DE69906088T2 - Verfahren zur herstellung von n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pridin-3-acetamid und salzen davon - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pridin-3-acetamid und salzen davon

Info

Publication number
DE69906088T2
DE69906088T2 DE69906088T DE69906088T DE69906088T2 DE 69906088 T2 DE69906088 T2 DE 69906088T2 DE 69906088 T DE69906088 T DE 69906088T DE 69906088 T DE69906088 T DE 69906088T DE 69906088 T2 DE69906088 T2 DE 69906088T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
imidazo
methylphenyl
temperature
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69906088T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69906088T3 (de
DE69906088D1 (de
Inventor
Rafael Labriola
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Quimica Sintetica SA
Original Assignee
Quimica Sintetica SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8304817&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69906088(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Quimica Sintetica SA filed Critical Quimica Sintetica SA
Application granted granted Critical
Publication of DE69906088D1 publication Critical patent/DE69906088D1/de
Publication of DE69906088T2 publication Critical patent/DE69906088T2/de
Publication of DE69906088T3 publication Critical patent/DE69906088T3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo- [1,2-a]-pyridin-3-acetamid und dessen Salzen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • N,N,6-Trimethyl-2-('4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3- acetamid ist eine Substanz, welche klinische Wirksamkeit als Hypnotikum zeigt [P. George et al. - Actual. Chim. Thér. 18, 215 (1990), P. George et al. - Imidazopyridines in Sleep Disorders - De. J. P. Sauvanet, S. Z. Langer und P. L. Moselli - Raven Press - New York, 1988, S. 11], welche dadurch gekennzeichnet ist, dass sie nicht der Gruppe der Benzodiazepine angehört, welche bisher die Grundlage der meisten der in Verwendung befindlichen Arzneimittel mit dieser Wirksamkeit war.
  • Die Substanz weist die Strukturformel (I) auf.
  • Es gibt Verfahren zur Herstellung von N,N,6-Trimethyl-2-(4- methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-acetamid dieser Formel (I) [Europäische Patente 50563 und 251589 und das französische Patent 2600650], wo diese Substanz durch Umsetzung von Imidazo-[1,2-a]-pyridine (II) und einem Acetal von N,N-dimtethylglyoxamiden (Formel III) hergestellt wird,
  • wobei R eine Alkylgruppe darstellt, die das Hydroxamid der Formel (IV) ergibt, ohne den Ester als ein Zwischenprodukt zu durchlaufen.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Das den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung darstellende Verfahren zur Herstellung der Substanz mit der Struktur (I) besteht in der Umsetzung von 2-Amino-5-methylpyridin der Formel (V) mit 4-Methylhalogenacetophenon der Formel (VI), um 6- Methyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin der Formel (II) zu erhalten.
  • Der erste Schritt der Umsetzung zur Gewinnung von (VI) aus einem Säurehalogenid der Formel (VII), wobei X Cl or Br ist, wird in Toluol unter Zugabe einer Lewis-Säure als Katalysator, wie beispielsweise Aluminiumchlorid oder Eisenchlorid, durchgeführt.
  • Die Temperatur muss unterhalb 10ºC liegen.
  • Der zweite Schritt wird in einem alkalischen Medium durch Zugabe einer Base wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat zu dem obigen Lösungsmittel, zu welchem ein Alkohol mit einem bis drei Kohlenstoffen zugegeben wird, durchgeführt.
  • Die Verfahrenstemperatur liegt bei 40 bis 70ºC.
  • Das 6-Methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo-[1,2-a]-pyridin (II) wird mit Methylglyoxalat der Formel (VIII) oder dessen Methyl- Halbacetal (IX) umgesetzt, um den Hydroxy-Ester der Formel (X) zu erhalten, was in dieser Erfindung zum ersten Mal beschrieben wurde.
  • Diese Umsetzung wird durchgeführt, wobei als Lösungsmittel ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen bei einer Temperatur von 40 bis 70ºC verwendet wird.
  • Die Entfernung der Hydroxylgruppe wird durch Substitution mit einem Chlor durch die Reaktion mit dem aus Thionylchlorid und Dimethylformamid erzeugten Iminiumsalz durchgeführt. Die gebildete halogenierte Verbindung (XI) wird nicht isoliert und wird reduziert, wobei der Ester (XII) erhalten wird.
  • Es sei angemerkt, dass die Zwischenverbindungen (X), (XI) und (XII), die in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Gewinnung der Verbindung (I) erhalten werden, neu sind und zuvor noch nicht in der Literatur beschrieben wurden.
  • Um (XI) zu erhalten, wird ein Halogenkohlenwasserstoff- Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder 1,2- Dichlorethan bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 30ºC verwendet.
  • Die Umsetzung von (XI) zu (XII) wird in dem obigen Lösungsmittel durchgeführt, indem eine reduzierende Substanz wie Natriumhydrosulfit oder Natriumsulfoxylatformaldehyd zugegeben wird.
  • Die Reaktionstemperatur sollte bei 10 bis 50ºC liegen.
  • Die Umsetzung von (XII) mit Dimethylamin in einem polyhydroxylierten Lösungsmittel wie Ethylenglycol oder Propylenglycol ergibt das Amid (I).
  • Das Amid der Formel (I) ergibt die entsprechenden Salze durch Lösen in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol und Zugabe einer Lösung einer Säure wie Weinsäure, Oxalsäure oder Essigsäure in das gleiche Lösungsmittel. Das Molverhältnis zugesetzter Säure zu dem Amid beträgt 0,4 : 1 bis 1 : 1.
  • Bei den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Herstellungen hat die Verwendung des Methylesters der Glyoxalsäure (VIII) oder dessen Methylhalbacetals (IX) Vorteile gegenüber der Substanz (III), welche in den genannten Patenten verwendet wird, da diese Substanzen einfacher erhältlich und wirtschaftlicher sind.
  • Das vorliegende Verfahren vermeidet auch die Verwendung gefährlicher Lösungsmittel wie Isopropylether sowie die Isolierung der chlorierten Verbindungen (XI), was das Verfahren vereinfacht und einen Reaktionsschritt entfernt.
  • Ein anderer wichtiger Unterschied der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des Chloriminiumsalzes (XIII) als Reagenz zur Gewinnung des Chloresters (XI).
  • Dieses Reagenz kann unter milderen und daher selektiveren Bedingungen verwendet werden, was sich in dem Durchsatz und insbesondere in der Reinheit der erhaltenen Produkte zeigt. Das Amid (I) wird als farblose Kristalle mit einer Ausbeute von 73% für die Umwandlung des Hydroxyesters (X) in den Ester (XII) erhalten.
  • Das zur Reduktion des chlorierten Zwischenprodukts (XI) verwendete Natriumsulfoxylat ist ein einfacheres und wirtschaftlicheres Reagenz für die Verwendung als das Natriumborhydrid.
  • Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele beinhalten ausführliche Verfahren, welche die Verfahrensmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung repräsentieren.
    • Beispiel 1 6-Methyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin (II)
  • In ein 50 l-Reaktionsgefäß werden das Toluol (9,4 l) und das Aluminiumtrichlorid (3,10 kg) unter Rühren gegeben.
  • Sobald die Innentemperatur der Suspension einen Wert von 0-5ºC erreicht, wird mit der Zugabe einer Lösung von α- Bromacetylbromid (2 l) in Toluol (2,8 l) begonnen. Die Innentemperatur darf 10ºC nicht überschreiten. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Innentemperatur für 45 Minuten bei 2-10ºC gehalten.
  • Es wird langsam Wasser zugegeben (13,2 l), so dass die Innentemperatur 50ºC nicht überschreitet, und es wird eine Stunde gerührt. Die Phasen werden abgezogen und getrennt.
  • Die wässrige Phase wird wieder mit Toluol (3,6 l) entfernt, die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser (5 l), 5% Natriumbicarbonat (4 l), Wasser (4 l) und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (4 l) gewaschen.
  • Eine Kontrolle wird mittels Dünnschichtchromotographie auf Silicalgel-Platten mit einem Fluoreszenzindikator unter Verwendung von Benzol : Ethylacetat (9 : 1) als Entwicklungs- Lösungsmittel durchgeführt.
  • Die endgültige organische Phase, welche das Zwischenprodukt (VI, X = Br) enthält, wird in ein 50 l-Reaktionsgefäß überführt und auf eine Innentemperatur von 30ºC erwärmt. Anschließend wird das Natriumbicarbonat (2,08 kg) und eine Lösung von 2- Amino-5-methylpyridin (2,63 kg) in Methanol (4,5 l) zugegeben.
  • Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Suspension auf eine Innentemperatur von 58-62ºC erwärmt und drei Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Es wird eine Kontrolle mittels Dünnschichtchromotographie mit dem oben beschriebenen Verfahren durchgeführt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die Suspension abgekühlt und vakuumfiltriert. Der Feststoff wird mit Methanol gewaschen (2 · 2,5 l und 1 · 1,5 l), anschließend mit heißem Wasser (1 · 16,6 l) und zum Schluss mit Wasser bei Raumtemperatur (1 · 3 1).
  • Es wird in einem Ofen bei 60ºC unter Luftströmung für 10 Stunden getrocknet, bis ein konstantes Gewicht erreicht wird.
  • 3,8 kg (70,2%) eines leicht gelbliches kristallinen Feststoffs mit Schmelzpunkt: 208-208,5ºC und einem Titer von 99,3% wird erhalten.
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ (ppm): 7,83 (3H, d); 7,71 (1H, s); 7,51 (1H, d); 7,23 (2H, d); 6,99 (1H, dd); 2,38 (3H, s); 2,30 (3H, s).
  • IR (KBr) (cm&supmin;¹): 3131-2860; 1645,5; 1485,4; 1423,7; 1346,5; 825,7; 806,4; 735,0.
  • MS (70 eV) m/e (%): 223 (16,3); 222 (100); 221 (18,9); 220 (3,4); 92 (5,9); 65 (5,1).
    • Beispiel 2 6-Methyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3(α- hydroxy)-methylacetat (X)
  • In ein 50 l-Reaktionsgefäß werden 1,2-Dichlorethan (11 l) eingefüllt, das Zwischenprodukt (II) (3,34 kg) unter Rühren zugegeben, und anschließend das wasserfreie Natriumacetat (0,308 kg).
  • Es wird eine Lösung von Methylglyoxalat (VIII) (1,6 kg) in 1,2-Dichlorethan (5 l) unter Rühren zugegeben.
  • Es wird mit einem Erwärmen begonnen, bis eine Innentemperatur von 55ºC erreicht wird und unter diesen Bedingungen unter Rühren 3 Stunden gehalten. Eine Kontrolle mittels Silicagel- Dünnschichtchromotographie unter Verwendung von Ethylacetat : Cyclohexan (6 : 4) als Entwicklungslösungsmittel wurde durchgeführt.
  • Nachdem die angegebene Reaktionszeit abgelaufen war, wurde begonnen, das Reaktionsgemisch zu kühlen.
  • Nach Abkühlen der Suspension wurde der Feststoff vakuumfiltriert und mit 1,2 Dichlorethan (1 · 3,5 l und 1 · 1,5 l) gewaschen; anschließend mit Wasser (1 · 13,4 l und 1 · 3,4 l).
  • Es wird im Ofen bei 60ºC unter Luftströmung getrocknet, bis ein konstantes Gewicht erreicht wird.
  • Es werden 4,31 kg (92,5%) eines farblosen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt: 205ºC unter Zersetzung erhalten.
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ (ppm): 7,99 (1H, s); 7,53 (2H, d); 7,47 (1H, d); 7,18 (2H, d); 7,04 (1H, d); 5,80 (1H, s); 4,05-4,3 (1H, sa), 3,71 (3H, s); 2,38 (3H, s); 2,31 (3H, s).
  • IR (KBr) (cm&supmin;¹): 3447,3; 1749,7; 1452,6; 1387,0; 1198,0; 1151,7; 1084,2; 823,7; 796,7.
  • MS (70 ev) m/e (%): 311 (2,0); 310 (9,0); 252 (19,7); 251 (100); 223 (3,6); 222 (2,0); 103 (1,1); 92 (4,4); 65 (2,8).
    • Beispiel 3 6-Methyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3(α- hydroxy)-methylacetat (X)
  • In ein 600 l-Reaktionsgefäß wird Dichlormethan (260 l) eingeführt, das Zwischenprodukt (II) (95 kg) unter Rühren zugegeben, und anschließend das wasserfreie Natriumacetat (8,8 kg).
  • Es wird eine Lösung des Methylhalbacetals des Methylglyoxalats (IX) (75 kg) (62 l) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben.
  • Es wird mit einem Erwärmen begonnen, bis eine Innentemperatur von 40-42ºC erreicht wird, und unter diesen Bedingungen wird 3 Stunden Rühren gelassen. Es wird eine Kontrolle mittels Silicagel-Dünnschichtchromotographie unter Verwendung von Ethylacetat : Cyclohexan (6 : 4) als Entwicklungslösungsmittel durchgeführt.
  • Nachdem die angegebene Reaktionszeit abgelaufen ist, wird begonnen, das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 5ºC zu kühlen.
  • Nach Abkühlen der Suspension wird der Feststoff abzentrifugiert und mit Dichlormethan gewaschen.
  • Es wird im Ofen bei 60ºC unter Luftströmung getrocknet.
  • Der Feststoff wird in Wasser (355 l) bei 28ºC suspendiert. Es wird wieder zentrifugiert während mit Wasser gewaschen wird. Es wird unter Luftströmung bei 60ºC getrocknet.
  • 121,4 kg (91,5%) eines Produkts mit den gleichen Eigenschaften wie denjenigen des Produkts von Beispiel 2 wird erhalten.
    • Beispiel 4 6-Methyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3- methylacetat (XII)
  • In ein 50 l Reaktionsgefäß wird Chloroform (9,6 l) und Thionylchlorid (2,02 l) eingebracht. Es wird bei 5ºC gekühlt und eine Lösung von Dimethylformamid (2,0 l) in Chloroform (4,0 l) unter Rühren zugegeben. Die Reaktion ist exotherm und es wird Raumtemperatur erreicht.
  • Unter Rühren bei dieser Temperatur für 45 Minuten von Zeit zu Zeit wird die Reaktion gestartet.
  • Das Reaktionsgemisch wird auf eine Innentemperatur von 5-10ºC abgekühlt, und es wird in Stücken unter Rühren das Zwischenprodukt (X) (6,0 kg) zusammen mit weiteren 3,3 l Chloroform zugegeben.
  • Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt.
  • Anschließend wird in Stücken Natriumsulfoxylataldehyd (Rongalit) zugegeben und weiter für 2 Stunden bei einer Temperatur von 38-40ºC gerührt.
  • Es wird auf 50ºC erwärmt, Methanol zugegeben (20 l) und bei dieser Temperatur filtriert und das Präzipitat gründlich mit Methanol bei 50ºC gewaschen.
  • Das Filtrat wird mittels Destillation bei vermindertem Druck aufkonzentriert, bis ein Volumen von etwa 13 Litern erhalten wird, wobei Chloroform mit Methanol entfernt wird.
  • Anschließend wird Wasser zugegeben (6 l), auf 60ºC erwärmt und filtriert.
  • Das Filtrat wird auf 40ºC heruntergekühlt, und es wird eine 10 % Lösung Natriumhydroxid (w/v) bis zu einem pH 10-11 zugegeben.
  • Es wird gekühlt und filtriert.
  • Dieser rohe und feuchte Feststoff wird mit Methanol durch Heißfiltrieren in Kohlenstoff (0,1 kg) kristallisiert, es wird Wasser zugegeben (19 l) und gekühlt.
  • Es wird im Ofen unter Luftströmung getrocknet, wobei die Temperatur auf 60ºC erhöht wird.
  • 4,16 kg (73,1%) eines Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 133-135ºC werden erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ (ppm): 7,83 (1H, s); 7,70 (2H, d); 7,55 (1H, d); 7,27 (2H, d); 7,06 (1H, dd); 4,02 (2H, s); 3,76 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,35 (3H, s).
  • IR (KBr) (cm&supmin;¹): 1726,6; 1392,8; 1331,1; 1228,8; 1176,8.
  • MS (70 ev) m/e (%): 296 (2,0); 295 (14,0); 294 (65,5); 237 (3,9); 236 (42,6); 235 (100); 233 (10,4); 221 (2,0); 220 (11,5); 219 (20,7); 92 (31,2); 86 (8,0); 84 (11,2); 65 (16).
    • Beispiel 5 N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin- [1,2-a]-pyridin-3-acetamid (I)
  • In ein Reaktionsgefäß aus rostfreiem Stahl mit einer Kapazität von 50 l, ausgelegt zum Arbeiten unter Druck, wird eine 39% Lösung von Dimethylamin in Ethylenglycol (w/w) (7,6 l) gegeben, und es wird langsam unter Rühren das Zwischenprodukt (XII) (3,125 kg) zugegeben.
  • Die Vorrichtung wird verschlossen und auf eine Temperatur von 55-65ºC erhitzt, so dass der Druck 24,1 · 10&sup4; Pa (35 psi) nicht überschreitet.
  • Nach 3 Stunden wird mittels Dünnschichtchromatographie [Silicagelplatten mit Fluoreszenzindikator; Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan : Methylenchlorid : Diethylamin (7 : 2 : 1)] verifiziert, dass die Reaktion abgeschlossen ist.
  • Die Suspension wird abgekühlt, bis die Vorrichtung nicht mehr unter Druck steht und in Wasser (12 l) gegossen, das in einem rostfreien Stahlbehälter, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, enthalten ist. Es werden weitere 4 l Wasser zugegeben, um das Gießen in den Behälter zu beendigen und das Reaktionsgefäß zu reinigen.
  • Die Suspension wird bei Raumtemperatur für etwa 2 Stunden gerührt.
  • Es wird bei 10ºC gekühlt, filtriert, und mit Wasser gewaschen (2 · 3 l).
  • Das erhaltene Produkt wird in einer Luftströmung bei 60ºC getrocknet, bis ein konstantes Gewicht vorliegt.
  • Der Rohfeststoff wird mit Acetonitril (17 l) umkristallisiert.
  • Es wird gekühlt, filtriert, gewaschen und im Ofen bei 60ºC unter Luftströmung getrocknet, bis ein konstantes Gewicht vorliegt.
  • 2,84 kg (87%) eine farblosen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 195-197ºC werden erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ (ppm): 7,98 (1H, s); 7,55 (2H, d); 7,52 (1H, d); 7,26 (2H, d); 7,04 (1H, dd); 4,07 (2H, s); 2,94 (3H, s); 2,88 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,35 (3H, s).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) (mit ¹H-Breitbandentkopplung): 166,161; 143,959; 143,682; 137,187; 131,717; 129,139; 128,217; 127,230; 121,990; 121,449; 116,355; 113,560; 37,288; 35,632; 29,973; 21,079; 18,249.
  • IR (KBr) (cm&supmin;¹): 2980-3005; 1635,9; 1138,2; 825,7; 794,8.
  • MS (70 ev) m/e (%): 309 (5,0); 308 (41,2); 307 (100); 236 (68,2); 235 (71,9); 233 (22,9); 222 (2,1); 221 (4,8); 220 (27,4); 219 (51,4); 92 (51,6); 65 (37,9).
    • ELEMENTARANALYSE:
  • ERMITTELT: C: 74,36% H: 6,92% N: 13,56%
  • BERECHNET: C: 74,24% H: 6,89% N: 13,67%
    • Beispiel 6 N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3- acetamid-[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (2 : 1)
  • In ein 50 l Reaktionsgefäß wird Methanol (25 l) eingebracht und Substanz (I) (2,44 kg) zugegeben.
  • Es wird bis zur Auflösung erwärmt und eine Lösung von L-(+)- Weinsäure (0,6 kg) in Methanol (4,5 l) zugegeben.
  • Es wird mittels Destillation aufkonzentriert, bis ein Volumen von etwa 18 l erhalten wird, gekühlt und filtriert, wobei mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen wird.
  • Das Produkt wird unter Luftströmung getrocknet, wobei die Temperatur langsam auf etwa 60ºC erhöht wird.
  • 2,82 kg (93%) der Referenzverbindung mit einem Schmelzpunkt von 193-195ºC unter Zersetzung werden so erhalten.
  • IR (KBr) (wasserfreie Form) (cm&supmin;¹): 1645,5; 1404,4; 1344,6; 1275,1; 1147,8; 1138,2; 1115,0; 1076,4; 1022,4; 918,3; 825,7; 794,8; 719,6; 621,2; 600,0.
    • ELEMENTARANALYSE:
  • ERMITTELT: C: 66,06% H: 6,32% N: 10,95%
  • BERECHNET: C: 65,97% H: 6,28% N: 10,99%

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]- pyridin-3-acetamid der Formel (I):
dadurch gekennzeichnet, dass
es die Reduktion des Hydroxyesters der Formel (X) beinhaltet
indem dieser in DMF und weiter mit einem Iminium-Salz der Formel (XIII), welches in situ aus Thionylchlorid und Dimethylformamid gebildet wurde, umgesetzt wird,
und anschließende Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, um den Ester der Formel (XII) zu bilden,
welcher anschließend mit Dimethylamin in einem polyhydroxylierten Lösungsmittelmedium bei einer geeigneten Temperatur umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das geeignete Reduktionsmittel zur Bildung des Esters der Formel (XII) aus Natriumsulfoxylat-Formaldehyd oder Natriumhydrogensulfit ausgewählt wird, und der Ester anschließend in einem polyhydroxylierten Lösungsmittelmedium, wie beispielsweise Ethylenglycol oder Propylenglycol, bei einer Temperatur von 30 bis 70ºC mit Dimethylamin umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 6-Methyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-(ahydroxy)-methylacetat der Formel (X) durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Methylglyoxalat der Formel (VIII) oder dessen Methyl-Hemiacetal der Formel (IX)
in einem chlorierten Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, bei einer Temperatur von 40 bis 70ºC erhalten wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 6-Methyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin der Formel (II) das Reaktionsprodukt des 2-Amino-5-methylpyridins der Formel (V) mit einem α-Halogen-4- methylacetophenon der Formel (VI) (X = Cl oder Br)
in Toluol und einem Alkohol mit einem bis drei Kohlenstoffen ist, indem eine Base, wie beispielsweise Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, bei einer Arbeitstemperatur von 40 bis 70ºC zugegeben wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die freie Base der Formel (I) mit einer Säure, wie beispielsweise Weinsäure, Oxalsäure oder Essigsäure in einem alkoholischen Medium umgesetzt wird, wobei als Lösungsmittel Methanol oder Ethanol oder Isopropanol eingesetzt wird, mit einem molaren Verhältnis von Säure zu Base von 0,4 : 1 bis 1 : 1, und das entsprechende Salz mit einem für dessen Verwendung in der Humanmedizin geeigneten Reinheitsgrad kristallisiert wird.
DE69906088T 1998-08-06 1999-08-04 Verfahren zur herstellung von n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pridin-3-acetamid und salzen davon Expired - Lifetime DE69906088T3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009801694A ES2151834B1 (es) 1998-08-06 1998-08-06 Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales.
ES9801694 1998-08-06
PCT/ES1999/000250 WO2000008021A2 (es) 1998-08-06 1999-08-04 Procedimiento para preparar n,n,6- trimetil-2- (4-metilfenil)- imidazo-[1,2-a] -piridina-3- acetamida y sus sales

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE69906088D1 DE69906088D1 (de) 2003-04-24
DE69906088T2 true DE69906088T2 (de) 2003-12-24
DE69906088T3 DE69906088T3 (de) 2008-04-30

Family

ID=8304817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69906088T Expired - Lifetime DE69906088T3 (de) 1998-08-06 1999-08-04 Verfahren zur herstellung von n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pridin-3-acetamid und salzen davon

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6407240B1 (de)
EP (1) EP1104765B2 (de)
JP (1) JP3544944B2 (de)
KR (1) KR100492054B1 (de)
AT (1) ATE234836T1 (de)
AU (1) AU750302B2 (de)
CA (1) CA2339594C (de)
CZ (1) CZ292446B6 (de)
DE (1) DE69906088T3 (de)
DK (1) DK1104765T4 (de)
ES (2) ES2151834B1 (de)
HK (1) HK1037624A1 (de)
HR (1) HRP20010158B1 (de)
HU (1) HUP0102936A3 (de)
IL (1) IL141133A (de)
IS (1) IS5839A (de)
NO (1) NO319780B1 (de)
NZ (1) NZ510310A (de)
PL (1) PL195888B1 (de)
PT (1) PT1104765E (de)
RS (1) RS50103B (de)
RU (1) RU2221797C2 (de)
SI (1) SI1104765T2 (de)
SK (1) SK283652B6 (de)
WO (1) WO2000008021A2 (de)
ZA (1) ZA200101294B (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2151834B1 (es) † 1998-08-06 2001-08-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales.
CN1227252C (zh) * 1999-11-22 2005-11-16 埃吉斯药物工厂 制备6－甲基－2－(4－甲基－苯基)－咪唑并[1,2－a]吡啶－3－(N,N－二甲基－乙酰胺)和中间体的方法
IT1318624B1 (it) * 2000-07-14 2003-08-27 Dinamite Dipharma S P A In For Processo per la preparazione di 2-fenil-imidazo (1,2-a)piridin-3-acetammidi.
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
CN100408577C (zh) * 2002-07-15 2008-08-06 台湾神隆股份有限公司 咪唑并(1,2-a)吡啶-3-乙酰胺类的制备方法
CA2509561A1 (en) 2002-12-18 2004-07-15 Mallinckrodt Inc. Synthesis of heteroaryl acetamides
CA2571491A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-19 Mallinckrodt, Inc. Synthesis of heteroaryl acetamides from reaction mixtures having reduced water content
US20080293946A1 (en) * 2005-10-03 2008-11-27 Cheng Brian K Process for Preparing Zolpidem Hemitartrate and Tartrate Polymorphs
EP1803722A1 (de) * 2006-01-03 2007-07-04 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-Essigsäure-Hydrazide, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20080145425A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Pliva Research & Development Limited Pharmaceutical composition of zolpidem
CN103360387B (zh) * 2012-03-28 2016-12-14 江苏豪森药业集团有限公司 一种制备化合物唑吡坦的方法
CN104610253B (zh) * 2015-01-26 2016-11-16 郑州大学 2‑三氟甲基‑2‑羟基‑2‑(2‑芳基吡啶并[1,2‑α]咪唑)乙酸酯类化合物
CN114105974A (zh) * 2020-08-27 2022-03-01 鲁南制药集团股份有限公司 一种唑吡坦的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2600650B1 (fr) * 1986-06-27 1988-09-09 Synthelabo Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires
ES2151834B1 (es) † 1998-08-06 2001-08-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0102936A3 (en) 2002-09-30
HUP0102936A2 (hu) 2002-01-28
US6407240B1 (en) 2002-06-18
NO319780B1 (no) 2005-09-12
ATE234836T1 (de) 2003-04-15
IS5839A (is) 2001-02-05
YU8301A (sh) 2003-10-31
KR100492054B1 (ko) 2005-05-31
ES2151834A1 (es) 2001-01-01
WO2000008021A2 (es) 2000-02-17
KR20010072173A (ko) 2001-07-31
SI1104765T1 (en) 2003-08-31
JP2002522437A (ja) 2002-07-23
EP1104765B2 (de) 2007-11-14
NO20010613D0 (no) 2001-02-05
AU5291299A (en) 2000-02-28
CA2339594A1 (en) 2000-02-17
PT1104765E (pt) 2003-08-29
CZ292446B6 (cs) 2003-09-17
JP3544944B2 (ja) 2004-07-21
NZ510310A (en) 2002-11-26
ZA200101294B (en) 2002-02-15
RS50103B (sr) 2009-01-22
AU750302B2 (en) 2002-07-18
EP1104765B1 (de) 2003-03-19
SI1104765T2 (sl) 2008-04-30
SK283652B6 (sk) 2003-11-04
CA2339594C (en) 2005-05-03
DK1104765T3 (da) 2003-06-30
CZ2001360A3 (cs) 2001-12-12
ES2195598T5 (es) 2008-05-01
IL141133A0 (en) 2002-02-10
NO20010613L (no) 2001-02-05
HRP20010158B1 (en) 2003-12-31
DE69906088T3 (de) 2008-04-30
ES2151834B1 (es) 2001-08-16
HK1037624A1 (en) 2002-02-15
IL141133A (en) 2005-11-20
WO2000008021A3 (es) 2000-07-06
HRP20010158A2 (en) 2002-02-28
DK1104765T4 (da) 2008-03-03
DE69906088D1 (de) 2003-04-24
ES2195598T3 (es) 2003-12-01
EP1104765A2 (de) 2001-06-06
PL346158A1 (en) 2002-01-28
SK1592001A3 (en) 2001-12-03
RU2221797C2 (ru) 2004-01-20
PL195888B1 (pl) 2007-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60308040T2 (de) Herstellung von 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Aminen Ber 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Phthalimid-Zwischenprodukten
DE69906088T2 (de) Verfahren zur herstellung von n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pridin-3-acetamid und salzen davon
DE68905831T2 (de) Verfahren zur synthese von 3'-azido-3'-deoxythymidin und analoge.
DE69808457T2 (de) Verfahren zur herstellung von deoxyuridinderivate
DE69804853T2 (de) Verfahren zur herstellung von mequitazin und zwischenprodukt der synthese
EP1819705A1 (de) Verfahren zur herstellung von estern von hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-chinolizin-3(4h)-on
DE3207470A1 (de) Verfahren zum isolieren organischer verbindungen und lithiumsalzkomplexe zur durchfuehrung des verfahrens
DE3008902C2 (de)
DE69505761T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Gestoden
DE2101595A1 (de) Neue Acylderivate des Digoxins und Verfahren zu deren Herstellung
DE60004054T2 (de) Neue verfahren zur herstellung von 17beta-hydroxy-17alpha-methyl-2-oxa-5alpha-androstane-3-on
DE69404476T2 (de) Verfahren zur herstellung von rufloxacin und salze davon
EP0143888B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 17-Alpha-acyloxy-6-chlor-1-alpha, 2-alpha-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dionen
DE1695554C3 (de) Verfahren zur Herstellung kondensierter Piperazinonderivate
DE960819C (de) Verfahren zur Herstellung von 11ª‰ -Oxyprogesteron
EP0175264B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-cyano-5-dialkoxymethyl-pyrazinen und Zwischenprodukte für dieses Verfahren
DE69013332T2 (de) N-(3',4'-dimethoxyzimtsäure)anthranilsäure.
DE2404924B2 (de) 1,6-Dimethyl-1 Oalpha-methoxy-8-hydroxyäthylergolinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel
DE2642598A1 (de) Neue isoindolinderivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DE1793703C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-16 alpha, 17 alpha-dihydroxy-19-norpregna-4-en
AT368758B (de) Verfahren zum abbau der carboxylgruppe von 3-oxo -pregna-4-en-20-carbonsaeure (delta4-bnc) bzw. 3-oxo-pregna-1,4-dien-20-carbonsaeure (delta1,4-bnc)
CH650763A5 (de) Verfahren zur herstellung von arylessigsaeurederivaten.
DE2734459A1 (de) Peruvosid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1643013B2 (de) Verfahren zur herstellung von butenoliden
DE2063406B2 (de) Acylderivate des proscillaridin a, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende praeparate

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8366 Restricted maintained after opposition proceedings