６）ハロゲン化剤がチオニルクロライド、オキシ塩化燐
   、五塩化燐または三臭化燐である１配特許請求の範囲第
   ５項記載の方法。 ７）アルキルスルホニルクロライドがメタンスルホニル
   クロ２イドであシそしてアリールスルホニルクロライド
   または無水物がフェニルスルホニルクロライドまたは無
   水物、ｐ−り四ロフェニルスルホニルクロ？（ｌ”ｔ７
   ｔＨ無水’Ｉｋｔ　ｓ　ｈ　ルイＦｉｐ−トルエンスル
   ホニルクロライドオたは無水物である前記特許請求の範
   囲第５項記載の方法。 ８）式璽 〔式中、　Ｒ２は一〇（ＯＨｇ）ｓまたは−０−０（０
   １３）３である〕の化合物を５ｉｌｌ製するに当シ、弐
   璽（式中、Ｒ２は−０（ＯＨｓ）ｓまたは一〇−０（Ｏ
   ＨＩ）３であシそしてＹはノーロダンまたはＲ１ｅｏ５
   　（ここでＲ１は１〜５個の炭素原子ｔ″有する直鎖状
   または分枝鎖状γルキル基であるかまたはアリールであ
   る）である〕の化合物をモノメチルアミンと反応させる
   か、または式Ｉ（式中Ｒ２？Ｈ は鋪配定義のとおりでありそしてＹは−Ｎ−ＯＨ３であ
   る）の化合物を貴金属触媒の存在下に水Ｘ添加すること
   からなる方法。 ９）式Ｉ（式中％Ｙは塩票、メチルスルホニル、フェニ
   ルスルホニル％ｐ−／ロ四フェニルスルホニルまたはｐ
   −）ルエンスルホニル基である）の化合物を反応させる
   ことからなる前記特許請求の範囲ｇａ、ｍ記載の方法。 １０）式 ′ｔ−有するＮ−メチル−２−アミノ−α−フェニルフ
   ェネチルアミンを製造するに＠夛、式（式中”２　＃′
   ｉ−’（ＯＨｓ）ｉ　１　ｆｔは−００（ＯＨ！ｌ）３
   　テＴ。 る）の化合物を加水分解することからなる方法命 １１）式■ を有するｙ−メチル−２−アミハＩ−フェニルフェネチ
   ルアミンを製造するに当り、ａ）式■ （式中Ｒ２は−０（ＯＲＢ）３また社−００（ＯＨ，）
   、である）を有するＮ−アシル化。−トルイジンｆｎ−
   アルキルリチウムと反応させて式Ｖのジリチオ中間体と
   なし、このジリチオ中間体をベンズアルデヒドで急冷し
   、モして生ずる反応混合物管水性媒体で処理して弐量（
   式中Ｒ２は曲記足義のとおりである）の化合物となすか
   、ｌたは ｂ）式■のジリチオ中間体を式 ノニトロンで急冷しそして生ずる反応混合−？Ｈ を水性媒体で処理して式Ｉ（式中Ｙは−Ｈ−０Ｈ５であ
   る）の化合物となし、 Ｃ）場合により成層（式中ＹはＯＨである）の化合物の
   少くとも一部分を非ヒドロキシルまたは非求核性アきン
   溶媒中に金牌させ亀そして生ずる混合物をハロゲン化剤
   で処理して式■（式中Ｙｅｔハロゲンである）の化合物
   となし、そして ｄ）場合によシ式■（式中ＸｄＯＨである）の化合＃Ｉ
   ＩＩＪをアルキル−またはアリール−スルホニル−クロ
   ライド筐九は１無水物と反応させて式Ｉ（式中Ｙは一０
   １８Ｒ１でＴｏシそしてＲ１は前記足義のとおシである
   ）の化合物となし。 ・）成層（式中ＹＦｉハロゲンまたは一〇！ｌ５Ｒ１基
   である）の化合物をモノメチルアミンと反応させるか、
   または 暫 ｅ）弐量（式中Ｙ　Ｆｉ−Ｎ−ＯＨ５である）の化合物
   を貴金属の存在下に水素添加して大量 の化合物となしそして ｆ〕　成層の化合物を常法によ）加水分解することから
   なる方法・