CZ292446B6 - Způsob přípravy N,N,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamidu a jeho solí - Google Patents
Způsob přípravy N,N,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamidu a jeho solí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292446B6 CZ292446B6 CZ2001360A CZ2001360A CZ292446B6 CZ 292446 B6 CZ292446 B6 CZ 292446B6 CZ 2001360 A CZ2001360 A CZ 2001360A CZ 2001360 A CZ2001360 A CZ 2001360A CZ 292446 B6 CZ292446 B6 CZ 292446B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- reaction
- pyridine
- imidazo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zp sob zahrnuje redukci hydroxyesteru obecn ho vzorce X, jeho uveden m do reakce s iminovou sol obecn ho vzorce XIII p°ipravenou in situ reakc thionylchloridu s dimethylformamidem a n slednou redukci v²sledn halogenovan slou eniny pomoc vhodn ho reduk n ho inidla, kter vede ke vzniku esteru obecn ho vzorce XII, kter² se potom uvede p°i teplot 30 .degree.C a 70 .degree.C do reakce s dimethylaminem v polyhydroxylovan m rozpouÜt dle.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy Λζ A,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3acetamidu a jeho solí.
Dosavadní stav techniky
AA6-Trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-acetamid je látka, která se klinicky projevuje jako hypnotikum [P. George a kol., -Actual. Chim. Thér. 18, 215 (1990), P. George a kol. - Imidazopyridines in Sleep Disorders - De. J. P. Sauvanet, S.Z. Langer a P.L. Moselli Raven Press - New York, 1988, str. 11], které je charakteristické tím, že nepatří do skupiny benzhodiazepinů tvořících doposud podstatu většiny účinných látek (léčiv) s touto aktivitou.
Tato látka má strukturní vzorec I
O)
Jsou známy způsoby přípravy AV,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo-[l,2-a]pyridin-3acetamidu obecného vzorce I [evropské patenty EP 50563 a 251589 a francouzský patent 2600650], při kterých se tato látka připraví uvedením imidazo[l,2-a]pyridinu obecného vzorce II do reakce s acetalem Λζ A-dimethylglyoxamidů obecného vzorce III
RO, l|
CH—C--N(CH3)2
RO (ΠΙ) ve kterých R znamená alkylovou skupinu, za vzniku hydroxyamidu obecného vzorce IV bez přechodu přes esterový meziprodukt.
CON(CH3)2 (IV).
- 1 CZ 292446 B6
Podstata vynálezu
Vynález se tedy týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který spočívá v uvedení 2-amino-5-methylpyridinu obecného vzorce V do reakce s 4-methylhalogenacetofenonem obec5 ného vzorce VI za vzniku 6-methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridinu obecného vzorce II.
H3C
(V)
—X (VII) (VI)
První krok reakce vedoucí k získání 4-methylhalogenacetofenonu obecného vzorce VI z halogenidu ky seliny obecného vzorce VII, ve kterém X znamená atom chloru nebo atom bromu, se 10 provádí v toluenu za přidání Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého nebo chloridu železitého, jako katalyzátoru.
Teplota musí byt nižší než 10 °C.
Druhý krok se provádí v alkalickém médiu přidáním báze, jakou je například hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, do rozpouštědla, do kterého se přidá alkohol obsahující jeden až tři atomy uhlíku.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od 40 do 70 °C.
6-Methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin obecného vzorce II se uvede do reakce s methylglyoxalátem obecného vzorce VIII nebo jeho methylhemiacetálem obecného vzorce IX za vzniku hydroxyesteru obecného vzorce X.
CHO co2ch3 (VIII) H0\ \?H-CO2CH3 h3co (IX)
(X)
-2CZ 292446 B6
Tato reakce se provádí v rozpouštědle, kterým je halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, při teplotě 40 až 70 °C.
Hydroxylová skupina se odstraní substitucí atomem chloru přes reakci s iminovou solí připravenou reakcí tionylchloridu a dimethylformamidu. Připravená halogenovaná sloučenina obecného vzorce XI se bez izolace redukuje na ester obecného vzorce XII.
Je třeba poznamenat, že meziprodukty obecného vzorce X, XI a XII, získané při provádění způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, jsou nové a doposud nebyly v literatuře popsány.
Sloučenina obecného vzorce XI se připraví v halogenovaném rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, chloroform nebo 1,2-dichlorethan, při reakční teplotě 0 až 30 °C. Reakce sloučeniny obecného vzorce XI vedoucí k získání sloučeniny obecného vzorce XII se provádí ve výše popsaném rozpouštědle přidáním redukční látky, jakou je například hydrosulfid sodný nebo nátrium sulfoxylát-formaldehyd.
Reakční teplota se musí pohybovat v rozmezí od 10 do 50 °C.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XII s dimethylaminem v polyhydroxylovaném rozpouštědle, například v ethylenglykolu nebo v propylenglykolu, poskytne amid obecného vzorce I.
Amid obecného vzorce I se rozpuštěním v alkoholu, jakým je například methanol, ethanol nebo izopropanol, a přidáním roztoku kyseliny, jakou je například kyselina vinná, kyselina oxalová nebo kyselina octová, ve stejném rozpouštědle převede na odpovídající soli. Molární poměr přidané kyseliny ku amidu se pohybuje od 0,4:1 do 1:1.
Při provádění výše popsaných příprav podle vynálezu je použití methylesteru kyseliny glyoxylové obecného vzorce Vin nebo jeho methylhemiacetálu obecného vzorce IX výhodnější než použití sloučeniny obecného vzorce III, protože tyto látky jsou snadněji dostupné a ekonomicky výhodné.
Způsob podle vynálezu rovněž nevyžaduje použití nebezpečných rozpouštědel jakými jsou například izopropylether, a stejně tak nevyžaduje izolaci chlorované sloučeniny obecného vzorce XI, což celý výrobní proces zjednodušuje.
Další důležitou odlišností způsobu podle vynálezu je použití chloriminové soli obecného vzorce XIII jako reakčního činidla pro získání chlorestaru obecného vzorce XI.
+/ch3 ci-ch-n^ cr (IX)
-3CZ 292446 B6
Toto reakční činidlo lze použít za mírnějších a tedy o selektivnějších podmínek, které se odrazí v celkovém výkonu a zejména v čistotě získaných produktů. Amid obecného vzorce I se získá ve formě bezbarvých krystalů a 73% výtěžku v případě transformace hydroxyesteru obecného vzorce X na ester obecného vzorce XII.
Sulfoxylát sodný použitý pro redukci chlorovaného meziproduktu obecného vzorce XI je jednodušším a ekonomičtějším redukčním činidlem než borohydrid sodný.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady, které mají pouze ilustrativní charakter nikterak neomezují rozsah vynálezu jenž je vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklad 1
6-Methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin (II)
Do 501itrového reaktoru se za míchání umístí toluen (9,4 1) a chlorid hlinitý (3,10 kg).
Potom, co vnitřní teplota suspenze dosáhla hodnoty 0 až 5 °C se do této suspenze začal přidávat roztok a-bromacethylbromidu (2 1) v toluenu (2,8 1). Vnitřní teplota se udržovala pod 10 °C. Po přidání celého objemu se vnitřní teplota udržovala po dobu 45 minut v teplotním rozmezí 2 až 25 10 °C.
Potom se pozvolna přidala voda (13,2 1) tak, aby vnitřní teplota nepřesáhla 50 °C a v míchání se pokračovalo další hodinu. Jednotlivé fáze se oddělily.
Vodná fáze se opět extrahovala toluenem (3,6 I), organické fáze se sloučily a propláchly vodou (5 1), 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (4 1), opět vodou (4 1) a na závěr nasyceným roztokem chloridu sodného (4 1).
Získaný produkt se podrobil chromatografické analýze na tenké vrstvě silikagelu s fluorescenč35 ním indikátorem, při které se jako eluční soustava použil benzen a ethylacetát v poměru 9:1.
Získaná organická fáze obsahující meziprodukt obecného vzorce VI, ve kterém X znamená atom bromu, se umístila do 501itrového reaktoru a ohřála na vnitřní teplotu přibližně 30 °C. Potom se přidal hydrogenuhličitan sodný (2,08 kg) a roztok 2-amino-5-methylpyridinu (2,63 kg) v metha40 nu (4,5 1).
Po přidání celého objemu se suspenze ohřála na vnitřní teplotu 58 až 62 °C a při této teplotě se udržovala 3 hodiny. Reakční směs se analyzovala výše popsanou chromatografií na tenké vrstvě.
Po ukončení reakce se suspenze ochladila a vakuově filtrovala. Pevná látka se propláchla methanolem (2x 2,5 1 a lx 1,5 1), a následně horkou vodou (lx 16,6 1) a vodou, která měla pokojovou teplotu (lx 3 1). Získaný produkt se sušil proudem vzduchu v peci zahřáté na 60 °C, dokud se nedosáhlo konstantní hmotnosti, maximálně 10 hodin.
Tímto způsobem se získalo 3,8 g (70,2% výtěžek) mírně nažloutlé krystalické pevné látky s teplotou tání 208 až 208,5 °C, která obsahovala 99,3 % titulní sloučeniny.
’Η-NMR (CDCI3): δ (ppm): 7,83 (3H, d); 7,71 (1H, s); 7,51 (1H, d); 7,23 (2H, d); 6,99 (1H, dd); 2,38 (3H, s); 2,30 (3H, s).
-4CZ 292446 B6
IR (KBr) (cm)·': 3131-2860; 1645,5; 1485,4; 1423,7; 1346.5; 825,7; 806,4; 735,0.
MS (70 eV) m/e (%): 223 (16,3); 222 (100); 221 (18,9); 220 (3,4); 92 (5,9); 65 (5,1).
Příklad 2
6-methyl-2-(4-methylfenyl) imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-(a-hydroxy)methylacetát (X)
Do 501itrového reaktoru obsahující 1,2-dichlorethan (11 1) se za míchání přidal meziprodukt obecného vzorce II (3,34 kg) a následně bezvodý octan sodný (0,308 kg).
Do získané směsi se za míchání přidal roztok methylglyoxalátu obecného vzorce VIII (1,6 kg) v 1,2-dichlorethanu (5 1).
Směs se začala ohřát a ohřívala s až do dosažení vnitřní teploty 55 °C, při které se míchala následující 3 hodiny. Reakční směs se analyzovala pomocí tenkovrstvé chromatografie na silikagelu, při které se jako eluční soustava použil ethylacetát a cyklohexan v poměru 6:4.
Po ukončení reakce se reakční směs začala ochlazovat.
Ochlazená suspenze se vakuově filtrovala a poskytla pevnou látku, která se propláchla 1,2-dichlormethanem (lx 3,5 1 a lx 1,5 1) a následně vodou (lx 13,4 1) a lx 3,4 1).
Produkt se sušil v proudu vzduchu v peci vy hřáté na 60 °C až do dosažení konstantní hmotnosti.
Tímto způsobem se získalo 4,31 kg (92,5% výtěžek) bezbarvé pevné látky s teplotou tání 205 °C, při které dochází k rozkladu.
‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 7,99 (1H, s); 7,53 (2H, d); 7,47 (1H, d); 7,18 (2H, d); 7,04 (1H, d); 5,80 (1H, s); 4,05^1,3 (1H, sa); 3,71 (3H, s); 2,38 (3H, s); 2,31 (3H, s).
IR (KBr) (cm)’1: 3447,3; 1749,7; 1452,6; 1387,0; 1198,0; 1151,7; 1084,2; 823,7; 796,7.
MS (70 eV) m/e (%): 311 (2.0); 310 (9.0); 252 (19.7); 251 (100); 223 (3.6); 222 (2.0); 103 (1.1); 92 (4.4); 65 (2.8).
Příklad 3
6-Methyl-2-(4-methylfenyl)imidazol[l,2-a]pyridin-3-(a-hydroxy)methylacetát (X)
Do 600litrového reaktoru obsahujícího dichlormethan (2601) se za míchání přidal meziprodukt obecného vzorce II (95 kg) a potom bezvodý octan sodný (8,8 kg).
Potom se za míchání při pokojové teplotě přidal roztok methylglyoxalátu obecného vzorce IX (75 kg) (621).
Reakční směs se začala ohřívat a ohřívala se až do dosažení 40 až 42 °C a při této teplotě se míchala po dobu následujících 4 hodin. Reakční směs se analyzovala tenkovrstvou chromatografií na silikagelu, při které se jako eluční soustava použil ethylacetát a cyklohexan v poměru 6:4.
Po ukončení reakce se reakční směs ochladila na teplotu 5 °C.
-5CZ 292446 B6
Ochlazená suspenze se potom odstřeďovala a získaná pevná látka se propláchla dichlormethanem.
Získaný produkt se sušil v proudu vzduchu při pokojové teplotě. Pevná látka se při 28 °C suspendovala ve vodě (355 1). Získaná suspenze se opět odstřeďovala za současného proplachování vodou. Produkt se sušil proudem vzduchu při 60 °C. Tímto způsobem se získalo 121,4 kg (91,5 % výtěžek) produktu se stejnými vlastnostmi jako měl produkt z příkladu 2.
ío Příklad 4
6-Methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-methylacetát (XII)
Do 501itrového reaktoru se umístil chloroform (9,6 1) a thionylchlorid (2,02 1). Obsah reaktoru se 15 ochladil na 5 °C a za míchání se přidal roztok dimethylformamidu (2,0 1) v chloroformu (4,0 1). Reakce měla exotermický průběh a reakční směs dosáhla pokojové teploty.
Při této teplotě se reakční směs míchala 45 minut, měřeno od okamžiku, kdy se zahájilo přidávání jednotlivých látek do reaktoru.
Reakční směs se ochladila na vnitřní teplotu 5 °C až 10 °C a za míchání se po velkých částech přidal meziprodukt obecného vzorce X (6,0 kg) společně s dalším chloroformem (3,3 1).
V míchání při pokojové teplotě se pokračovalo další 2 hodiny.
Potom se po velkých částech přidal nátrium sulfoxylát-aldehyd (Rongalite) a v míchání při teplotě 38 až 40 °C se pokračovalo další 2 hodiny.
Reakční směs se ohřála na 50 °C, přidal se methanol (20 1), reakční směs se při této teplotě 30 přefiltrovala a sraženina se propláchla methanolem.
Filtrát se zahustil destilací za sníženého tlaku na objem přibližně 13 1 za současného odstranění chloroformu s methanolem.
Potom se přidala voda (6 1) a směs se ohřála na 60 °C. Po přefiltrování se filtrát ochladil na 40 °C a do takto ochlazeného filtrátu se přidal 10% roztok hydroxidu sodného (hmotn./obj.) s cílem nastavil pH 10 až 11.
Produkt se ochladil a přefiltroval.
Tato surová vlhká a pevná látka se krystalizovala s methanolem (20 1) horkou filtrací přes uhlí (0,1 kg) přidala se voda (19 1) a směs se ochladila.
Získaný produkt se sušil proudem vzduchu v peci, kde se teplota zvyšovala až na 60 °C.
Tímto způsobem se získalo 4,16 kg (73,1 % výtěžek) pevné látky s teplotou tání 133 až 135 °C.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 7,83 (1H, s); 7,70 (2H, d); 7,55 (1H, d); 7,27 (2H, d); 7,0 (1H, dd); 4,02 (2H, s); 3,76 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,35 (3H, s).
IR(KBr) (cm)’1: 1726,6; 1392,8; 1331,1; 1228,8; 1176,8.
MS (70 eV) m/e (%): 296 (2,0); 295 (14,0); 294 (65,5); 237 (3,9); 236 (42,6); 235 (100); 233 (10,4); 221 (2,0); 220 (11,5); 219 (20,7); 92 (31,2); 86 (8,0); 84 (11,2); 65 (16).
-6CZ 292446 B6
Příklad 5
7V,TV,6-Trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-acetamid (I)
Do reaktoru z nerezové oceli s kapacitou 50 litrů, který je určen pro práci za zvýšeného tlaku a který obsahoval 39% roztok dimethylaminu v ethylenglykolu (hmotn./hmotn.) (7,61), se pozvolna za míchání přidal meziprodukt obecného vzorce XII (3,125 kg).
Produkt se uzavřel a ohřál na teplotu 55 až 65 °C tak, že tlak nepřesáhl 24,1.104 Pa.
Po třech hodinách se chromatografií na tenké vrstvě (silikagelové desky s fluorescenčním indikátorem; eluční soustava: cyklohexan:methylchlorid:diethylamin (7:2:1)) ověřilo ukončení reakce.
Suspenze se ochlazovala dokud se nezrušil tlak v reaktoru a potom se přelila přes vodu (121), která se nacházela v nádobě z nerezové oceli opatřené mechanickým míchadlem. Do nádoby se nalily další 4 1 vody a reaktor se vyčistil. Suspenze se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě.
Suspenze se ochladila na 10 °C, přefiltroval a propláchla vodou (2x 3 1).
Získaný produkt se sušil v proudu vzduchu při teplotě 60 °C, dokud nedosáhl konstantní hmotnosti.
Surová pevná látka se rekrystalizovala z acetonitrilu (171).
Získaný produkt se ochladil, přefiltroval, propláchl a sušil v peci ohřáté na 60 °C proudem vzduchu až do dosažení konstantní hmotnosti
Tímto způsobem se získalo 2,84 g (87% výtěžek bezbarvého produktu s teplotou tání 195 až 197 °C.
‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 7,98 (1H, s); 7,55 (2H, d); 7,52 (1H, d); 7,26 (2H, d); 7,04 (1H, dd); 4,07 (2H, s); 2,94 (3H, s); 2,88 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,35 (3H, s).
13CNMR (CDCI3) (se zrušením vazby Hi v širokém pásu): 166,161; 143,959; 143,682; 137,187; 131,717; 129,139; 128,217; 127,230; 121,99; 121,449; 116,355; 113,560; 37,288; 35,632; 29,973; 21,079; 18,249.
IR(KBr) (cm)'1: 2980-3005; 1635,9; 1138,2; 825,7; 794,8.
MS (70 eV) m/e (%): 309 (5,0); 308 (41,2); 307 (100); 236 (68,2); 235 (71,9); 233 (22,9); 222 (2,1); 221 (4,8); 220 (27,4); 219 (51,4); 92 (51,6); 65 (37,9).
Elementární analýza:
Nalezeno: C: 74,36 % H: 6,92 % N: 13,56 %
Vypočteno: C: 74,24 % H: 6,89 % N: 13,67 %
Příklad 6
JV',7V,6-Trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-acetamid-[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioát (2:1)
-7CZ 292446 B6
Do 501itrového reaktoru naplněného methanolem (25 1) se přidala sloučenina obecného vzorce I (2,44 kg).
Reakční směs se ohřívala, dokud nedošlo k rozpuštění všech pevných látek a do získaného roztoku se přidal roztok kyseliny Z-(+)vinné (0,6 kg) v methanolu (4,5 1).
Získaný produkt se zahustil destilací do objemu přibližně 181, ochladil a za promývání stejným rozpouštědlem se přefiltroval.
Produkt se sušil v proudu vzduchu, jehož teplota se postupně zvyšovala na přibližně 60 °C.
Tímto způsobem se získalo 2,82 kg (93% výtěžek) referenční sloučeniny s teplotu tání 193 až 195 °C, při které docházelo k rozkladu.
IR (KBr) (bezvodá forma) (cm1): 16,45,5; 1404,4; 1344,6; 1275,1; 1147,8; 1138,2; 1115,0; 1076,4; 1022,4; 918,3; 825,7; 794,8; 719,6; 621,2; 600,0.
Elementární analýza:
| Nalezeno: | C: 66,06 % H: 6,32 % N: 10,95 % |
| Vypočteno: | C: 65,97 % H: 6,28 N: 10,99 % |
PATENTOVÉ
Claims (5)
1, Způsob přípravy 7V,7V,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-acetamidu obecného vzorce I
a), vyznačený tím, že se na hydroxyester obecného vzorce X (X) působí iminovou solí obecného vzorce XIII +/ch3 d-CH-N^ Cí (ΧΠΙ) /
připravenou in šitu reakcí thionylchloridu s dimethylformamidem a následnou redukcí výsledné halogenové sloučeniny vhodným redukčním činidlem se připraví který se následně uvede při teplotě 30 °C až 70 °C do reakce s dimethylaminem v prostředí polyhydroxylovaného rozpouštědla za vzniku acetamidu obecného vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako vhodné redukční činidlo pro přípravu esteru obecného vzorce XII použije redukční činidlo zvolené z množiny zahrnující nátriumsulfoxylát-formaldehyd nebo hydrogensiřičitan sodný a získaný ester se uvede do reakce s dimethylaminem v polyhydroxylovaném rozpouštědle, jakým je ethylenglykol nebo propylenglykol.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se uvedený 6-methyl-2-(
4-methylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-(a-hydroxy)methylacetát obecného vzorce X získá uvedením sloučeniny obecného vzorce II do reakce s methylglyoxalátem obecného vzorce VIII
CHO éo2CH3 (VIII) nebo jeho methylhemiacetálem obecného vzorce IX
-9CZ 292446 B6
HO XCH-CO2CH3
H.CO7 (IX) v chlorovaném rozpouštědle, jakvm je chloroform, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, při teplotě 40 až 70 °C.
5 4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že 6-methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin obecného vzorce II je reakčním produktem reakce 2-amino-5-methylpyridinu obecného vzorce V
H3C (V) a a-halogen-4-methylacetofenonu obecného vzorce VI ch2x (VI)
10 ' kde X je Cl nebo Br, který se provádí v toluenu a alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku přidáním báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, při reakční teplotě 40 až 70 °C.
5. Způsob přípravy soli acetamidu obecného vzorce I, vyznačený tím, že se volná báze obecného vzorce I uvede do reakce s kyselinou, jakou je kyselina vinná, kyselina oxalová nebo kyselina octová, v alkoholu, jakým je methanol, ethanol nebo izopropanol, jako rozpouštědle, přičemž molární poměr kyseliny ku bázi se pohybuje od 0,4:1 do 1:1, a získaná sůl se krystalizuje 20 se stupněm čistoty vhodným pro využití v humánní medicíně.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009801694A ES2151834B1 (es) | 1998-08-06 | 1998-08-06 | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001360A3 CZ2001360A3 (cs) | 2001-12-12 |
| CZ292446B6 true CZ292446B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=8304817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001360A CZ292446B6 (cs) | 1998-08-06 | 1999-08-04 | Způsob přípravy N,N,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamidu a jeho solí |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6407240B1 (cs) |
| EP (1) | EP1104765B2 (cs) |
| JP (1) | JP3544944B2 (cs) |
| KR (1) | KR100492054B1 (cs) |
| AT (1) | ATE234836T1 (cs) |
| AU (1) | AU750302B2 (cs) |
| CA (1) | CA2339594C (cs) |
| CZ (1) | CZ292446B6 (cs) |
| DE (1) | DE69906088T3 (cs) |
| DK (1) | DK1104765T4 (cs) |
| ES (2) | ES2151834B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20010158B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0102936A3 (cs) |
| IL (1) | IL141133A (cs) |
| IS (1) | IS5839A (cs) |
| NO (1) | NO319780B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ510310A (cs) |
| PL (1) | PL195888B1 (cs) |
| PT (1) | PT1104765E (cs) |
| RS (1) | RS50103B (cs) |
| RU (1) | RU2221797C2 (cs) |
| SI (1) | SI1104765T2 (cs) |
| SK (1) | SK283652B6 (cs) |
| WO (1) | WO2000008021A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200101294B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2151834B1 (es) † | 1998-08-06 | 2001-08-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
| DK1259509T3 (da) * | 1999-11-22 | 2006-01-16 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-2-(4-methylphenyl)-imidazol[1,2-a]pyridin-3-(N,N-dimethylacetamid) og mellemprodukter |
| IT1318624B1 (it) * | 2000-07-14 | 2003-08-27 | Dinamite Dipharma S P A In For | Processo per la preparazione di 2-fenil-imidazo (1,2-a)piridin-3-acetammidi. |
| US6596731B2 (en) | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
| DE03764677T1 (de) * | 2002-07-15 | 2007-01-04 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Verfahren zur herstellung von imidazo(1,2-a)pyridin-3-acetamiden |
| CN100398539C (zh) | 2002-12-18 | 2008-07-02 | 马林克罗特公司 | 杂芳基乙酰胺的合成 |
| EP1809627B1 (en) * | 2004-06-22 | 2009-12-09 | Mallinckrodt, Inc. | Synthesis of heteroaryl acetamides from reaction mixtures having reduced water content |
| CA2624340A1 (en) * | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Mallinckrodt Inc. | Process for preparing zolpidem hemitartrate and tartrate polymorphs |
| EP1803722A1 (en) | 2006-01-03 | 2007-07-04 | Ferrer Internacional, S.A. | Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof |
| US20080145425A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Pliva Research & Development Limited | Pharmaceutical composition of zolpidem |
| CN103360387B (zh) * | 2012-03-28 | 2016-12-14 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种制备化合物唑吡坦的方法 |
| CN104610253B (zh) * | 2015-01-26 | 2016-11-16 | 郑州大学 | 2‑三氟甲基‑2‑羟基‑2‑(2‑芳基吡啶并[1,2‑α]咪唑)乙酸酯类化合物 |
| CN114105974A (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-01 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种唑吡坦的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2600650B1 (fr) * | 1986-06-27 | 1988-09-09 | Synthelabo | Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires |
| ES2151834B1 (es) † | 1998-08-06 | 2001-08-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
-
1998
- 1998-08-06 ES ES009801694A patent/ES2151834B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-08-04 NZ NZ510310A patent/NZ510310A/xx unknown
- 1999-08-04 CA CA002339594A patent/CA2339594C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-04 ES ES99938403T patent/ES2195598T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-04 AT AT99938403T patent/ATE234836T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 IL IL14113399A patent/IL141133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 US US09/762,205 patent/US6407240B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-04 JP JP2000563654A patent/JP3544944B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-04 RS YUP-83/01A patent/RS50103B/sr unknown
- 1999-08-04 SK SK159-2001A patent/SK283652B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 HR HR20010158A patent/HRP20010158B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 HU HU0102936A patent/HUP0102936A3/hu unknown
- 1999-08-04 AU AU52912/99A patent/AU750302B2/en not_active Ceased
- 1999-08-04 EP EP99938403A patent/EP1104765B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-04 KR KR10-2001-7001385A patent/KR100492054B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-04 DE DE69906088T patent/DE69906088T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-04 RU RU2001106627/04A patent/RU2221797C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 PL PL99346158A patent/PL195888B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 CZ CZ2001360A patent/CZ292446B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 WO PCT/ES1999/000250 patent/WO2000008021A2/es active IP Right Grant
- 1999-08-04 SI SI9930286T patent/SI1104765T2/sl unknown
- 1999-08-04 PT PT99938403T patent/PT1104765E/pt unknown
- 1999-08-04 DK DK99938403T patent/DK1104765T4/da active
-
2001
- 2001-02-05 NO NO20010613A patent/NO319780B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 IS IS5839A patent/IS5839A/is unknown
- 2001-02-15 ZA ZA200101294A patent/ZA200101294B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292446B6 (cs) | Způsob přípravy N,N,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamidu a jeho solí | |
| JP3148281B2 (ja) | ラクタム誘導体の製造法 | |
| EP1791839B1 (en) | Preparation of 9-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one and crystalls thereof | |
| JP7630444B2 (ja) | Ｘｐｏ１阻害剤の調製プロセス及びｘｐｏ１阻害剤の調製に用いられる中間体 | |
| EP3854800B1 (en) | High-yield preparation method for novel vascular leakage blocker | |
| RU2254334C2 (ru) | Способ получения 6-метил-2-(4-метилфенил)-имидазоло[1,2-а]-пиридин-3-(n, n-диметилацетамида), эфиры, кристаллические эфиры, способ их получения | |
| DE3008902C2 (cs) | ||
| CZ294957B6 (cs) | Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny | |
| HK1037624B (en) | Process for preparing n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo-[1,2-a]-pyridine-3-acetamide and salts thereof | |
| SU986295A3 (ru) | Способ получени 6-оксопроизводных хинолина | |
| US4739061A (en) | Process for preparing n-methyl derivatives of methyl dihydrolysergate and methyl methoxylumilysergate | |
| EP0149537B1 (en) | Process for the synthesis of aminonitropyridines | |
| JP2743198B2 (ja) | シクロペンタン類 | |
| CZ20001012A3 (cs) | Imidazopyridinové deriváty a způsob jejich přípravy | |
| CS247570B1 (cs) | Způsob přípravy N, alkylovaných derivátů dihydrolysergolu | |
| JPH035462A (ja) | １―（２―クロロエチル）―２―メチル―５―ニトロイミダゾールのの製造方法 | |
| JPS5850206B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の新規誘導体 | |
| AU2009294508A1 (en) | Short synthetic pathway for 1,6:2,3-dianhydro-beta-D-mannopyranose | |
| CZ11999A3 (cs) | Způsob výroby naftyridonů a meziprodukty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090804 |