RU2744976C1 - Способ получения 1-(4-метансульфонил-2-трифторметилбензил)-2-метил-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил-уксусной кислоты - Google Patents

Способ получения 1-(4-метансульфонил-2-трифторметилбензил)-2-метил-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил-уксусной кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2744976C1
RU2744976C1 RU2018115689A RU2018115689A RU2744976C1 RU 2744976 C1 RU2744976 C1 RU 2744976C1 RU 2018115689 A RU2018115689 A RU 2018115689A RU 2018115689 A RU2018115689 A RU 2018115689A RU 2744976 C1 RU2744976 C1 RU 2744976C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
acid
catalyst
toluene
Prior art date
Application number
RU2018115689A
Other languages
English (en)
Inventor
Филипп Лустенбергер
Кристиан МАТЕЗ
Чжунбо ФЕИ
Бернард Рисс
Тьерри ШЛАМА
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Application granted granted Critical
Publication of RU2744976C1 publication Critical patent/RU2744976C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым способам синтеза 1-(4-метансульфонил-2-трифторметил-бензил)-2-метил-1Н-пирроло [2,3-b] пиридин-3-ил-уксусной кислоты и к промежуточным продуктам, которые используют в таких способах. В частности, изобретение относится к новому соединению формулы (С6) и к способу его получения, включающему (а) взаимодействие соединения формулы (С4) с соединением формулы (С5) в присутствии катализатора, восстанавливающего реагента и одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из этанола, толуола, неочищенного толуола, изопропилацетата и их смесей. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (С8).
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
4 н. и 14 з.п. ф-лы, 6 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым способам синтеза 1- (4-метансульфонил-2-трифторметилбензил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил-уксусной кислоты и к промежуточным продуктам, которые используют в таких способах.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Фармацевтически активное соединение 1- (4-метансульфонил-2-трифторметилбензил) -2-метил-1Н-пирроло [2,3-b] пиридин-3-ил-уксусной кислоты («Соединение А») является антагонистом гомологичной молекулы хемокинового рецептора сопряженного с G-белком, экспрессированной на Th2-лимфоцитах («CRTh2»), которое полезно для лечения нескольких заболеваний, таких как астма и атопический дерматит. Соединение А имеет следующую химическую структуру:
Figure 00000001
Соединение А, способы синтеза соединения А и способы лечения различных заболеваний с использованием соединения А упоминаются в патенте США № 7,666,878, который был опубликован 10 мая 2011 года, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
Несмотря на то, что известны способы получения соединения А, настоящее изобретение впервые раскрывает способ получения соединения А, который имеет меньшее количество стадий, имеет более высокий выход и имеет более высокую селективность по отношению к соединению А. Изобретение выполняет эти функции, в основном, посредством использования сигматропической перегруппировки, которая более подробно описана ниже. Преимущества, описанные выше, приведены в следующих примерах.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к соединению с формулой:
Figure 00000002
Это соединение является промежуточным продуктом в синтезе соединения А.
Это изобретение также относится к соединению с формулой:
Figure 00000003
Это соединение полезно в качестве промежуточного продукта при синтезе как соединения формулы C8, так и соединения A.
Это изобретение также относится к соединению с формулой:
Figure 00000004
Это соединение полезно для синтеза как соединения С6, так и соединения А.
Данное изобретение также относится к способу получения С4. Способ включает взаимодействие соединения формулы:
Figure 00000005
где R1 выбирается из группы, состоящей из Br или NH2, с соединением формулы:
Figure 00000006
где R1 выбирается из группы, состоящей из альдегида или амина, в присутствии кислоты, предпочтительно п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты или щавелевой кислоты. Если R1 из соединения C1 представляет собой NH2 и R1 из C2 представляет собой альдегид, образуется соединение следующей формулы:
Figure 00000007
Затем соединение С3 превращают в соединение С4 в присутствии растворителя, предпочтительно смеси толуола с метанолом и боргидрида натрия (NaBH4). Если R1 из соединения C1 представляет собой Br и R1 из C2 представляет собой NH2, такая конверсия не требуется, поскольку соединение C3 не образуется.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения С6. Способ включает взаимодействие соединения формулы С4 с соединением следующей формулы:
Figure 00000008
в присутствии катализатора, 1 или более растворителей, лиганда и основания. Предпочтительные катализаторы включают катализаторы на основе палладия, такие как ацетат палладия и катализаторы на основе меди, такие как иодид меди или палладиевые катализаторы, такие как палладий на древесном угле или ацетат палладия, или хлорид палладия. Предпочтительным лигандом является трифенилфосфин. Предпочтительные растворители включают этанол, толуол и изопропилацетат. Предпочтительное основание включает третичный амин, такой как триэтиламин, или неорганическое основание, такое как карбонат калия.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения С8. Способ включает взаимодействие соединения С6 с соединением следующей формулы:
Figure 00000009
где R1 и R2 каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может быть одинаковой или различной, и X представляет собой YZ, где Y представляет собой N, S, SO2 или O, и Z представляет собой H, O или C1-C6 алкил, в присутствии каталитического количества кислоты и растворителя. Органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота или пивалевая кислота, а также монтмориллонит кислот Льюиса или иммобилизованные кислоты или кислотный оксид алюминия являются подходящими катализаторами для трансформации. Растворителем может быть любым растворитель, однако предпочтительными являются органические растворители, такие как метилизобутилкетон.
Полученное соединение С8 превращают в соединение А путем омыления в присутствии кислоты и основания. Предпочтительно кислота представляет собой сильную кислоту, такую как соляная кислота. Предпочтительными основаниями являются сильные основания, такие как гидроксид натрия. После омыления соединение А выделяют и очищают.
Последовательность этапов, описанных выше, может быть интегрирована в общую схему получения соединения А. Такой интегрированный процесс обычно состоит из следующих этапов при подходящих условиях реакции, описанных здесь:
(a) взаимодействие соединения С1 и С2 с образованием С4;
(b) взаимодействие соединения С4 с соединением С5 с образованием С6;
(c) взаимодействие соединения С6 с соединением С7 с образованием С8; а также
(d) преобразование соединения C8 в соединение A.
Также раскрыт способ получения С6, включающий (а) взаимодействие соединения формулы
Figure 00000010
с соединением формулы
Figure 00000008
в присутствии катализатора, восстанавливающего реагента и 1 или более растворителей. В одном варианте осуществления катализатор представляет собой палладий на древесном угле. В другом варианте осуществления катализатор представляет собой хлорид палладия. В еще одном варианте осуществления катализатор представляет собой ацетат палладия. В следующем варианте осуществления катализатор представляет собой иодид меди. В других вариантах осуществления используются органические кислоты.
Соответствующие растворители, используемые в вышеуказанном способе, включают этанол, толуол, неочищенный толуол, изопропилацетат и их смеси. Любой из этих растворителей или их комбинации можно использовать в сочетании с любым из вышеприведенных катализаторов. Например, палладий на древесном угле может использоваться в сочетании с этанолом, толуолом, неочищенным толуолом, изопропилацетатом и их смесями. Аналогичным образом хлорид палладия можно использовать в сочетании с этанолом, толуолом, неочищенным толуолом, изопропилацетатом и их смесями. Ацетат палладия также можно использовать в сочетании с этанолом, толуолом, неочищенным толуолом, изопропилацетатом и их смесями. Как и в случае с другими катализаторами, оксид меди и органические кислоты можно использовать в сочетании с растворителями этанола, толуола, неочищенного толуола, изопропилацетата и их смесей.
Изобретение также раскрывает стадию добавления сильной кислоты к смеси C4, C5 и любого из описанных выше катализаторов (например, сильные основания могут быть использованы с каждым из катализаторов - палладия на древесном угле, хлоридом палладия, ацетатом палладия, иодидом меди и органическими кислотами). Сильная кислота, такая как пивалевая кислота, может находиться в присутствии любого присутствующего растворителя. Растворителями, как описано выше, может быть любая комбинация этанола, толуола, неочищенного толуола, изопропилацетата и их смесей в сочетании с любым катализатором, как описано выше.
Альтернативно, может быть добавлено сильное основание к смеси катализатора C4, C6, сильная кислота (если присутствует) и любой из растворителей (если присутствует).
В еще одном варианте осуществления в смесь любых комбинаций растворителей, оснований, катализаторов и кислот можно добавлять восстанавливающий реагент, такой как NaBH4 или трифенилфосфин.
Изобретение также включает способ получения С8, включающий взаимодействие соединения формулы
Figure 00000011
с соединением формулы
Figure 00000012
в присутствии катализатора и растворителя.
В некоторых вариантах осуществления катализатор представляет собой органическую кислоту. В предпочтительном варианте осуществления катализатор представляет собой пивалевую кислоту. В предпочтительном варианте осуществления растворитель представляет собой метилизобутилкетон. В особенно предпочтительном варианте осуществления растворитель метилизобутилкетон и сильная кислота, пивалевая кислота, используются вместе.
Изобретение также относится к способу получения соединения формулы
Figure 00000001
состоящему из:
(a) взаимодействия соединения формулы:
Figure 00000005
где R1 выбирается из группы, состоящей из Br или NH2, с соединением формулы:
Figure 00000006
где R1 выбран из группы, состоящей из альдегида или амина, в присутствии кислоты,
с образованием соединения формулы
Figure 00000010
(b) взаимодействия соединения формулы C4 с соединением формулы
Figure 00000008
в присутствии катализатора, восстанавливающего реагента и 1 или более растворителей с образованием соединения формулы
Figure 00000011
(c) взаимодействия соединения формулы C6 с соединением формулы
Figure 00000009
где R1 и R2 каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может быть одинаковой или различной, и X представляет собой YZ, где Y представляет собой N, S, SO2 или O и Z представляет собой H, O или C1-C6 алкил
с образованием соединения формулы
Figure 00000013
или взаимодействия соединения формулы С6 с соединением формулы
Figure 00000012
в присутствии катализатора и растворителя с образованием соединения формулы
Figure 00000014
(d) конвертирования соединения формулы C8 в соединение A путем омыления C8 в присутствии сильного основания.
В одном варианте осуществления кислота на вышеуказанной стадии (а) может быть любой из 1-п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты и щавелевой кислоты.
В еще одном варианте осуществления катализатор на стадии (b) может представлять собой любой катализатор из палладия на древесном угле, хлорида палладия, ацетата палладия, иодида меди и органических катализаторов. Специалисту в данной области должно быть понятно, что любая из кислот, указанных выше в отношении стадии (а), может быть использована с любым из катализаторов, описанных в этом параграфе.
В еще одном варианте осуществления растворители на стадии (b) представляют собой любой растворитель из этанола, толуола, неочищенного толуола, изопропилацетата и их смесей. Понятно, что любой из растворителей, описанных на этой стадии, может быть использован в любой комбинации с любым из катализаторов или кислот, перечисленных в предыдущих параграфах.
Также раскрыт вариант осуществления, где стадия (b) дополнительно включает добавление сильной кислоты к смеси C4, C5 и катализатора. В еще одном варианте осуществления стадия (b) дополнительно включает добавление сильного основания к смеси C4, C5 и катализатора. Специалисту в данной области техники будет понятно, что сильную кислоту или сильное основание можно использовать с любым из растворителей, катализаторов или других кислот, описанных в предыдущих параграфах.
В еще одном варианте осуществления восстанавливающим реагентом на стадии (с) является трифенилфосфин. Специалисту в данной области техники будет понятно, что восстанавливающий реагент может быть использован с любым ранее перечислимым катализатором, кислотой или сильной кислотой.
В следующем варианте осуществления катализатор на стадии (с) представляет собой органическую кислоту, такую как пивалевая кислота. Специалисту в данной области техники будет понятно, что восстанавливающий реагент может быть использован с любым ранее перечислимым катализатором, кислотой или восстанавливающим реагентом.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В последующем обсуждении ссылки на соединения С1-С8 и соединение А определены, как они определены выше. Соединения и способы по настоящему изобретению показаны в приведенной ниже схеме реакции:
Figure 00000015
Реакционная схема (продолжение)
Figure 00000016
Текущая схема изобретения выгодно увеличивает выход и селективность соединения А путем применения реакции перегруппировки к свободному пропиоловому спирту С6. Эта схема позволяет выполнять сигматропическую перегруппировку от C6 до C8 в более мягких условиях и устанавливает систему для закрытия кольца.
Схема процесса начинается с конденсации аминопиридина С1 с альдегидом С2; удаление воды приводит к получению промежуточного продукта С3. Реакция протекает в присутствии одного или нескольких растворителей. Растворители могут быть любыми подходящими растворителями, известными в данной области. Предпочтительно растворитель представляет собой органический растворитель, такой как толуол. Реакция протекает в присутствии кислотного катализатора, предпочтительно моногидрата п-толусульфоновой кислоты. Могут быть использованы другие катализаторы, такие как H3PO4, H2SO4, SiO2, пиридиний p-толуолсульфонат, AlOxH+, где x представляет собой целое число от 0-4, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота и фумаровая кислота. Подходящие температурные условия реакции составляют от 100°С до 140°С, причем предпочтительным является диапазон от 110°С до 135°С. Любая вода, образовавшаяся во время реакции, захватывается и удаляется.
С3 затем восстанавливают до соединения С4. Конверсия достигается в присутствии растворителя и восстанавливающего реагента. Можно использовать любой растворитель, однако предпочтительными растворителями являются органические растворители, особенно предпочтительными растворителями являются метанол, толуол, неочищенный толуол, изопропилкетон и их смеси. Подходящие восстанавливающие реагенты включают фосфин, трифенилфосфин, NaBH4, LiAlH4 или другие реагенты, известные в данной области (например, силаны). Подходящие температурные условия реакции составляют от 40°С до 60°С, причем предпочтительным является диапазон от 50°С до 56°С. Типичные выходы составляют более 90%, а чистота С4 составляет приблизительно 99%.
Альтернативно, промежуточный продукт С4 получают с помощью перехода катализируемой металлом перекрестной связи (аминирования) 2,3-дибромпиридина С1 с бензиламином С2, как представлено на схеме выше, в присутствии катализатора (например, ацетилацетоната палладия), основания (например, карбоната калия) и лиганда (например, BINAP) в высококипящем растворителе, таком как анизол, давая 46% С4 высокой чистоты (> 98%). Подходящие температурные условия реакции составляют от 110°С до 180°С, причем предпочтительным является диапазон от 150°С до 160°С.
Связывание по Соногашира С4 с пропаргиловым спиртом С5 с получением пропинильного производного С6, достигается в широком диапазоне условий с использованием катализатора, лиганда, основания и растворителей. Предпочтительные катализаторы включают любой источник палладия, такой как палладий на древесном угле (катализатор Pd/C), или соли палладия, такие как ацетат палладия или хлорид палладия, и любой источник меди в качестве вторых катализаторов, таких как иодид меди (CuI) или хлорид меди (CuCl). И предпочтительное основание включает третичный амин, такой как триэтиламин, или неорганическое основание, такое как карбонат калия. Предпочтительные лиганды включают трифенилфосфин. Подходящие растворители включают этанол, изопропанол, трет-бутанол, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, циклопентилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол, ксилол, кумол и их комбинации. Реакционное выделение продукта реакции проводится в присутствии сильных кислот и сильных оснований. Предпочтительные примеры включают соляную кислоту, гидроксид аммония и гидроксид натрия. Подходящие температурные условия реакции составляют от 70°С до 110°С, причем предпочтительным является диапазон от 75°С до 85°С. Типичные выходы находятся в диапазоне 75% и выше; чистота обычно превышает 98%.
На наиболее важном этапе С6 обрабатывают С7 в присутствии каталитических количеств слабой кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалевая кислота, уксусный ангидрид, монтмориллонит, иммобилизованные кислоты или кислотный оксид алюминия для получения метилового эфира С8 с помощью реакции перегруппировки в присутствии одного или нескольких растворителей. Подходящие растворители включают органические растворители; предпочтительным растворителем является метилизобутилкетон. Предпочтительные катализаторы включают уксусную кислоту и пивалевую кислоту. Подходящие температурные условия реакции составляют от 120°С до 180°С, причем предпочтительным является диапазон от 140°С до 150°С. Типичные выходы находятся в диапазоне 75% и выше; чистота обычно превышает 99%. Альтернативно, можно использовать повышенные температуры до 300°C в присутствии подходящего оборудования для повышения давления, такого как проточные реакторы и тому подобное. Кроме того, если вместо С7 используют триэтилортоацетат, то образуется аналог этилового эфира соединения А (не показан).
Затем С8 конвертируют в соединение А путем омыления в присутствии сильной кислоты и сильного основания. Предпочтительной кислотой является соляная кислота, а предпочтительным основанием является гидроксид натрия. Подходящие температурные условия реакции составляют от 40°С до 80°С, причем предпочтительным является диапазон от 50°С до 55°С. Типичные выходы находятся в диапазоне 75% и выше; чистота обычно превышает 99%. Для получения желаемых полиморфных или кристаллических форм соединение А перекристаллизовывают в соответствии с методами, хорошо известными в данной области.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ
Следующие экспериментальные примеры иллюстрируют способы настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения ниже.
Пример 1а: Получение C4 (3-бром-N-{[4-метансульфонил-2-(трифторметил)фенил]метил}пиридин-2-амина).
Figure 00000017
36,5 г (210 ммоль) C1 (2-амино-3-бромпиридина) и 50,5 г (200 ммоль) С2 (4-Метансульфонил-2-(трифторметил) бензальдегида) кипятили с обратным холодильником в 500 мл толуола при кислом катализе с п-толуолсульфоновой кислотой (0,78 г, 4 ммоль) при температуре 145°С в аппарате Дина-Старка. Образованная вода попадала в ловушку; после минимум 15 часов реакция была завершена. Горячий раствор охлаждали до внутренней температуры («IT») 50°С и добавляли 40 мл метанола. Боргидрид натрия добавляли в 4 порциях (8 г, 200 ммоль) в течение 2 часов. Кроме того, суспензию нагревали в течение 5 часов. За это время образовался газообразный водород. Затем добавляли 100 мл воды в течение 10 минут, а рН контролировали добавлением смеси 100 мл воды и 14 г уксусной кислоты для доведения рН приблизительно до 6. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа. Затем фазы разделяли и толуольную фазу промывали 200 мл воды. Затем толуольную фазу фильтровали; 450 г толуола отгоняли при пониженном давлении. К полученному раствору добавляли 150 мл изопропанола при нагревании раствора до 85°С. Раствор охлаждали до IT=0-5°C в течение 2 часов и при IT 50°С добавляли затравочные кристаллы. Полученную суспензию фильтровали. Остаток промывали 2 раза 60 мл холодного изопропилкетона/гептана (1:1 по объему) с образованием C4 (3-бром-N-{[4-метансульфонил-2-(трифторметил)фенил]метил}пиридин-2-амина). Влажный С4 сушили в печи при температуре 50°С в течение 12 часов. Выделяли 77,1 г (94,2%) белого вещества. Расчетный выход составил 94,2%. Чистота была выше 99%.
Пример 1b: Получение C4
Figure 00000018
В 100 мл круглодонной колбе (t=g) 2,3-дибромпиридин (1 г, 4,221 ммоль), (4-(метилсульфонил)-2-(трифторметил) фенил)метанамин (1,3 г, 5,133 ммоль) и К2СО3 (1,8 г, 13,024 ммоль) суспендировали в анизоле (20 мл), получая коричневую суспензию. Добавляли BINAP (0,5 г, 0,803 ммоль) и ацетилацетонат палладия (II) (0,2 г, 0,891 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 155°С в течение 3 часов. LCMS при t=3 ч (m+1=408/410) показал, что реакция завершена. Реакционную смесь фильтровали, осадок промывали DCM. Реакционную смесь концентрировали, и неочищенный продукт добавляли к колонке с силикагелем (100 г) и элюировали EtOAc/гептаном (0% - 70%). Выделенный выход C4 составлял 0,79 г (46%).
Пример 2: Получение C6 (3- [2-({[4-метансульфонил-2-(трифторметил)фенил]метил}амино) пиридин-3-ил]проп-2-ин-1-ола)
Figure 00000019
В 15-литровом сосуде с двойной рубашкой 1,8 кг C4 (3-бром-N-{[4-метансульфонил-2-(трифторметил) фенил]метил}пиридин-2-амина), 0,91 кг карбоната калия и 0,17 кг трифенилфосфина суспендировали в 6,5 кг неочищенного толуола. В альтернативных вариантах осуществления толуол может быть замещен неочищенным толуолом. Добавляли 0,31 кг пропаргилового спирта (С5) и 0,3 кг этанола. После эффективной инертизации азотом (трехкратное понижение давления ниже 100 мбар с последующим повторным повышением давления азота до 1 бар) добавляли ацетат палладия (4,9 г) и иодид меди (41,9 г) в виде суспензии в этаноле (0,7 кг). После дополнительной инертизации азотом (при описанных выше условиях) температуру повышали до 75°С. Смесь непрерывно перемешивали до тех пор, пока степень конверсии не превышала 98% (проверяли путем внутреннего контроля с помощью HPLC). Старение является функцией активности катализатора и загрузки. В этом случае требовалось около 10-14 часов с 1 мол.% ацетата палладия. Затем твердые вещества удаляли фильтрованием, а сосуд и нутч-фильтр промывали смесью толуола и этанола 9:1 по весу (общий вес 2,5 кг). Прозрачный фильтрат загружали во второй сосуд, разбавленный водой (12,6 кг) и этанолом (0,8 кг) и подкисляли концентрированной соляной кислотой (0,6 кг). После 30-минутного перемешивания при 50°С фазы разделяли. Нижнюю водную фазу (содержащую С6 гидрохлорид) переносили в резервуар, а оставшуюся органическую фазу экстрагировали второй раз смесью этанольной соляной кислоты (1,8 кг воды, 0,3 кг этанола и 90 г HCl 37%). После удаления органической фазы и очистки сосуда с этанолом, водные фазы снова загружали через финишный фильтр и разбавляли большим количеством этанола (6,4 кг). pH был установлен щелочным путем добавления каустической соды (0,9 кг), поддерживая температуру между 50-60°C. Затем после добавления затравки C6 (30 г в виде суспензии в этаноле/воде 3:7) раствор выдерживали в течение 2 ч и охлаждали до 0°С в течение 4 часов. Полученный продукт выделяли фильтрованием. Влажный осадок промывали этанолом/водой 3:7 (3 кг) и водой (6 кг) и сушили в вакууме (60°С, <10 мбар), получая C6 в виде не совсем белого твердого вещества. Примерный выход составлял 1,7 кг. Оцененный процент выхода составлял около 90%, а чистота превышала 99%.
Пример 3а: Получение соединения А
Figure 00000020
Получение C8: Соединение С6, (3-[2-({[4-метансульфонил-2-(трифторметил) фенил]метил}амино)пиридин-3-ил] проп-2-ин-1-ол), (1000 г, 2600 ммоль ) растворяли в смеси метилизобутилкетона (MIBK, 1000 мл), 625 г (5200 ммоль) C7 (триметоксиортоацетата) и пивалевой кислоты (213 г, 50% в метилизобутилкетоне). Смесь нагревали в течение 2 ч до 140°С при избыточном давлении N2 1-4 бар. Во время реакции метанол образовывался и удалялся из сосуда с помощью клапана, регулируемого давлением. После 4 ч добавляли вторую порцию метилизобутилкетона С7 (313 г, 2605 ммоль) и пивалевой кислоты (106 г, 50% в метилизобутилкетоне) и смесь нагревали в течение 6 ч при 145°С при избыточном давлении N2 1,1-1,3 бар. Полученный продукт представляет собой раствор C8 (метил-2-(1-{[4-метансульфонил-2- (трифторметил)фенил]метил}-2-метил-1Н-пирроло [2,3-b] пиридин-3-ил)ацетата). Показатель конверсии был измерен на уровне 99%, а выход составил 84%.
Конверсия в соединение A: Полученный раствор концентрировали в вакууме при 100°С/200 мбар и в воде (6000 мл). К смеси добавляли раствор гидроксида натрия (1734 г, 30%, 13 моль) и нагревали в течение 4 ч при 50°С. Раствор снова перегоняли при 100°С/100 мбар. Фазы разделяли при 50°С и водную фазу экстрагировали метилизобутилкетоном (2000 мл). Снова фазы разделяли и водную фазу фильтровали при 50°С. К фильтрату добавляли метилизобутилкетон (5000 мл) и водный раствор нейтрализовали 2 порциями соляной кислотой (963 г, 37%, 9,8 моль) до рН 4-4,5. Фазы нагревали до 80°С и органические фазы разделяли. Добавляли воду (1000 мл) для промывки органической фазы и после разделения фаз органическую фазу охлаждали до 70°С. Затравочные кристаллы соединения А добавляли вместе с гептаном (1000 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 30 минут до дальнейшего охлаждения до 0°C в течение 3 часов. Суспензию перемешивали в течение 3 ч при 0°С и затем фильтровали через нутч-фильтр. Фильтровальные корки промывали сначала предварительно охлажденным изобутил HPTF/метил кетоном (1000 г, 5:1), затем водой и ацетоном (1000 г, 1:2) и, наконец, водой (1000 г). Влажное соединение А сушили в печи при 60°С в течение 8 ч в вакууме для выделения 804 г соединения А. Рассчитанная конверсия составляла 99%; выход составил 79%.
Пример 3b: Получение соединения А
Figure 00000021
Получение C8: Соединение С6, (3- [2- ({[4-метансульфонил-2- (трифторметил) фенил]метил}амино)пиридин-3-ил] проп-2-ин-1-ол), (20 г, 52 ммоль ) растворяли в смеси метилизобутилкетона (MIBK, 125 г), 25,3 г (156 ммоль) 1,1,1-триэтоксиэтана и уксусной кислоты (0,625 г, 10 ммоль). Смесь нагревали в течение 40 минут до 140°С при избыточном давлении N2 от 1 до 4 бар. Во время реакции этанол образовывался и удалялся из сосуда с помощью клапана, регулируемого давлением. После 3,5 ч добавляли вторую порцию уксусной кислоты (0,625 г) и смесь нагревали в течение 3,5 ч при 140°С при избыточном давлении N2 от 1 до 4 бар. Полученный продукт представлял собой раствор этил-2-(1- {[4-метансульфонил-2-(трифторметил)фенил]метил}-2-метил-1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-3-ил)ацетата и показатель конверсии был измерен на уровне 98%, а выход составил 90%. Раствор фильтровали и добавляли 40 г MIBK. Раствор нагревали до IT=80°C и охлаждали в течение 3 часов до IT=20°C. При температуре 65°С добавляли затравочные кристаллы. При IT 20°C промежуточный продукт C8 выделяли, и промывали 40 г MIBK, и сушили в печи при IT=60°C/20 мбар.
Конверсия в соединение A: Промежуточный продукт C8 концентрировали в вакууме при 100°C/200 мбар и воде (6000 мл). К смеси добавляли раствор гидроксида натрия (1734 г, 30%, 13 моль) и нагревали в течение 4 ч при 50°С. Раствор снова перегоняли при 100°С/100 мбар. Фазы разделяли при 50°С и водную фазу экстрагировали метилизобутилкетоном (2000 мл). Снова фазы разделяли и водную фазу фильтровали при 50°С. К фильтрату добавляли метилизобутилкетон (5000 мл) и водный раствор нейтрализовали 2 порциями соляной кислотой (963 г, 37%, 9,8 моль) до рН 4-4,5. Фазы нагревали до 80°С и органические фазы разделяли. Добавляли воду (1000 мл) для промывки органической фазы и после разделения фаз органическую фазу охлаждали до 70°С. Затравочные кристаллы соединения А добавляли вместе с гептаном (1000 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 30 минут до дальнейшего охлаждения до 0°C в течение 3 часов. Суспензию перемешивали в течение 3 ч при 0°С и затем фильтровали через нутч-фильтр. Фильтровальные корки промывали сначала предварительно охлажденным изобутил HPTF/метил кетоном (1000 г, 5:1), затем водой и ацетоном (1000 г, 1:2) и, наконец, водой (1000 g). Влажное соединение А сушили в печи при 60°С в течение 8 ч в вакууме для выделения 804 г соединения А. Рассчитанная конверсия составляла 99%; выход составил 79%.
Пример 3c: Альтернативный способ получения соединения А
Figure 00000022
5 г (3-[2-({[4-метансульфонил-2-(трифторметил)фенил] метил}амино)пиридин-3-ил] проп-2-ин-1-ола), метилизобутилкетона (MIBK, 50 мл) и 1,1-диметокси-N,N-диметилэтанамина совместно помещали в 200 мл реактор и перемешивали в течение 15 ч при 100°С. Смесь подкисляли добавлением соляной кислоты (15 мл) и выдерживали при перемешивании в течение 15 ч при 100°С. Затем добавляли воду (25 мл) и температуру снижали до 50°С. Добавляли каустическую соду (около 15 мл) для установления рН около 12. Затем после разделения фаз и второй экстракции водой (10 мл) объединенные водные фазы разбавляли метилизобутилкетоном (25 мл) и подкисляли при 80°С до рН 4 соляной кислотой. Смесь охлаждали до 70°С, затравляли и охлаждали до 0°С в течение 2 часов. После 2 ч выдержки при 0°С кристаллическое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали метилизобутилкетоном (10 мл) и водой (10 мл) и сушили в вакууме при 60°С до постоянной массы. Выход 2,93 г.

Claims (52)

1. Соединение формулы
Figure 00000023
2. Способ получения соединения по п. 1, включающий (а) взаимодействие соединения формулы
Figure 00000024
с соединением формулы
Figure 00000025
в присутствии катализатора, восстанавливающего реагента и 1 или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из этанола, толуола, неочищенного толуола, изопропилацетата и их смесей.
3. Способ по п. 2, в котором катализатор выбран из группы, состоящей из палладия на древесном угле, хлорида палладия, ацетата палладия, иодида меди и органических катализаторов.
4. Способ по пп. 2, 3, дополнительно включающий (b) добавление сильной кислоты к смеси С4, С5 и катализатора.
5. Способ по пп. 2-4, дополнительно включающий (c) добавление сильного основания к смеси C4, C6 и катализатора.
6. Способ по пп. 2-5, в котором восстанавливающим реагентом является трифенилфосфин.
7. Способ получения соединения формулы С8
Figure 00000026
,
включающий взаимодействие соединения формулы
Figure 00000023
с соединением формулы
Figure 00000027
в присутствии катализатора и растворителя.
8. Способ по п. 7, в котором катализатор представляет собой органическую кислоту.
9. Способ по п. 8, в котором органическая кислота представляет собой пивалевую кислоту.
10. Способ по пп. 7-9, в котором растворителем является метилизобутилкетон.
11. Способ получения соединения формулы
Figure 00000028
состоящий из:
(a) взаимодействия соединения формулы:
Figure 00000029
где R1 выбирается из группы, состоящей из Br или NH2, с соединением формулы:
Figure 00000030
где R1 выбран из группы, состоящей из альдегида или амина, в присутствии кислоты,
с образованием соединения формулы
Figure 00000024
(b) взаимодействия соединения формулы C4 с соединением формулы
Figure 00000025
в присутствии катализатора, восстанавливающего реагента и 1 или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из этанола, толуола, неочищенного толуола, изопропилацетата и их смесей, с образованием соединения формулы
Figure 00000023
(c) взаимодействия соединения формулы C6 с соединением формулы
Figure 00000031
где R1 и R2 каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может быть одинаковой или различной, и X представляет собой Y-Z, где Y представляет собой O, и Z представляет собой C1-C6-алкил, или Х представляет собой N<,
с образованием соединения формулы
Figure 00000032
или взаимодействия соединения формулы С6 с соединением формулы
Figure 00000027
в присутствии катализатора и растворителя, представляющего собой органический растворитель, такой как метилизобутилкетон, с образованием соединения формулы
Figure 00000026
(d) конвертирования соединения формулы C8 в соединение A путем омыления C8 в присутствии сильного основания.
12. Способ по п. 11, где кислота на стадии (а) выбрана из группы, состоящей из 1-п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты и щавелевой кислоты.
13. Способ по п. 11 или 12, в котором катализатор на стадии (b) выбран из группы, состоящей из палладия на древесном угле, хлорида палладия, ацетата палладия, иодида меди и органических катализаторов.
14. Способ по пп. 11-13, где стадия (b) дополнительно включает добавление сильной кислоты к смеси C4, C5 и катализатора.
15. Способ по пп. 11-14, где стадия (b) дополнительно включает добавление сильного основания к смеси C4, C5 и катализатора.
16. Способ по пп. 11-15, где восстановитель на стадии (с) представляет собой трифенилфосфин.
17. Способ по пп. 11-16, где катализатор на стадии (с) представляет собой органическую кислоту.
18. Способ по п. 17, в котором органическая кислота представляет собой пивалевую кислоту.
RU2018115689A 2015-09-29 2016-09-27 Способ получения 1-(4-метансульфонил-2-трифторметилбензил)-2-метил-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил-уксусной кислоты RU2744976C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2015091024 2015-09-29
CNPCT/CN2015/091024 2015-09-29
PCT/IB2016/055777 WO2017056001A1 (en) 2015-09-29 2016-09-27 Process for preparing 1-(4-methanesulfonyl-2-trifluoromethyl-benzyl)-2-methyl-1h-pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-yl-acetic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2744976C1 true RU2744976C1 (ru) 2021-03-17

Family

ID=57047260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018115689A RU2744976C1 (ru) 2015-09-29 2016-09-27 Способ получения 1-(4-метансульфонил-2-трифторметилбензил)-2-метил-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил-уксусной кислоты

Country Status (20)

Country Link
US (1) US10508110B2 (ru)
EP (1) EP3356329B1 (ru)
JP (1) JP6839715B2 (ru)
KR (1) KR20180058724A (ru)
CN (1) CN108137503B (ru)
AR (1) AR106195A1 (ru)
AU (2) AU2016330264A1 (ru)
CA (1) CA2998278A1 (ru)
DK (1) DK3356329T3 (ru)
ES (1) ES2805307T3 (ru)
HK (1) HK1250713A1 (ru)
HU (1) HUE049566T2 (ru)
IL (1) IL257558B (ru)
JO (1) JO3712B1 (ru)
PL (1) PL3356329T3 (ru)
PT (1) PT3356329T (ru)
RU (1) RU2744976C1 (ru)
SI (1) SI3356329T1 (ru)
TW (1) TWI724031B (ru)
WO (1) WO2017056001A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190223A1 (ar) * 2017-04-01 2019-09-26 Novartis Ag عملية لتحضير حمض 1-(4- ميثان سلفونيل -2- تراي فلورو ميثيل - بنزيل)-2- ميثيل -1h- بيرولو [2، 3-b] بيريدين -3- يل- أسيتيك
WO2019011337A1 (zh) * 2017-07-14 2019-01-17 苏州科睿思制药有限公司 Qaw-039的晶型及其制备方法和用途
CN110467612B (zh) * 2018-05-09 2020-09-25 新发药业有限公司 一种前列腺素d2受体抑制剂化合物的简便制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005123731A2 (en) * 2004-06-17 2005-12-29 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
RU2451019C2 (ru) * 2007-10-10 2012-05-20 КЕМИТЕК, ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве антагонистов crth2 рецептора
WO2014024077A1 (en) * 2012-08-07 2014-02-13 Aurigene Discovery Technologies Limited 5-(1H-PYRAZOL-4-YL)-1H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0413619D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Novartis Ag Organic compounds
GB0525337D0 (en) * 2005-12-13 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005123731A2 (en) * 2004-06-17 2005-12-29 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
RU2451019C2 (ru) * 2007-10-10 2012-05-20 КЕМИТЕК, ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве антагонистов crth2 рецептора
WO2014024077A1 (en) * 2012-08-07 2014-02-13 Aurigene Discovery Technologies Limited 5-(1H-PYRAZOL-4-YL)-1H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
CA2998278A1 (en) 2017-04-06
TWI724031B (zh) 2021-04-11
CN108137503B (zh) 2021-06-15
WO2017056001A1 (en) 2017-04-06
DK3356329T3 (da) 2020-07-13
PL3356329T3 (pl) 2020-10-19
AU2016330264A1 (en) 2018-03-22
IL257558B (en) 2021-01-31
JO3712B1 (ar) 2021-01-31
EP3356329B1 (en) 2020-04-15
AU2019253796B2 (en) 2021-01-21
CN108137503A (zh) 2018-06-08
EP3356329A1 (en) 2018-08-08
SI3356329T1 (sl) 2020-08-31
AU2019253796A1 (en) 2019-11-14
PT3356329T (pt) 2020-07-15
US20180273530A1 (en) 2018-09-27
HUE049566T2 (hu) 2020-09-28
US10508110B2 (en) 2019-12-17
HK1250713A1 (zh) 2019-01-11
JP6839715B2 (ja) 2021-03-10
TW201718502A (zh) 2017-06-01
KR20180058724A (ko) 2018-06-01
AR106195A1 (es) 2017-12-20
JP2018535248A (ja) 2018-11-29
ES2805307T3 (es) 2021-02-11
IL257558A (en) 2018-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019253796B2 (en) Process for preparing 1-(4-Methanesulfonyl-2-trifluoromethyl-benzyl)-2-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-yl-acetic acid
SK283652B6 (sk) Spôsob prípravy N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2- a]pyridín-3-acetamidu a jeho solí
JP4376065B2 (ja) ２−アミノインダン誘導体の製造方法
CN101405267A (zh) 制备1-卤代-2,7-萘啶基衍生物的方法
WO2012127483A1 (en) Processes for the preparation of intermediates of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide
KR100770478B1 (ko) 치환된 이미다조피리딘 화합물의 제조 방법
KR20140071474A (ko) 5-[2-[7-(트라이플루오로메틸)-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]에틴일]-2-피리딘아민의 제조 방법
EP1539751B1 (en) Process for the preparation of imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamides
HUT57703A (en) Process for producing n-ydroxyaspartic acid derivatives
JP3968731B2 (ja) ５−メチルインドリン類の製造法
JP2018108979A (ja) ラクトン化合物の製造方法、および該ラクトン化合物を使用したビオチンの製造方法
JP3144920B2 (ja) α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその利用
JP2005170848A (ja) ２，３−ジアミノピリジン類の製造方法
JP2003523990A (ja) ３−アミノアルカン酸エステルの製造方法
JP3144921B2 (ja) ベンジルエステル誘導体及びその製造方法
CN110003022A (zh) 一种达泊西汀中间体的合成方法及其中间体
US20030176705A1 (en) Process for the preparation of 2-chloro-5-methylpyridine-3-carbaldehyde
JPH0859582A (ja) Ｎ−アルケニルカルボン酸アミドの製法