SK283652B6 - Spôsob prípravy N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2- a]pyridín-3-acetamidu a jeho solí - Google Patents
Spôsob prípravy N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2- a]pyridín-3-acetamidu a jeho solí Download PDFInfo
- Publication number
- SK283652B6 SK283652B6 SK159-2001A SK1592001A SK283652B6 SK 283652 B6 SK283652 B6 SK 283652B6 SK 1592001 A SK1592001 A SK 1592001A SK 283652 B6 SK283652 B6 SK 283652B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- imidazo
- reaction
- pyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Je opísaný spôsob prípravy N,N,6-trimetyl-2-(4- metylfenyl)imidazo-[1,2-a]pyridín-3-acetamidu a jeho solí, ktorý zahŕňa redukciu hydroxyesteru všeobecného vzorca (X) jeho uvedením do reakcie s dimetylformamidom a následne s imínovou soľou všeobecného vzorca (XIII) pripravenou in situ reakciou tionylchloridu s dimetylformamidom a následnú redukciu pomocou vhodného redukčného činidla, ktorá vedie k vzniku esteru všeobecného vzorca (XII), ktorý sa potom uvedie do reakcie s dimetylamínom v polyhydroxylovanom rozpúšťadle pri vhodnej teplote. ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy /V,V6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[l,2-a]pyridín-3-acetamidu a jeho soli.
Doterajší stav techniky
N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[l,2-a]pyridín-3-acetamid je látka, ktorá sa klinicky prejavuje ako hypnotikum [P. George a kol. - Actual. Chim. Thér. 18, 215 (1990), P. George a kol. - Imidazopyridines in Sleep Disorders -De. J. P. Sauvanet, S. Z. Langer a P. L. Moselli - Raven Press - New York, 1988, str. 11], ktoré je charakteristické tým, že nepatrí do skupiny benzodiazepínov tvoriacich dosiaľ podstatu väčšiny účinných látok (liečiv) s touto aktivitou.
Táto látka má štruktúrny vzorec (I)
i.
tylhalogénacetofenónom všeobecného vzorca (VI) za vzniku 6-metyl-2-(4-metylfenyl) imidazo-[l,2-a]pyridinu všeobecného vzorca (II).
in3x
Prvý krok reakcie vedúci k získaniu 4-metyl-halogénacetofenónu všeobecného vzorca (VI) z halogenidu kyseliny všeobecného vzorca (VII), v ktorom X značí atóm chlóru alebo atóm brómu, sa prevádza v toluéne za pridania Lewisovej kyseliny, napríklad chloridu hlinitého alebo chloridu železitého, ako katalyzátora.
Teplota musí byť nižšia ako 10 °C.
Druhý krok sa prevádza v alkalickom médiu pridaním bázy, akou je napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný, do rozpúšťadla, do ktorého sa pridá alkohol obsahujúci jeden až tri atómy uhlíka. Reakčná teplota sa pohybuje v rozmedzí od 40 °C do 70°C. 6-Metyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[l,2-a]pyridín všeobecného vzorca (11) sa uvedie do reakcie s metylglyoxalátom všeobecného vzorca (VIII) alebo jeho metylhemiacetálom všeobecného vzorca (IX) za vzniku hvdroxyesteru všeobecného vzorca (X).
Sú známe spôsoby prípravy N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[ 1,2-a]pyridín-3-acetamidu všeobecného vzorca (I) [európske patenty EP 50563 a 251589 a francúzsky patent 2600650], pri ktorých sa táto látka pripraví uvedením imidazo-[l, 2-a]pyridínu všeobecného vzorca (II) do reakcie s acetalom Ν,Ν-dimetylglyoxamidov všeobecného vzorca (III) H° YH-COjCH,
HjCO
II, íl ;ch-c -—n(ch3)2 ro
III.
v ktorých R značí alkylovú skupinu, za vzniku hydroxyamidu všeobecného vzorca (IV) bez prechodu cez esterový medziprodukt.
Podstata vynálezu
Vynález sa teda týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý spočíva v uvedení 2-amino-5-mctylpyridínu všeobecného vzorca (V) do reakcie s 4-meTáto reakcia sa prevádza v rozpúšťadle, ktorým je halogénovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, chloroform, 1,2-dichlóretán alebo trichlóretylén, pri teplote 40 °C až 70 °C.
Hydroxylová skupina sa odstráni substitúciou atómom chlóru cez reakciu s imínovou soľou pripravenej reakciou tionylchloridu a dimetylformamidu. Pripravená halogénovaná zlúčenina všeobecného vzorca (XI) sa bez izolácie redukuje na ester všeobecného vzorca (XII).
Je treba poznamenať, že medziprodukty všeobecného vzorca (X), (XI) a (XII), získané pri prevádzaní spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, sú nové a dosiaľ neboli v literatúre opísané.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XI) sa pripraví v halogénovom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán, chloroform alebo 1,2-dichlóretán, pri reakčnej teplote 0 °C až 30 °C. Reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) vedúce k získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) sa prevádza v opísanom rozpúšťadle pridaním redukčnej látky, akou je napríklad hydrosulfid sodný alebo nátrium sulfoxylát-formaldehyd.
Reakčná teplota sa musí pohybovať v rozmedzí od 10°Cdo 50°C.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) s dimetylamínom v polyhydroxylovanom rozpúšťadle, napríklad v etylénglykole alebo propylénglykole, poskytne amid všeobecného vzorca (I).
Amid všeobecného vzorca (I) sa rozpustením v alkohole, akým je napríklad metanol, etanol alebo izopropanol, a pridaním roztoku kyseliny, akou je napríklad kyselina vínna, kyselina oxalová alebo kyselina octová, v rovnakom rozpúšťadle prevedie na zodpovedajúce soli. Molámy pomer pridanej kyseliny k amidu sa pohybuje od 0,4 : 1 do 1 : 1.
Pri prevádzaní opísaných príprav podľa vynálezu je použitie metylesteru kyseliny glyoxylovej všeobecného vzorca (VIII) alebo jeho metylhemiacetálu všeobecného vzorca (IX) výhodnejšie ako použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (III), pretože tieto látky sú ľahšie dostupné a ekonomicky výhodné. Spôsob podľa vynálezu taktiež nevyžaduje použitie nebezpečných rozpúšťadiel, akými sú napríklad izopropyléter, a rovnako tak nevyžaduje izoláciu chlórovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), čo celý výrobný proces zjednodušuje.
Ďalšou dôležitou odlišnosťou spôsobu podľa vynálezu je použitie chlóriminovej soli všeobecného vzorca (XIII) ako reakčného činidla na získanie chlóresteru všeobecného vzorca (XI).
+/CHj Cl—CH-N. Cľ xCH3 ix,
Toto reakčné činidlo možno použiť za miernejších a teda aj selektívnejších podmienok, ktoré sa odrazia v celkovom výkone a najmä v čistote získaných produktov. Amid všeobecného vzorca (I) sa získa vo forme bezfarebných kryštálov a 73 % výťažku v prípade transformácie hydroxyesteru všeobecného vzorca (X) na ester všeobecného vzorca (XII).
Sulfoxylát sodný použitý redukciu chlórovaného medziproduktu všeobecného vzorca (XI) je jednoduchším a ekonomickejším redukčným činidlom ako borohydrid sodný.
Príklad uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady, ktoré majú iba ilustratívny charakter nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Príklad 1 6-Metyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[l,2-a]pyridín (II)
Do 50-litrového reaktora sa za miešania umiestnil toluén (9,4 1) a chlorid hlinitý (3,10 kg).
Potom, čo vnútorná teplota suspenzie dosiahla hodnoty 0 °C až 5 °C, sa do tejto suspenzie začal pridávať roztok a-brómacetylbromidu (2 1) v toluéne (2,8 1). Vnútorná teplota sa udržovala pod 10 °C. Po pridaní celého objemu sa vnútorná teplota udržovala počas 45 min. v teplotnom rozmedzí 2 °C až 10 °C.
Potom sa pozvoľna pridala voda (13,2 1) tak, aby vnútorná teplota nepresiahla 50 °C a v miešaní sa pokračovalo ďalšiu hodinu. Jednotlivé fázy sa oddelili.
Vodná fáza sa opäť extrahovala toluénom (3,6 1), organické fázy sa zlúčili a prepláchli vodou (5 1), 5 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného (4 1), opäť vodou (4 1) a na záver nasýteným roztokom chloridu sodného (4 1).
Získaný produkt sa podrobil chromatografickej analýze na tenkej vrstve silikagélu s fluorescenčným indikátorom, pri ktorej sa ako elučná sústava použil benzén a etylacetát v pomere 9:1.
Získaná organická fáza obsahujúca medziprodukt všeobecného vzorca (VI), v ktorom X znamená atóm brómu, sa umiestnila do 50-litrového reaktora a ohriala na vnútornú teplotu približne 30 °C. Potom sa pridal hydrogenuhličitan sodný (2,08 kg) a roztok 2-amino-5-metylpyridínu (2,63 kg) v metáne (4,5 1). Po pridaní celého objemu sa suspenzie ohriala na vnútornú teplotu 58 až 62 °C a pri tejto teplote sa udržovala 3 hodiny. Reakčná zmes sa analyzovala opísanou chromatografiou na tenkej vrstve.
Po ukončení reakcie sa suspenzia ochladila a vákuovo filtrovala. Pevná látka sa prepláchla metanolom (2 x 2,5 1 a 1 x 1,5 1), a následne horúcou vodou (1 x 16,6 1) a vodou, ktorá mala izbovú teplotu (1x3 1). Získaný produkt sa sušil prúdom vzduchu v peci zohriatej na 60 °C, dokiaľ sa nedosiahlo konštantnej hmotnosti, maximálne 10 hodín.
Týmto spôsobom sa získalo 3,8 kg (70,2 % výťažok) mierne žltkastej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 208 °C až 208,5 °C, ktorá obsahovala 99,3 % titulnej zlúčeniny.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm) : 7,83 (3H, d); 7,71 (1H, s); 7,51 (1H, d); 7,23 (2H, d); 6,99 (1H, dd); 2,38 (3H, s); 2,30 (3H, s).
IR (KBr) (cm)1: 3131 - 2860; 1645,5; 1485,4; 1423,7; 1346,5; 825,7; 806,4; 735,0.
MS (70 eV) m/e (%): 223 (16,3); 222 (100); 221 (18,9); 220 (3,4); 92 (5,9); 65 (5,1).
Príklad 2
6-Metyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[ 1,2-a]pyridín-3-(a-hydroxy)metylacetát (X)
Do 50-litrového reaktora obsahujúceho 1,2-dichlóretán (11 1) sa za miešania pridal medziprodukt všeobecného vzorca (II) (3,34 kg) a následne bezvodný octan sodný (0,308 kg). Do získanej zmesi sa za miešania pridal roztok metylglyoxalátu všeobecného vzorca (VIII) (1,6 kg) v 1,2-dichlóretáne (51).
Zmes sa začala ohrievať a ohrievala sa až do dosiahnutia vnútornej teploty 55 °C, pri ktorej sa miešala nasledujúce 3 hodiny. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou tenkovrstvej chromatografie na silikagéli, pri ktorej sa ako elučná sústava použil etylacetát a cyklohexán v pomere 6 : 4.
Po ukončení reakcie sa reakčná zmes začala ochladzovať.
Ochladená suspenzia sa vákuovo filtrovala a poskytla pevnú látku, ktorá sa prepláchla 1,2-dichlóretánom (1 x 3,5 1 a 1 x 1,5 1) a následne vodou (1 x 13,4 1 a 1 x 3,4 1).
Produkt sa sušil v prúde vzduchu v peci vyhriatej na 60 °C až do dosiahnutia konštantnej hmotnosti.
Týmto spôsobom sa získalo 4,31 kg (92,5 % výťažok) bezfarebnej pevnej látky s teplotou topenia 205 °C, pri ktorej dochádza k rozkladu.
’H-NMR (CDC13): δ (ppm): 7,99 (1H, s); 7,53 (2H, d); 7,47 (1H, d); 7,18 (2H, d); 7,04 (1H, d); 5,80 (1H, s); 4,05 až 4,3 (1H, sa); 3,71 (3H, s); 2,38 (3H, s); 2,31 (3H, s)
IR (KBr) (cm)·': 3447,3; 1749,7; 1452,6; 1387,0; 1198,0; 1151,7; 1084,2; 823,7; 796,7.
MS (70 eV) m/e (%): 311 (2,0); 310 (9,0); 252 (19,7); 251 (100); 223 (3,6); 222 (2,0); 103 (1,1); 92 (4,4); 65 (2,8).
Príklad 3
6-Metyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[l,2-a]pyridín-3-(a-hydroxy)metylacetát (X)
Do 600-litrového reaktora obsahujúceho dichlórmetán (260 1) sa za miešania pridal medziprodukt všeobecného vzorca (II) (95 kg) a potom bezvodný octan sodný (8,8 kg).
Potom sa za miešania pri izbovej teplote pridal roztok metylhemiacetáletylglyoxalátu všeobecného vzorca (IX) (75 kg) (621).
Reakčná zmes sa začala ohrievať a ohrievala sa až do dosiahnutia 40 °C až 42 °C a pri tejto teplote sa miešala počas nasledujúcich 4 hodín. Reakčná zmes sa analyzovala tenkovrstvou chromatografiou na silikagéli, pri ktorej sa ako elučná sústava použil etylacetát a cyklohexán v pomere 6:4.
Po ukončení reakcie sa reakčná zmes ochladila na teplotu 5 °C.
Ochladená suspenzia sa potom odstreďovala a získaná pevná látka sa prepláchla dichlórmetánom.
Získaný produkt sa sušil v prúde vzduchu pri izbovej teplote. Pevná látka sa pri 28 °C suspendovala vo vode (355 1). Získaná suspenzia sa opäť odstreďovala za súčasného preplachovania vodou. Týmto spôsobom sa získalo 121,4 kg (91,5 % výťažok) produktu s rovnakými vlastnosťami, ako mal produkt z príkladu 2.
Príklad 4 6-Metyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[l,2-a]pyridín-3-metylacetát (XII)
Do 50-litrového reaktora sa umiestnil chloroform (9,6 1) a tionylchlorid (2,02 1). Obsah reaktora sa ochladil na 5 °C a za miešania sa pridal roztok dimetylformamidu (2,0 1) v chloroforme (4,0 1). Reakcia mala exotermický priebeh a reakčná zmes dosiahla izbovú teplotu.
Pri tejto teplote sa reakčná zmes miešala 45 min., merané od okamihu, keď sa začalo pridávanie jednotlivých látok do reaktora.
Reakčná zmes sa ochladila na vnútornú teplotu 5 °C až 10 °C a za miešania sa po veľkých častiach pridal medziprodukt všeobecného vzorca (X) (6,0 kg) spoločne s ďalším chloroformom (3,3 1).
V miešaní pri izbovej teplote sa pokračovalo ďalšie dve hodiny.
Potom sa po veľkých častiach pridal nátrium sulfoxylát-aldehyd (Rongalite) a v miešaní pri teplote 38 °C až 40 °C sa pokračovalo ďalšie 2 hodiny.
Reakčná zmes sa ohriala na 50 °C, pridal sa metanol (20 1), reakčná zmes sa pri tejto teplote prefiltrovala a zrazenina sa prepláchla metanolom.
Filtrát sa zahustil destiláciou za zníženého tlaku na objem približne 13 1 za súčasného odstránenia chloroformu s metanolom. Potom sa pridala voda (6 1) a zmes sa ohriala na 60 °C. Po prefiltrovani sa fdtrát ochladil na 40 °C a do takto ochladeného filtrátu sa pridal 10 % roztok hydroxidu sodného (hmotn./obj.) s cieľom nastaviť pH 10 až 11.
Produkt sa ochladil aprefiltroval.
Táto surová vlhká a pevná látka sa kryštalizovala s metanolom (20 1) horúcou filtráciou v uhlíku (0,1 kg), pridala sa voda (19 1) a zmes sa ochladila.
Získaný produkt sa sušil prúdom vzduchu v peci, kde sa teplota zvyšovala až na 60 °C.
Týmto spôsobom sa získalo 4,16 kg (73,1 % výťažok) pevnej látky s teplotou topenia 133 °C až 135 °C.
’H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 7,83 (1H, s); 7,70 (2H, d); 7,55 (1H, d); 7,27 (2H, d); 7,06 (1H, dd); 4,02 (2H, s); 3,76 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,35 (3H, s).
IR (KBr) (cm)1: 1726,6; 1392,8; 1331,1; 1228,8; 1176,8.
MS (70 eV) m/e (%): 296 (2,0); 295 (14,0); 294 (65,5); 237 (3,9); 236 (42,6); 235 (100); 233 (10,4); 221 (2,0); 220 (11,5); 219 (20,7); 92 (31,2); 86 (8,0); 84 (11,2); 65 (16).
Príklad 5 Ä'Vó-Trirnciyl-Ž-jd-metvllériyljimidazo-fl.Ž-aJpyridíri-ú-acetamid (I)
Do reaktora z nehrdzavejúcej ocele s kapacitou 50 litrov, ktorý je určený na prácu za zvýšeného tlaku a ktorý· obsahoval 39 % roztok dimetylamínu v etylénglykole (hmotn./hmotn.) (7,6 1), sa pozvoľna za miešania pridal medziprodukt všeobecného vzorca (XII) (3,125 kg).
Reaktor sa uzatvoril a ohrial na teplotu 55 °C až 65 °C tak, že tlak nepresiahol 24,1 . 104 Pa.
Po troch hodinách sa chromatografiou na tenkej vrstve (silikagélové platne s fluorescenčným indikátorom; elučná sústava: cyklohexán : metylchlorid : dietylamín (7:2:1) overilo ukončenie reakcie.
Suspenzia sa ochladzovala dokiaľ sa nezrušil tlak v reaktore a potom sa preliala cez vodu (12 1), ktorá sa nachádzala v nádobe z nehrdzavejúcej oceli vybavenej mechanickým miešadlom. Do nádoby sa naliali ďalšie 4 1 vody a reaktor sa vyčistil. Suspenzia sa ochladila na 10 °C, prefiltrovala a prepláchla vodou (2x3 1).
Získaný produkt sa sušil v prúde vzduchu pri teplote 60 °C, dokiaľ nedosiahol konštantnej hmotnosti.
Surová pevná látka sa rekryštalizovala z acetonitrilu (171).
Získaný produkt sa ochladil, prefiltroval, prepláchol a sušil v peci ohriatej na 60 “C prúdom vzduchu až do dosiahnutia konštantnej hmotnosti.
Týmto spôsobom sa získalo 2,84 kg (87 % výťažok) bezfarebného produktu s teplotou topenia 195 °C až 197 °C.’H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 7,98 (1H, s); 7,55 (2H, d); 7,52 (1H, d); 7,26 (2H, d); 7,04 (1H, dd); 4,07 (2H, s); 2,94 (3H, s); 2,88 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,35 (3H, s). 13C-NMR (CDC13) (zo zrušením väzby H] v širokom páse): 166,161; 143,959; 143,682; 137,187; 131,717; 129,139; 128,217; 127,230; 121,990; 121,449; 116,355; 113,560; 37,288; 35,632; 29,973; 21,079; 18,249.
IR (KBr) (cm)'1: 2980 - 3005; 1635,9; 1138,2; 825,7; 794,8.
MS (70 eV) m/e (%): 309 (5,0); 308 (41,2); 307 (100); 236 (68,2); 235 (71,9); 233 (22,9); 222 (2,1); 221 (4,8); 220 (27,4); 219 (51,4); 92 (51,6); 65 (37,9).
Elementárna analýza:
Nájdené: C: 74,36 % H: 6,92 % N: 13,56 % Vyrátané: C: 74,24 % H: 6,89 % N: 13,67 %
Príklad 6 7V,N,ó-Trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[l,2-a]pyridín-3-acetamid-[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioát (2 : 1)
Do 50-litrového reaktora naplneného metanolom (25 1) sa pridala zlúčenina všeobecného vzorca (I) (2,44 kg).
Reakčná zmes sa ohrievala, pokiaľ nedošlo k rozpusteniu všetkých pevných látok a do získaného roztoku sa pridal roztok kyseliny L-(+)vínnej (0,6 kg) v metanole (4,5 1).
Získaný produkt sa zahustil destiláciou na objem približne 18 1, ochladil a za premývania rovnakým rozpúšťadlom prefiltroval.
Produkt sa sušil v prúde vzduchu, ktorého teplota sa postupne zvyšovala na približne 60 °C.
Týmto spôsobom sa získalo 2,82 kg (93 % výťažok) referenčnej zlúčeniny s teplotou topenia 193 °C až 195 °C, pri ktorej dochádzalo k rozkladu.
SK 283652 Β6
IR (KBr) (bezvodná forma) (cm)-1: 16,45,5; 1404,4; 1344,6; 1275,1; 1147,8; 1138,2; 1115,0; 1076,4; 1022,4; 918,3; 825,7; 794,8; 719,6; 621,2; 600,0.
Elementárna analýza:
Nájdené: C: 66,06 % H: 6,32 % N: 10,95 % Vyrátané: C: 65,97 % H: 6,28 % N: 10,99 %
Claims (3)
1. Spôsob prípravy N,N, 6-trimetyl-2-(4-metylfenyl) imidazo-[l,2-a]pyridín-3-acetamidu všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že zahrnuje redukciu hydroxyesteru všeobecného vzorca (X) reakciou hydroxyesteru všeobecného vzorca (X) v dimetylformamide a následne jeho uvedením do reakcie s imínovou soľou všeobecného vzorca (XIII) pripravenou in situ reakciou tionylchloridu s dimetylformamidom +zch3 c1'ch^ch3 cr
VIII.
a následnou redukciu vhodným redukčným činidlom za vzniku esteru všeobecného vzorca (XII) do reakcie s metylglyoxalátom všeobecného vzorca (VIII) alebo jeho metylhemiacetálom všeobecného vzorca (IX) ako?··
Vili. f“0
CO2CHj
H°x IX, /ľH-COjCHj
HjCO v chlórovanom rozpúšťadle, akým je chloroform, 1,2-dichlóretán alebo trichlóretylén, pri teplote 40 °C až 70 °C.
4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že 6-metyl-2-(4-metylfenyl) imidazo[l,2-a]pyridín všeobecného vzorca (II) je reakčným produktom reakcie 2-amino-5-metylpyridínu všeobecného vzorca (V) a a-halogén-4-metylacetofenónu všeobecného vzorca (VI) (X = C1 alebo Br)
Íh2x ktorá sa prevádza v toluéne a alkohole s jedným až 3 atómami uhlíka pridaním bázy, akou je hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný, pri reakčnej teplote 40 °C až 70 °C.
5. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa voľná báza všeobecného vzorca (I) uvedie do reakcie s kyselinou, akou je kyselina vínna, kyselina oxalová alebo kyselina octová, v alkohole, akým je metanol, etanol alebo izopropanol, ako rozpúšťadle, pritom molámy pomer kyseliny k báze sa pohybuje od 0,4 : 1 do 1 : 1, a získaná soľ sa kryštalizuje so stupňom čistoty vhodným na využitie v humánnej medicíne.
Koniec dokumentu ktorý sa následne uvedie do reakcie s dimetylamínom v polyhydroxylovanom rozpúšťadle a pri vhodnej teplote.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako vhodné redukčné činidlo na prípravu esteru všeobecného vzorca (XII) použije redukčné činidlo zvolené z množiny zahŕňajúce nátriumsulfoxilát-formaldehyd alebo hydrogensiričitan sodný a získaný ester sa uvedie do reakcie s dimetylamínom v polyhydroxylovanom rozpúšťadle, akým je etylénglykol alebo propylénglykol, pri teplote 30 °C až 70 °C.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvedený 6-metyl-2-(4-metylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridín-3-(a-hydroxy)metylacetát všeobecného vzorca (X) získa uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009801694A ES2151834B1 (es) | 1998-08-06 | 1998-08-06 | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
| PCT/ES1999/000250 WO2000008021A2 (es) | 1998-08-06 | 1999-08-04 | Procedimiento para preparar n,n,6- trimetil-2- (4-metilfenil)- imidazo-[1,2-a] -piridina-3- acetamida y sus sales |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1592001A3 SK1592001A3 (en) | 2001-12-03 |
| SK283652B6 true SK283652B6 (sk) | 2003-11-04 |
Family
ID=8304817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK159-2001A SK283652B6 (sk) | 1998-08-06 | 1999-08-04 | Spôsob prípravy N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2- a]pyridín-3-acetamidu a jeho solí |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6407240B1 (sk) |
| EP (1) | EP1104765B2 (sk) |
| JP (1) | JP3544944B2 (sk) |
| KR (1) | KR100492054B1 (sk) |
| AT (1) | ATE234836T1 (sk) |
| AU (1) | AU750302B2 (sk) |
| CA (1) | CA2339594C (sk) |
| CZ (1) | CZ292446B6 (sk) |
| DE (1) | DE69906088T3 (sk) |
| DK (1) | DK1104765T4 (sk) |
| ES (2) | ES2151834B1 (sk) |
| HK (1) | HK1037624A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20010158B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0102936A3 (sk) |
| IL (1) | IL141133A (sk) |
| IS (1) | IS5839A (sk) |
| NO (1) | NO319780B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ510310A (sk) |
| PL (1) | PL195888B1 (sk) |
| PT (1) | PT1104765E (sk) |
| RS (1) | RS50103B (sk) |
| RU (1) | RU2221797C2 (sk) |
| SI (1) | SI1104765T2 (sk) |
| SK (1) | SK283652B6 (sk) |
| WO (1) | WO2000008021A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200101294B (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2151834B1 (es) † | 1998-08-06 | 2001-08-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
| CN1227252C (zh) * | 1999-11-22 | 2005-11-16 | 埃吉斯药物工厂 | 制备6－甲基－2－(4－甲基－苯基)－咪唑并[1,2－a]吡啶－3－(N,N－二甲基－乙酰胺)和中间体的方法 |
| IT1318624B1 (it) * | 2000-07-14 | 2003-08-27 | Dinamite Dipharma S P A In For | Processo per la preparazione di 2-fenil-imidazo (1,2-a)piridin-3-acetammidi. |
| US6596731B2 (en) | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
| CN100408577C (zh) * | 2002-07-15 | 2008-08-06 | 台湾神隆股份有限公司 | 咪唑并(1,2-a)吡啶-3-乙酰胺类的制备方法 |
| CA2509561A1 (en) | 2002-12-18 | 2004-07-15 | Mallinckrodt Inc. | Synthesis of heteroaryl acetamides |
| CA2571491A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-01-19 | Mallinckrodt, Inc. | Synthesis of heteroaryl acetamides from reaction mixtures having reduced water content |
| US20080293946A1 (en) * | 2005-10-03 | 2008-11-27 | Cheng Brian K | Process for Preparing Zolpidem Hemitartrate and Tartrate Polymorphs |
| EP1803722A1 (en) * | 2006-01-03 | 2007-07-04 | Ferrer Internacional, S.A. | Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof |
| US20080145425A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Pliva Research & Development Limited | Pharmaceutical composition of zolpidem |
| CN103360387B (zh) * | 2012-03-28 | 2016-12-14 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种制备化合物唑吡坦的方法 |
| CN104610253B (zh) * | 2015-01-26 | 2016-11-16 | 郑州大学 | 2‑三氟甲基‑2‑羟基‑2‑(2‑芳基吡啶并[1,2‑α]咪唑)乙酸酯类化合物 |
| CN114105974A (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-01 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种唑吡坦的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2600650B1 (fr) * | 1986-06-27 | 1988-09-09 | Synthelabo | Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires |
| ES2151834B1 (es) † | 1998-08-06 | 2001-08-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
-
1998
- 1998-08-06 ES ES009801694A patent/ES2151834B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-08-04 HU HU0102936A patent/HUP0102936A3/hu unknown
- 1999-08-04 SK SK159-2001A patent/SK283652B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 IL IL14113399A patent/IL141133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 AU AU52912/99A patent/AU750302B2/en not_active Ceased
- 1999-08-04 DE DE69906088T patent/DE69906088T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-04 PT PT99938403T patent/PT1104765E/pt unknown
- 1999-08-04 SI SI9930286T patent/SI1104765T2/sl unknown
- 1999-08-04 CZ CZ2001360A patent/CZ292446B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 AT AT99938403T patent/ATE234836T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 US US09/762,205 patent/US6407240B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-04 EP EP99938403A patent/EP1104765B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-04 NZ NZ510310A patent/NZ510310A/xx unknown
- 1999-08-04 DK DK99938403T patent/DK1104765T4/da active
- 1999-08-04 JP JP2000563654A patent/JP3544944B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-04 KR KR10-2001-7001385A patent/KR100492054B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 WO PCT/ES1999/000250 patent/WO2000008021A2/es active IP Right Grant
- 1999-08-04 RU RU2001106627/04A patent/RU2221797C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 PL PL99346158A patent/PL195888B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 RS YUP-83/01A patent/RS50103B/sr unknown
- 1999-08-04 ES ES99938403T patent/ES2195598T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-04 CA CA002339594A patent/CA2339594C/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-05 NO NO20010613A patent/NO319780B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 IS IS5839A patent/IS5839A/is unknown
- 2001-02-15 ZA ZA200101294A patent/ZA200101294B/en unknown
- 2001-03-06 HR HR20010158A patent/HRP20010158B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 HK HK01108425A patent/HK1037624A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2190804B1 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| SK283652B6 (sk) | Spôsob prípravy N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2- a]pyridín-3-acetamidu a jeho solí | |
| US7723518B2 (en) | Preparation of 9-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4H-pyrido[1,2-A]pyrimidin-4-one | |
| US7579472B2 (en) | Efficient synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones | |
| JP3148281B2 (ja) | ラクタム誘導体の製造法 | |
| SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
| EP0897924B1 (en) | Process for the preparation of tetrahydro-indolizines | |
| RU2254334C2 (ru) | Способ получения 6-метил-2-(4-метилфенил)-имидазоло[1,2-а]-пиридин-3-(n, n-диметилацетамида), эфиры, кристаллические эфиры, способ их получения | |
| CZ294957B6 (cs) | Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny | |
| MXPA05006438A (es) | Derivados de acetamidas de heteroarilo. | |
| EP0149537B1 (en) | Process for the synthesis of aminonitropyridines | |
| US4739061A (en) | Process for preparing n-methyl derivatives of methyl dihydrolysergate and methyl methoxylumilysergate | |
| US20030135043A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US6066744A (en) | Process for producing 5-methylindolines | |
| WO2020023435A1 (en) | Venetoclax basic salts and processes for the purification of venetoclax | |
| JPH0478632B2 (sk) | ||
| JPH0225485A (ja) | ２−（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３・ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の製造方法 | |
| JPH0240672B2 (ja) | 55fueniruaminoo11fueniruu1hhpirazoro*3*44b*pirajinjudotai | |
| CZ20001012A3 (cs) | Imidazopyridinové deriváty a způsob jejich přípravy | |
| GB2078224A (en) | The Preparation of Indolo[2 min ,3 min ;3,4]-pyrido[2,1b]-quinazolin-5-ones | |
| BG60588B1 (en) | Method for the preparation of quinoline derivatives | |
| JPH01254683A (ja) | ２−（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３・ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸三水和物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090804 |