CZ2001360A3 - Způsob přípravy N,N,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamidu a jeho solí - Google Patents

Způsob přípravy N,N,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamidu a jeho solí Download PDF

Info

Publication number
CZ2001360A3
CZ2001360A3 CZ2001360A CZ2001360A CZ2001360A3 CZ 2001360 A3 CZ2001360 A3 CZ 2001360A3 CZ 2001360 A CZ2001360 A CZ 2001360A CZ 2001360 A CZ2001360 A CZ 2001360A CZ 2001360 A3 CZ2001360 A3 CZ 2001360A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
methyl
imidazo
pyridine
reaction
Prior art date
Application number
CZ2001360A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292446B6 (cs
Inventor
Rafael Labriola
Original Assignee
Química Sintética, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8304817&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2001360(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Química Sintética, S. A. filed Critical Química Sintética, S. A.
Publication of CZ2001360A3 publication Critical patent/CZ2001360A3/cs
Publication of CZ292446B6 publication Critical patent/CZ292446B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 2\7,2V, 6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamidu a jeho solí.
Dosavadní stav techniky
N, N, 6-Trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamid je látka, které se klinicky projevuje jako hypnotikum [P. George a kol. - Actual. Chim. Thér. 18, 215 (1990), P. George a kol. - Imidazopyridines in Sleep Disorders - De. J.P. Sauvanet, S.Z. Langer a P.L. Moselli Raven Press - New York, 1988, str. 11] , které je charakteristické tim, že nepatři do skupiny benzodiazepinů tvořících doposud podstatu většiny účinných látek (léčiv) s touto aktivitou.
Tato látka má strukturní vzorec I
1.
01-0487-01-Če • · · · ··· ···· ·· · · ···· · · · • ····· · ··· · · • ··· ···· ···· ·· ·· ··· ·· ···
Jsou známy způsoby přípravy N, N, 6-trimethyl-2-(4methylfenyl)imidazo-[1,2-a]pyridin-3-acetamidu obecného vzorce I [evropské patenty EP 50563 a 251589 a francouzský patent 2600650], při kterých se tato látka připraví uvedením imidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce II do reakce s acetalem N, N-dimethylglyoxamidů obecného vzorce III
O
RO I
CH-C--N(CH3)2
RO
III, ve kterých R znamená alkylovou skupinu, za vzniku hydroxyamidu obecného vzorce IV bez přechodu přes esterový meziprodukt.
IV
Podstata vynálezu
Vynález se tedy týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který spočívá v uvedení 2-amino-5methylpyridinu obecného vzorce V do reakce se 4-methylhalogenacetofenonem obecného vzorce VI za vzniku 6-methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce
01-0487-01-Če • ·
První krok reakce vedoucí k získání 4-methylhalogenacetofenonu obecného vzorce VI z halogenidu kyseliny obecného vzorce VII, ve kterém X znamená atom chloru nebo atom bromu, se provádí v toluenu za přidání
Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého nebo chloridu železitého, jako katalyzátoru.
Teplota musí být nižší než °C.
Druhý krok se provádí alkalickém médiu přidáním hydrogenuhličitan sodný nebo do rozpouštědla, do kterého se například hydrogen uhličitan draselný, přidá alkohol obsahující jeden až tři atomy uhlíku.
báze, jakou je
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od 40 °C do °C.
6-Methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin obecného vzorce II se uvede do reakce s methylglyoxalátem obecného vzorce VIII nebo jeho methylhemiacetálem obecného vzorce IX za vzniku hydroxyesteru obecného vzorce X.
01-0487-01-Če
Tato reakce se provádí v rozpouštědle, kterým je halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, při teplotě 40 °C až 70 °C.
Hydroxylová skupina se odstraní substitucí atomem chloru přes reakci s iminovou solí připraveno reakcí thionylchloridu a dimethylformamidu. Připravená halogenovaná sloučenina obecného vzorce XI se bez izolace redukuje na ester obecného vzorce XII.
Je třeba poznamenat, že meziprodukty obecného vzorce
X, XI a XII, získané při provádění způsobu přípravy
01-0487-01-Če jsou nové a sloučeniny obecného vzorce
I podle vynálezu, doposud nebyly v literatuře popsány.
Sloučenina obecného vzorce XI se halogenovaném dichlormethan, reakční teplotě připraví v například rozpouštědle, jakým nebo 1,2-dichlorethan, při chloroform °C až 30 vzorce XI vedoucí k získání se provádí ve výše popsaném látky, je °C. Reakce sloučeniny obecného sloučeniny obecného vzorce XII rozpouštědle přidáním redukční jakou je například hydrosulfid sodný nebo nátrium sulfoxylát-formaldehyd.
Reakční teplota se musí pohybovat v rozmezí od 10 °C do 50 °C.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XII s dimethylaminem v polyhydroxylovaném rozpouštědle, například v ethylenglykolu nebo v propylenglykolu, poskytne amid obecného vzorce I.
Amid obecného vzorce I se rozpuštěním v alkoholu, jakým je například methanol, ethanol nebo isopropanol, a přidáním roztoku kyseliny, jakou je například kyselina vinná, kyselina oxalová nebo kyselina octová, ve stejném rozpouštědle převede na odpovídající soli. Molární poměr přidané kyseliny ku amidu se pohybuje od 0,4:1 do 1:1.
Při provádění výše popsaných příprav podle vynálezu je použití methylesteru kyseliny glyoxylové obecného vzorce VIII nebo jeho methylhemiacetálu obecného vzorce IX výhodnější než použití sloučeniny obecného vzorce III, protože tyto látky jsou snadněji dostupné a ekonomicky výhodné.
• ·
01-0487-01-Če
Způsob podle vynálezu rovněž nevyžaduje použiti nebezpečných rozpouštědel jakými jsou například isopropylether, a stejně tak nevyžaduje izolaci chlorované sloučeniny obecného vzorce XI, což celý výrobní proces zjednodušuje.
Další důležitou odlišností způsobu podle vynálezu je použití chloriminové soli obecného vzorce XIII jako reakčního činidla pro získání chloresteru obecného vzorce XI.
+/CH3
Cl—CH—N cr ^ch3
IX.
Toto reakční činidlo lze použít za mírnějších a tedy i selektivnějších podmínek, které se odrazí v celkovém výkonu a zejména v čistotě získaných produktů. Amid obecného vzorce I se získá ve formě bezbarvých krystalů a 73% výtěžku v případě transformace hydroxyesteru obecného vzorce X na ester obecného vzorce XII.
Sulfoxylát sodný použitý pro redukci chlorovaného meziproduktu obecného vzorce XI je jednodušším a ekonomičtějším redukčním činidlem než borohydrid sodný.
Příklady provedeni vynálezu
Následující příklady, které mají pouze ilustrativní charakter nikterak neomezují rozsah vynálezu jenž je vymezen přiloženými patentovými nároky.
Přiklad 1
6-Methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (II)
01-0487-01-Če ·· · · ·· · · · · · · • · · ··· · · · ·· · · ···· · · • ····· · ··· · ··· · · ·· ···
Do 501itrového reaktoru se za míchání umístil toluen (9,4 1) a chlorid hlinitý (3,10 kg).
Potom, co vnitřní teplota suspenze dosáhla hodnoty 0 °C až 5 °C, se do této suspenze začal přidávat roztok a-bromacethylbromidu (21) v toluenu (2,8 1). Vnitřní teplota se udržovala pod 10 °C. Po přidání celého objemu se vnitřní teplota udržovala po dobu 45 min v teplotním rozmezí 2 °C až 10 °C.
Potom se pozvolna přidala voda (13,2 1) tak, aby
a v mícháni se pokračovalo vnitřní teplota nepřesáhla 50 °C další hodinu. Jednotlivé fáze se oddělily.
Vodná fáze se opět extrahovala toluenem (3,6 1), organické fáze se sloučily a propláchly vodou (5 1) , 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (4 1), opět vodou (4 1) a na závěr nasyceným roztokem chloridu sodného (4 1).
Získaný produkt se podrobil chromatografické analýze na tenké vrstvě silikagelu s fluorescenčním indikátorem, při které se jako eluční soustava použil benzen a ethylacetát v poměru 9:1.
Získaná organická fáze obsahující meziprodukt obecného vzorce VI, ve kterém X znamená atom bromu, se umístila do 501itrového reaktoru a ohřála na vnitřní teplotu přibližně 30 °C. Potom se přidal hydrogenuhličitan sodný (2,08 kg) a roztok 2-amino-5-methylpyridinu (2,63 kg) v methanu (4,5 1) .
Po přidání celého objemu se suspenze ohřála na vnitřní teplotu 58 až 62 °C a při této teplotě se udržovala 3 hodiny. Reakční směs se analyzovala výše popsanou chromatografií na tenké vrstvě.
01-0487-01-Če • · ·· ·· ···· ·· · • · · · · · ···· ·· · · ···· · · · • «···· · ··· · · • ··· ···· • ·· ·· ·· ··· * · ···
Po ukončeni reakce se suspenze ochladila a vakuově filtrovala. Pevná látka se propláchla methanolem (2x 2,5 1 a lx 1,5 1), a následně horkou vodou (lx 16,6 1) a vodou, která měla pokojovou teplotu (lx 3 1). Získaný produkt se sušil proudem vzduchu v peci zahřáté na 60 °C dokud, se nedosáhlo konstantní hmotnosti, maximálně 10 hodin.
Tímto způsobem se získalo 3,8 kg (70,2% výtěžek) mírně nažloutlé krystalické pevné látky s teplotou tání 208 °C až
208,5 °C, která obsahovala 99,3 % titulní sloučeniny.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 7,83 (3H, d); 7,71 (1H, s); 7,51 (1H, d) ; 7,23 (2H, d) ; 6,99 (1H, dd) ; 2,38 (3H, s) ; 2,30 (3H, s).
IR (KBr) (cm)'1: 3131-2860; 1645,5; 1485,4; 1423,7; 1346,5; 825,7; 806,4; 735,0.
MS (70 eV) m/e (%): 223 (16, 3); 222 (100); 221 (18,9); 220 (3,4); 92 (5,9); 65 (5,1).
Přiklad 2
6-Methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-(a-hydroxy)methylacetát (X)
Do 501itrového reaktoru obsahujícího 1,2-dichlorethan (11 1) se za míchání přidal meziprodukt obecného vzorce II (3,34 kg) a následně bezvodý octan sodný (0,308 kg).
Do získané směsi se za míchání přidal roztok methylglyoxalátu obecného vzorce VIII (1,6 kg) v 1,2-dichlorethanu (5 1).
Směs se začala ohřívat a ohřívala se až do dosažení vnitřní teploty 55 °C, při které se míchala následující 3 hodiny. Reakční směs se analyzovala pomocí tenkovrstvé
01-0487-01-Če • · · · · · · ··· • · · · ···· · · chromatografie na silikagelu, při které se jako eluční soustava použil ethylacetát a cyklohexan v poměru 6:4.
Po ukončeni reakce se reakční směs začala ochlazovat.
Ochlazená suspenze se vakuově filtrovala a poskytla pevnou látku, která se propláchla 1,2-dichlorethanem (lx
3,5 1 a lx 1,5 1) a následně vodou (lx 13,4 1 a lx 3,4 1).
Produkt se sušil v proudu vzduchu v peci vyhřáté na 60 °C až do dosažení konstantní hmotnosti.
Tímto způsobem se získalo 4,31 kg (92,5% výtěžek ) bezbarvé pevné látky s teplotou tání 205 °C, při které dochází k rozkladu.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 7,99 (1H, s); 7,53 (2H, d) ; 7,47 (1H, d) ; 7,18 (2H, d) ; 7,04 (1H, d) ; 5,80 (1H, s);
4,05-4,3 (1H, sa);3,71 (3H, s); 2,38 (3H, s); 2,31 (3H, s).
IR (KBr) (cm)’1: 3447,3; 1749,7; 1452,6; 1387,0;
1198,0; 1151,7; 1084,2; 823,7; 796,7.
MS (70 eV) m/e (%) : 311 (2.0); 310 (9.0); 252 (19.7);
251 (100); 223 (3.6); 222 (2.0); 103 (1.1); 92 (4.4); 65 (2.8) .
Příklad 3
6-Methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-(a-hydroxy)methylacetát (X)
Do 6001itrového reaktoru obsahujícího dichlormethan (260 1) se za míchání přidal meziprodukt obecného vzorce II (95 kg) a potom bezvodý octan sodný (8,8 kg).
01-0487-01-Če
Potom se za míchání při pokojové teplotě přidal roztok methylhemiacetáluthylglyoxalátu obecného vzorce IX (75 kg) (62 1) .
Reakční směs se začala ohřívat a ohřívala se až do dosažení 40 °C až 42 °C a při této teplotě se míchala po dobu následujících 4 hodin. Reakční směs se analyzovala tenkovrstvou chromatografií na silikagelu, při které se jako eluční soustava použil ethylacetát a cyklohexan v poměru 6:4.
Po ukončení reakce se reakční směs ochladila na teplotu 5°C.
Ochlazená suspenze se potom odstřeďovala a získaná pevná látka se propláchla dichlormethanem.
Získaný produkt se sušil v proudu vzduchu při pokojové
teplotě. Pevná látka se při 28 °C suspendovala ve vodě
(355 1). Získaná suspenze se opět odstřeďovala za
současného proplachování vodou. Produkt se sušil proudem vzduchu při 60 °C. Tímto způsobem se získalo 121,4 kg (91,5% výtěžek) produktu se stejnými vlastnostmi jako měl produkt z příkladu 2.
Přiklad 4
6-Methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3methylcetát (XII)
Do 501itrového reaktoru se umístil chloroform (9,6 1) a thionylchlorid (2,02 1). Obsah reaktoru se ochladil na 5 °C a za mícháni se přidal roztok dimethylformamidu
01-0487-01-Če
(2,0 1) v chloroformu (4,0 1). Reakce měla exotermický průběh a reakční směs dosáhla pokojové teploty.
Při této teplotě se reakční směs míchala 45 min, měřeno od okamžiku, kdy se zahájilo přidávání jednotlivých látek do reaktoru.
Reakční směs se ochladila na vnitřní teplotu 5 °C až 10 °C a za míchání se po velkých částech přidal meziprodukt obecného vzorce X (6,0 kg) společně s dalším chloroformem (3,3 1).
V míchání při pokojové teplotě se pokračovalo další 2 hodiny.
Potom se po velkých částech přidal nátrium sulfoxylát-aldehyd (Rongalite) a v míchání při teplotě
38 C až 40 °C se pokračovalo další 2 hodiny.
Reakční směs se ohřála na 50 °C, přidal se
methanol (20 1), reakční směs se při této teplotě
přefiltrovala a sraženina se propláchla methanolem.
Filtrát se zahustil destilací za sníženého tlaku na objem přibližně 13 1 za současného odstranění chloroformu s methanolem.
Potom se přidala voda (6 1) a směs se ohřála na 60 °C. Po přefiltrování se filtrát ochladil na 40 °C a do takto ochlazeného filtrátu se přidal 10% roztok hydroxidu sodného (hmotn./obj.) s cílem nastavit pH 10 až 11.
Produkt se ochladil a přefiltroval.
01-0487-01-Če • · · · ·» ·· ♦ · ·· ··· ··· ···
Tato surová vlhká a pevná látka se krystalizovala s methanolem (20 1) horkou filtrací v uhlíku (0,1 kg), přidala se voda (19 1) a směs se ochladila.
Získaný produkt se sušil proudem vzduchu v peci, kde se teplota zvyšovala až na 60 °C.
Tímto způsobem se získalo 4,16 kg (73,1% výtěžek) pevné látky s teplotou tání 133 °C až 135 °C.
1H-NMR (CDC13) : 5 (ppm) : 7,83 (1H, s); 7,70 (2H, d);
7,55 (1H, d) ; 7,27 (2H, d) ; 7,06 (1H, dd) ; 4,02 (2H, s) ;
3,76 (3H, s) ; 2,40 (3H, s); 2,35 (3H, s ) ·
IR (KBr) (cm)'1: 1726, 6; 1392,8; 1331,1; 1228,8;
1176, ,8.
MS (70 eV) m/e (%): 296 (2,0); 295 (14,0); 294 (65,5);
237 (3,9); 236 (42, 6); 235 (100); 233 (10,4); 221 (2,0);
220 (11,5); 219 (20,7); 92 > (31,2); 86 (8,0); 84 (11,2); 65
(16) .
Příklad 5
N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylfeny1)imidazo[1,2-a]pyridin-3acetamid (I)
Do reaktoru který je určen obsahoval 39% z nerezové oceli s kapacitou 50 litrů, pro práci za zvýšeného roztok dimethylaminu v (hmotn./hmotn.) (7,6 1), se pozvolna za meziprodukt obecného vzorce XII (3,125 kg).
tlaku a který ethylenglykolu míchání přidal
Reaktor se uzavřel a ohřál na teplotu 55 °C až 65 °C tak, že tlak nepřesáhl 24,1.104 Pa.
01-0487-01-Če • · ♦ · · · ·««· · · · ··· ··· ·«·· • · · · · * · · · · · • ··· · · · ··· « · • ··· ··«· ··· ·· ·* ··· ·· ···
Po třech hodinách se chromatografií na tenké vrstvě (silikagelové desky s fluorescenčním indikátorem; eluční soustava: cyklohexan:methylchlorid:diethylamin(7:2:1) ) ověřilo ukončení reakce.
Suspenze se ochlazovala dokud se nezrušil tlak v reaktoru a potom se přelila přes vodu (12 1), která se nacházela v nádobě z nerezové oceli opatřené mechanickým míchadlem. Do nádoby se nalily další 4 1 vody a reaktor se vyčistil. Suspenze se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě.
Suspenze se ochladila na 10 °C, přefiltrovala a propláchla vodou (2x 3 1).
Získaný produkt se sušil v proudu vzduchu při teplotě 60 °C, dokud nedosáhl konstantní hmotnosti.
Surová pevná látka se rekrystalizovala z acetonitrilu (17 1) .
Získaný produkt se ochladil, přefiltroval, propláchl a sušil v peci ohřáté na 60 °C proudem vzduchu až do dosažení konstantní hmotnosti.
Tímto způsobem se získalo 2,84 kg (87% výtěžek) bezbarvého produktu s teplotou tání 195 °C až 197 °C.
hí-NMR (CDC13) : δ (ppm) : 7,98 (1H, s); 7,55 (2H, d) ; 7,52 (1H, d) ; 7,26 (2H, d) ; 7,04 (1H, dd) ; 4,07 (2H, s) ; 2,94 (3H, s); 2,88 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,35 (3H, s).
13C-NMR (CDCI3) (se zrušením vazby Ηχ v širokém pásu):166,161; 143,959; 143,682; 137,187; 131,717; 129,139; 128,217; 127,230; 121,990; 121,449; 116,355; 113,560;
37,288; 35,632; 29,973; 21,079; 18,249.
IR (KBr) (cm)-1: 2980-3005; 1635,9; 1138,2; 825,7; 794,8.
01-0487-01-Če
MS (70 eV) m/e (%) : 309 (5,0); 308 (41,2); 307 (100); 236 (68,2); 235 (71,9); 233 (22,9); 222 (2,1); 221 (4,8); 220 (27,4); 219 (51,4); 92 (51,6); 65 (37,9).
ELEMENTÁRNÍ ANALÝZA:
NALEZENO: C: 74,36 % H: 6,92 % N: 13,56
VYPOČTENO: C: 74,24 % H: 6,89 % N: 13,67
Příklad 6
N,N, 6-Trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3acetamid-[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioát (2:1)
Do 501itrového reaktoru naplněného methanolem (25 1) se přidala sloučenina obecného vzorce I (2,44 kg).
Reakční směs se ohřívala, dokud nedošlo k rozpuštění všech pevných látek a do získaného roztoku se přidal roztok kyseliny L-(+)vinné (0,6 kg) v methanolu (4,5 1).
Získaný produkt se zahustil destilací do objemu přibližně 18 1, ochladil a za promývání stejným rozpouštědlem přefiltrovalo.
Produkt se sušil v proudu vzduchu, jehož teplota se postupně zvyšovala na přibližně 60 °C.
Tímto způsobem se získalo 2,82 kg (93% výtěžek) referenční sloučeniny s teplotou tání 193 °C až 195 °C, při které docházelo k rozkladu.
IR (KBr) (bezvodá forma) (cm-1): 16,45,5; 1404,4;
1344,6; 1275,1; 1147,8; 1138,2; 1115,0; 1076,4; 1022,4
918,3; 825,7; 794,8; 719,6; 621,2; 600,0.
01-0487-01-Če
ELEMENTÁRNÍ ANALÝZA:
NALEZENO: C: 66,06% H: 6,32%
VYPOČTENO: C: 65,97 % H: 6,28 %
N: 10,95 %
N: 10,99 % • · · ·
01-0487-01-Če

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy N,N,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamidu obecného vzorce I tím, vyznačený že zahrnuje redukci hydroxyesteru obecného vzorce X reakcí hydroxyesteru obecného vzorce X v dimethylformamidu a následně jeho uvedením do reakce s iminovou solí obecného vzorce XIII připravenou in šitu reakcí thionylchloridu s dimethylformamidem +/CH3
    Cl—CH—N CF
    CHj
    VIII.
    01-0487-01-Če a následnou redukci vhodným redukčním činidlem za vzniku esteru obecného vzorce XII který se následně uvede do reakce s dimethylaminem v polyhydroxylovaném rozpouštědle a při vhodné teplotě
  2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačený tim, že se jako vhodné redukční činidlo pro přípravu esteru obecného vzorce XII použije redukční činidlo zvolené z množiny zahrnující nátriumsulfoxilát-formaldehyd nebo hydrogensiřičitan sodný a získaný ester se uvede do reakce s dimethylaminem v polyhydroxylovaném rozpouštědle, jakým je ethylenglykol nebo propylenglykol, při teplotě 30 °C až 70 °C.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že se uvedený 6-methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3(α-hydroxy)methylacetát obecného vzorce X získá uvedením sloučeniny obecného vzorce II do reakce s methylglyoxalátem obecného vzorce VIII nebo jeho methylhemiacetálem obecného vzorce IX
    01-0487-01-Če •9 99 99«·*· ··· · F · · ·· ·· · · · · · · · * • «···« · ···· »«•4 9« 99 ··»··«
    VIII, CHO
    CO2CH3 nebo HOx
    CH-CO2CH3
    H3CO v chlorovaném rozpouštědle, jakým je chloroform, 1,2 dichlorethan nebo trichlorethylen, při teplotě 40 °C až
    70 °C.
  4. 4. Způsob podle nároku 2 vyznačený tím, že 6-methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin obecného vzorce II je reakčnim methylpyridinu obecného methylacetofenonu obecného produktem reakce 2-amino-5vzorce V a a-halogen-4zorce VI (X = Cl nebo Br) ch2x která se provádí v toluenu uhlíku přidáním báze, jakou hydrogenuhličitan draselný, 70 °C.
    a alkoholu s jedním až 3 atom je hydrogenuhličitan sodný nebo při reakční teplotě 40 °C až
    01-0487-01-Če •V ···· ·· • 999 99 9 9 99 9 ♦ · · · ···· · ·«
    9 99999 · 9 · · 9· * 9 9 9 9 9 99
    9999 99 99 999 99999
  5. 5. Způsob podle některého z předcházejících nároků vyznačený tím, že se volná báze obecného vzorce I uvede do reakce s kyselinou, jakou je kyselina vinná, kyselina oxalová nebo kyselina octová, v alkoholu, jakým je methanol, ethanol nebo isopropanol, jako rozpouštědle, přičemž molární poměr kyseliny ku bázi se pohybuje od 0,4:1 do 1:1, a získaná sůl se krystalizuje se stupněm čistoty vhodným pro využití v humánní medicíně.
CZ2001360A 1998-08-06 1999-08-04 Způsob přípravy N,N,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamidu a jeho solí CZ292446B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009801694A ES2151834B1 (es) 1998-08-06 1998-08-06 Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001360A3 true CZ2001360A3 (cs) 2001-12-12
CZ292446B6 CZ292446B6 (cs) 2003-09-17

Family

ID=8304817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001360A CZ292446B6 (cs) 1998-08-06 1999-08-04 Způsob přípravy N,N,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamidu a jeho solí

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6407240B1 (cs)
EP (1) EP1104765B2 (cs)
JP (1) JP3544944B2 (cs)
KR (1) KR100492054B1 (cs)
AT (1) ATE234836T1 (cs)
AU (1) AU750302B2 (cs)
CA (1) CA2339594C (cs)
CZ (1) CZ292446B6 (cs)
DE (1) DE69906088T3 (cs)
DK (1) DK1104765T4 (cs)
ES (2) ES2151834B1 (cs)
HK (1) HK1037624A1 (cs)
HR (1) HRP20010158B1 (cs)
HU (1) HUP0102936A3 (cs)
IL (1) IL141133A (cs)
IS (1) IS5839A (cs)
NO (1) NO319780B1 (cs)
NZ (1) NZ510310A (cs)
PL (1) PL195888B1 (cs)
PT (1) PT1104765E (cs)
RS (1) RS50103B (cs)
RU (1) RU2221797C2 (cs)
SI (1) SI1104765T2 (cs)
SK (1) SK283652B6 (cs)
WO (1) WO2000008021A2 (cs)
ZA (1) ZA200101294B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300711B6 (cs) * 1999-11-22 2009-07-22 EGIS Gyógyszergyár Rt. Zpusob prípravy 6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-(N,N-dimethylacetamidu) a meziprodukty

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2151834B1 (es) † 1998-08-06 2001-08-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales.
IT1318624B1 (it) 2000-07-14 2003-08-27 Dinamite Dipharma S P A In For Processo per la preparazione di 2-fenil-imidazo (1,2-a)piridin-3-acetammidi.
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
AU2003249262B2 (en) * 2002-07-15 2008-08-14 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for the preparation of imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamides
CA2509561A1 (en) 2002-12-18 2004-07-15 Mallinckrodt Inc. Synthesis of heteroaryl acetamides
AU2005262622A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-19 Mallinckrodt Inc. Synthesis of heteroaryl acetamides from reaction mixtures having reduced water content
WO2007040995A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-12 Mallinckrodt Inc. Process for preparing zolpidem hemitartrate and tartrate polymorphs
EP1803722A1 (en) * 2006-01-03 2007-07-04 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof
US20080145425A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Pliva Research & Development Limited Pharmaceutical composition of zolpidem
CN103360387B (zh) * 2012-03-28 2016-12-14 江苏豪森药业集团有限公司 一种制备化合物唑吡坦的方法
CN104610253B (zh) * 2015-01-26 2016-11-16 郑州大学 2‑三氟甲基‑2‑羟基‑2‑(2‑芳基吡啶并[1,2‑α]咪唑)乙酸酯类化合物
CN114105974A (zh) * 2020-08-27 2022-03-01 鲁南制药集团股份有限公司 一种唑吡坦的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2600650B1 (fr) * 1986-06-27 1988-09-09 Synthelabo Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires
ES2151834B1 (es) † 1998-08-06 2001-08-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300711B6 (cs) * 1999-11-22 2009-07-22 EGIS Gyógyszergyár Rt. Zpusob prípravy 6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-(N,N-dimethylacetamidu) a meziprodukty

Also Published As

Publication number Publication date
NO20010613L (no) 2001-02-05
ES2151834A1 (es) 2001-01-01
SK1592001A3 (en) 2001-12-03
RS50103B (sr) 2009-01-22
EP1104765B1 (en) 2003-03-19
WO2000008021A2 (es) 2000-02-17
PT1104765E (pt) 2003-08-29
DE69906088T3 (de) 2008-04-30
HK1037624A1 (en) 2002-02-15
ES2151834B1 (es) 2001-08-16
NO319780B1 (no) 2005-09-12
WO2000008021A3 (es) 2000-07-06
ES2195598T3 (es) 2003-12-01
DE69906088D1 (de) 2003-04-24
HUP0102936A3 (en) 2002-09-30
JP3544944B2 (ja) 2004-07-21
AU750302B2 (en) 2002-07-18
ZA200101294B (en) 2002-02-15
AU5291299A (en) 2000-02-28
EP1104765B2 (en) 2007-11-14
NO20010613D0 (no) 2001-02-05
IS5839A (is) 2001-02-05
NZ510310A (en) 2002-11-26
JP2002522437A (ja) 2002-07-23
RU2221797C2 (ru) 2004-01-20
PL346158A1 (en) 2002-01-28
YU8301A (sh) 2003-10-31
CA2339594C (en) 2005-05-03
SK283652B6 (sk) 2003-11-04
SI1104765T2 (sl) 2008-04-30
DK1104765T3 (da) 2003-06-30
US6407240B1 (en) 2002-06-18
ATE234836T1 (de) 2003-04-15
HRP20010158A2 (en) 2002-02-28
KR100492054B1 (ko) 2005-05-31
CA2339594A1 (en) 2000-02-17
ES2195598T5 (es) 2008-05-01
IL141133A (en) 2005-11-20
DK1104765T4 (da) 2008-03-03
HUP0102936A2 (hu) 2002-01-28
KR20010072173A (ko) 2001-07-31
HRP20010158B1 (en) 2003-12-31
PL195888B1 (pl) 2007-11-30
IL141133A0 (en) 2002-02-10
CZ292446B6 (cs) 2003-09-17
SI1104765T1 (en) 2003-08-31
DE69906088T2 (de) 2003-12-24
EP1104765A2 (en) 2001-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001360A3 (cs) Způsob přípravy N,N,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamidu a jeho solí
JPH0653740B2 (ja) イミダゾピリジン誘導体の製造方法
CN109942576B (zh) Irbinitinib及中间体的制备方法
EP1791839B1 (en) Preparation of 9-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one and crystalls thereof
US7579472B2 (en) Efficient synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
JP3148281B2 (ja) ラクタム誘導体の製造法
NO171974B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nafthalenderivater
RU2744976C1 (ru) Способ получения 1-(4-метансульфонил-2-трифторметилбензил)-2-метил-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил-уксусной кислоты
CH631445A5 (en) Process for the preparation of 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (1-hydroxy-2-(t-butylamino)ethyl)pyridine
RU2254334C2 (ru) Способ получения 6-метил-2-(4-метилфенил)-имидазоло[1,2-а]-пиридин-3-(n, n-диметилацетамида), эфиры, кристаллические эфиры, способ их получения
JPS6317077B2 (cs)
US5185449A (en) Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
US4329350A (en) 1,1-Disubstituted octahydro-indolo[2,3-a]quinolizines, process for the preparation thereof and compositions containing same
SU1711674A3 (ru) Способ получени азонийспиронортропанолового сложного эфира
CN110650735A (zh) 通过钯-催化的分子内链烯基化的4,5-螺环的高度非对映选择性结构
US5112833A (en) 1-azaindolizine derivatives, synthetic intermediates thereof and antiallergic agents containing 1-azaindolizine derivatives
JPH0227994B2 (cs)
WO2015177801A1 (en) Novel process for the preparation of a lactam-containing compound
US5455350A (en) Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
US4739061A (en) Process for preparing n-methyl derivatives of methyl dihydrolysergate and methyl methoxylumilysergate
EP0927165B1 (en) Intermediates for making hiv-protease inhibitors and methods of making hiv-protease inhibitors
CN112979643A (zh) 3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
CZ20001012A3 (cs) Imidazopyridinové deriváty a způsob jejich přípravy
CS247570B1 (cs) Způsob přípravy N, alkylovaných derivátů dihydrolysergolu
WO2004087718A1 (en) Process for the production of imidazopyridin-8-ones

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090804