JPH0256352B2 - - Google Patents
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- JPH0256352B2 JPH0256352B2 JP57101122A JP10112282A JPH0256352B2 JP H0256352 B2 JPH0256352 B2 JP H0256352B2 JP 57101122 A JP57101122 A JP 57101122A JP 10112282 A JP10112282 A JP 10112282A JP H0256352 B2 JPH0256352 B2 JP H0256352B2
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はキノリン誘導体の製造方法に関する。
さらに詳しくは、本発明は、式 で示される2−ブトキシ−N−(2−ジエチルア
ミノエチル)シンコニン酸アミドを製造するに際
し、一般式 (式中、Xはハロゲン原子を表わす。) で示される2−ハロゲノ−N−(2−ジエチルア
ミノエチル)シンコニン酸アミドとn−ブチルア
ルコールとを、アルカリ水溶液および疎水性有機
溶媒の共存下において、一般式 (式中、R1、R2、R3、R4はそれぞれ炭素数1〜
20のアルキル基、あるいはアリールアルキル基を
表わす。) で示される第4級アンモニウムイオンを含む塩の
存在の下に反応させることを特徴とするキノリン
誘導体の製造方法を提供するものである。
さらに詳しくは、本発明は、式 で示される2−ブトキシ−N−(2−ジエチルア
ミノエチル)シンコニン酸アミドを製造するに際
し、一般式 (式中、Xはハロゲン原子を表わす。) で示される2−ハロゲノ−N−(2−ジエチルア
ミノエチル)シンコニン酸アミドとn−ブチルア
ルコールとを、アルカリ水溶液および疎水性有機
溶媒の共存下において、一般式 (式中、R1、R2、R3、R4はそれぞれ炭素数1〜
20のアルキル基、あるいはアリールアルキル基を
表わす。) で示される第4級アンモニウムイオンを含む塩の
存在の下に反応させることを特徴とするキノリン
誘導体の製造方法を提供するものである。
本発明の目的物である〔〕で示されるキノリ
ン誘導体を塩酸塩化したものは局所麻酔薬として
重要な化合物である。
ン誘導体を塩酸塩化したものは局所麻酔薬として
重要な化合物である。
式〔〕に示されるキノリン誘導体の一般的合
成法としては、一般式 (式中、Xはハロゲン原子を表わす。) で示される2−ハロゲノ−N−(2−ジエチルア
ミノエチル)シンコニン酸アミドに、金属アルカ
リとn−ブチルアルコールより得られるアルコラ
ートを作用せしめることによつて合成する方法が
知られている。
成法としては、一般式 (式中、Xはハロゲン原子を表わす。) で示される2−ハロゲノ−N−(2−ジエチルア
ミノエチル)シンコニン酸アミドに、金属アルカ
リとn−ブチルアルコールより得られるアルコラ
ートを作用せしめることによつて合成する方法が
知られている。
〔K.Miescher、Helv.Chim。Acta、15、165
(1932)K.Miescher、U.S.Pat.1825、623〕 しかしながら、この方法では高価な、かつ取扱
い上危険な金属ナトリウムとか、水素化ナトリウ
ム等の禁水性のアルカリ金属化合物を使用するば
かりではなく、アルコラ−ト合成時に発生する水
素の除外設備を必要とする。又、溶媒としてn−
ブチルアルコールを使用した場合、反応後、過剰
のn−ブチルアルコールを回収する際、過剰のア
ルコラート存在下で、生成したキノリン誘導体の
アミド残基を痛め、引いては収率の低下を惹起す
る等、工業的に不利となる点が極めて多い。
(1932)K.Miescher、U.S.Pat.1825、623〕 しかしながら、この方法では高価な、かつ取扱
い上危険な金属ナトリウムとか、水素化ナトリウ
ム等の禁水性のアルカリ金属化合物を使用するば
かりではなく、アルコラ−ト合成時に発生する水
素の除外設備を必要とする。又、溶媒としてn−
ブチルアルコールを使用した場合、反応後、過剰
のn−ブチルアルコールを回収する際、過剰のア
ルコラート存在下で、生成したキノリン誘導体の
アミド残基を痛め、引いては収率の低下を惹起す
る等、工業的に不利となる点が極めて多い。
本発明者は、上記従来法の欠点を克服して容易
に、かつ高収率で式〔〕に示されるキノリン誘
導体を合成する方法について研究を重ねた。
に、かつ高収率で式〔〕に示されるキノリン誘
導体を合成する方法について研究を重ねた。
その結果、安価で、かつ取扱い容易なアルカリ
水溶液と疎水性有機溶媒の共存下に、特定のアン
モニウムイオンを含む塩を存在させることによつ
て目的を達成しうることを見い出し、本発明を完
成するに至つた。
水溶液と疎水性有機溶媒の共存下に、特定のアン
モニウムイオンを含む塩を存在させることによつ
て目的を達成しうることを見い出し、本発明を完
成するに至つた。
本発明の出発原料である式〔〕で示される2
−ハロゲノ−N−(2−ジエチルアミノエチル)
シンコニン酸アミドは、有機合成化学第9巻138
ページ(亀谷)に記載の方法により容易に合成さ
れる。
−ハロゲノ−N−(2−ジエチルアミノエチル)
シンコニン酸アミドは、有機合成化学第9巻138
ページ(亀谷)に記載の方法により容易に合成さ
れる。
本発明の方法において用いる溶媒は、アルカリ
水溶液および疎水性有機溶媒である。この疎水性
溶媒としては、特に制限はないが、クロロホル
ム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、ジ
エチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンなどが好適に使用される。又、アル
カリ水溶液は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カ
リウム水溶液など、通常のものでよく特に制限は
ない。
水溶液および疎水性有機溶媒である。この疎水性
溶媒としては、特に制限はないが、クロロホル
ム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、ジ
エチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンなどが好適に使用される。又、アル
カリ水溶液は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カ
リウム水溶液など、通常のものでよく特に制限は
ない。
このアルカリ水溶液の濃度および添加量は、各
種条件により異なり一義的に定めることはできな
いが、反応系のPHが9〜14となるように調節する
ことが好ましい。通常の場合は上記有機溶媒100
容量部に対して、アルカリ水溶液を1〜100容量
部の割合で加え、十分に撹拌を行い、エマルジヨ
ンを形成する。
種条件により異なり一義的に定めることはできな
いが、反応系のPHが9〜14となるように調節する
ことが好ましい。通常の場合は上記有機溶媒100
容量部に対して、アルカリ水溶液を1〜100容量
部の割合で加え、十分に撹拌を行い、エマルジヨ
ンを形成する。
次に本発明において用いる原料化合物〔〕お
よびn−ブチルアルコールの使用量は特に制限は
なく、理論的には両者を等モルの割合で用いれば
よい。しかし、通常は〔〕化合物に対してn−
ブチルアルコールを1〜5倍当量の割合で用いる
ことが好ましい。
よびn−ブチルアルコールの使用量は特に制限は
なく、理論的には両者を等モルの割合で用いれば
よい。しかし、通常は〔〕化合物に対してn−
ブチルアルコールを1〜5倍当量の割合で用いる
ことが好ましい。
本発明の方法において、反応系中に存在せしめ
る一般式〔〕で表わされる第4級アンモニウム
イオンを含む塩は相関移動触媒として作用するも
のである。
る一般式〔〕で表わされる第4級アンモニウム
イオンを含む塩は相関移動触媒として作用するも
のである。
この反応において、上記第4級アンモニウムイ
オンを含む塩を使用しない場合には、反応は極め
て遅く、加水分解による副生物が生成し易く、実
用的でない。これに対して本発明のように第4級
アンモニウムイオンを含む塩を用いると、反応は
速やかに進行し、しかも、副生物の生成が抑制さ
れ、短時間に目的とするキノリン誘導体が、ほゞ
定量的収率で得られる。
オンを含む塩を使用しない場合には、反応は極め
て遅く、加水分解による副生物が生成し易く、実
用的でない。これに対して本発明のように第4級
アンモニウムイオンを含む塩を用いると、反応は
速やかに進行し、しかも、副生物の生成が抑制さ
れ、短時間に目的とするキノリン誘導体が、ほゞ
定量的収率で得られる。
反応系中に生成するアルコキシアニオンをアル
カリ水溶液相から有機溶媒相へ速やかに移動せし
める、いわゆる相関移動触媒として作用する一般
式〔〕で示される第4級アンモニウムイオンを
含む塩としては、各種のものが考えられるがテト
ラメチルアンモニウムブロマイド等のテトラメチ
ルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウムク
ロライド等のテトラエチルアンモニウム塩、テト
ラブチルアンモニウムブロマイド等のテトラブチ
ルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニ
ウムブロマイド等のベンジルトリエチルアンモニ
ウム塩、オクチルトリエチルアンモニウムブロマ
イド等のオクチルトリエチルアンモニウム塩など
が好適である。その他にテトラプロピルアンモニ
ウムブロマイド、トリオクチルメチルアンモニウ
ムブロマイド、ヘキシルトリエチルアンモニウム
ブロマイド、デシルトリエチルアンモニウムブロ
マイド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロマ
イド、セチルトリエチルアンモニウムブロマイド
等をあげることができる。
カリ水溶液相から有機溶媒相へ速やかに移動せし
める、いわゆる相関移動触媒として作用する一般
式〔〕で示される第4級アンモニウムイオンを
含む塩としては、各種のものが考えられるがテト
ラメチルアンモニウムブロマイド等のテトラメチ
ルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウムク
ロライド等のテトラエチルアンモニウム塩、テト
ラブチルアンモニウムブロマイド等のテトラブチ
ルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニ
ウムブロマイド等のベンジルトリエチルアンモニ
ウム塩、オクチルトリエチルアンモニウムブロマ
イド等のオクチルトリエチルアンモニウム塩など
が好適である。その他にテトラプロピルアンモニ
ウムブロマイド、トリオクチルメチルアンモニウ
ムブロマイド、ヘキシルトリエチルアンモニウム
ブロマイド、デシルトリエチルアンモニウムブロ
マイド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロマ
イド、セチルトリエチルアンモニウムブロマイド
等をあげることができる。
なお、本発明の方法において上記第4級アンモ
ニウムイオンを含む塩の添加量は特に制限はな
く、各種条件に応じて適宜選定すればよいが、通
常は〔〕化合物に対して0.05〜0.10倍当量の範
囲とすることが好ましく、経済的である。又、反
応温度は特に制限はないが、20〜80℃の範囲で特
に好結果が得られる。
ニウムイオンを含む塩の添加量は特に制限はな
く、各種条件に応じて適宜選定すればよいが、通
常は〔〕化合物に対して0.05〜0.10倍当量の範
囲とすることが好ましく、経済的である。又、反
応温度は特に制限はないが、20〜80℃の範囲で特
に好結果が得られる。
次に本発明の実施例を示す。
実施例 1
3.2gの水酸化ナトリウムを水5mlに容解し、
これりn−ブチルアルコール5.9g、2−クロロ
−N−(2−ジエチルアミノエチル)シンコニン
酸アミドの6.1gをトルエン43mlに溶かした溶液、
さらに、ベンジルトリエチルアンモニウムクロラ
イド0.3gを加えて60℃に加温し、8時間激しく
撹拌した。
これりn−ブチルアルコール5.9g、2−クロロ
−N−(2−ジエチルアミノエチル)シンコニン
酸アミドの6.1gをトルエン43mlに溶かした溶液、
さらに、ベンジルトリエチルアンモニウムクロラ
イド0.3gを加えて60℃に加温し、8時間激しく
撹拌した。
反応後、室温に冷却して水50mlで2〜3回洗
浄、分液した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して粗2−ブトキシ−N−(2−
ジエチルアミノエチル)シンコニン酸アミド6.8
gを得た。(粗収率99.0%)。これをメタノール水
より再結晶精製して、6.4gの白色結晶を得た。
mp64〜65゜、TLC(Dioxane:AcOH10:1)で
単一のスポツトを示す。
浄、分液した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して粗2−ブトキシ−N−(2−
ジエチルアミノエチル)シンコニン酸アミド6.8
gを得た。(粗収率99.0%)。これをメタノール水
より再結晶精製して、6.4gの白色結晶を得た。
mp64〜65゜、TLC(Dioxane:AcOH10:1)で
単一のスポツトを示す。
実施例 2
実施例1において、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロライドの代りに、テトラブチルアンモ
ニウムブロマイドの50%水溶液0.84gを用い、実
施例1と同様にして、2−ブトキシ−N−(2−
ジエチルアミノエチル)シンコニン酸アミド6.5
gを得た。mp64.5゜ 実施例 3 実施例1において、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロライドの代りに、硫酸水素テトラ−n
−ブチルアンモニウム0.44gを用い、実施例1と
同様にして、2−ブトキシ−N−(2−ジエチル
アミノエチル)シンコニン酸アミド6.3gを得た。
mp64〜65゜ 実施例 4 実施例1において、トルエンの代りにクロロホ
ルム40mlを用い、実施例1と同様にして、2−ブ
トキシN−(2−ジエチルアミノエチル)シンコ
ニン酸アミド6.2gを得た。mp65〜66゜ 実施例 5 実施例1において、トルエンの代りにエチルエ
ーテル40mlを用い、反応温度を35℃とし、反応時
間を16時間とすること以外は実施例1と同様にし
て、2−ブトキシ−N−(2−ジエチルアミノエ
チル)シンコニン酸アミド6.0gを得た。mp63〜
64゜ 参考例 実施例1において第四級アンモニウムイオンを
含む塩を用いないで同様に反応した場合、HPLC
分析により2−ブトキシ−N−(2−ジエチルア
ミノエチル)シンコニン酸アミドの生成率は31.8
%であつた。
ニウムクロライドの代りに、テトラブチルアンモ
ニウムブロマイドの50%水溶液0.84gを用い、実
施例1と同様にして、2−ブトキシ−N−(2−
ジエチルアミノエチル)シンコニン酸アミド6.5
gを得た。mp64.5゜ 実施例 3 実施例1において、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロライドの代りに、硫酸水素テトラ−n
−ブチルアンモニウム0.44gを用い、実施例1と
同様にして、2−ブトキシ−N−(2−ジエチル
アミノエチル)シンコニン酸アミド6.3gを得た。
mp64〜65゜ 実施例 4 実施例1において、トルエンの代りにクロロホ
ルム40mlを用い、実施例1と同様にして、2−ブ
トキシN−(2−ジエチルアミノエチル)シンコ
ニン酸アミド6.2gを得た。mp65〜66゜ 実施例 5 実施例1において、トルエンの代りにエチルエ
ーテル40mlを用い、反応温度を35℃とし、反応時
間を16時間とすること以外は実施例1と同様にし
て、2−ブトキシ−N−(2−ジエチルアミノエ
チル)シンコニン酸アミド6.0gを得た。mp63〜
64゜ 参考例 実施例1において第四級アンモニウムイオンを
含む塩を用いないで同様に反応した場合、HPLC
分析により2−ブトキシ−N−(2−ジエチルア
ミノエチル)シンコニン酸アミドの生成率は31.8
%であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 で示される2−ブトキシ−N−(2−ジエチルア
ミノエチル)シンコニン酸アミドを製造するに際
し、一般式 (式中、Xはハロゲン原子を表わす。) で示される2−ハロゲノ−N−(2−ジエチルア
ミノエチル)シンコニン酸アミドとn−ブチルア
ルコールとを、アルカリ水溶液および疎水性有機
溶媒の共存下において、一般式 (式中、R1、R2、R3、R4はそれぞれ炭素数1〜
20のアルキル基、あるいはアリールアルキル基を
表わす。) で示される第4級アンモニウムイオンを含む塩の
存在の下に反応させることを特徴とするキノリン
誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57101122A JPS58216159A (ja) | 1982-06-11 | 1982-06-11 | キノリン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57101122A JPS58216159A (ja) | 1982-06-11 | 1982-06-11 | キノリン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58216159A JPS58216159A (ja) | 1983-12-15 |
JPH0256352B2 true JPH0256352B2 (ja) | 1990-11-29 |
Family
ID=14292263
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57101122A Granted JPS58216159A (ja) | 1982-06-11 | 1982-06-11 | キノリン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58216159A (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106496120B (zh) * | 2016-10-14 | 2018-03-27 | 昆明源瑞制药有限公司 | 一种盐酸辛可卡因的制备方法 |
CN108003097A (zh) * | 2017-12-26 | 2018-05-08 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 一种辛可卡因的合成方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1825623A (en) * | 1931-09-29 | Oonhohachzn |
-
1982
- 1982-06-11 JP JP57101122A patent/JPS58216159A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1825623A (en) * | 1931-09-29 | Oonhohachzn |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS58216159A (ja) | 1983-12-15 |
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