KR20180058724A - 1-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-3-일-아세트산의 제조 방법 - Google Patents

1-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-3-일-아세트산의 제조 방법 Download PDF

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크리스티안 마테스
종보 페이
베르나르 리스
티에리 쉴라마
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 [1-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아세트산 (화합물 A)을 합성하기 위한 신규 방법 및 이러한 방법에 사용된 중간체에 관한 것이다.

Description

1-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-3-일-아세트산의 제조 방법
본 발명은 1-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일-아세트산을 합성하기 위한 신규 방법 및 이러한 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
제약 활성 화합물 1-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일-아세트산 ("화합물 A")은 여러 장애, 예컨대 천식 및 아토피성 피부염의 치료에 유용한, Th2 림프구 ("CRTh2") 상에 발현되는 G-단백질 커플링된 케모카인 수용체 상동 분자의 길항제이다. 화합물 A는 하기 화학 구조를 갖는다.
Figure pct00001
[1-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아세트산
화합물 A, 화합물 A를 합성하는 방법 및 화합물 A를 사용하여 다양한 장애를 치료하는 방법은 2011년 5월 10일에 출원된 미국 특허 번호 7,666,878에 언급되어 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물 A를 제조하는 방법이 공지되어 있지만, 본 발명은 보다 적은 수의 단계를 갖고, 보다 높은 수율을 가지며, 화합물 A에 대한 보다 높은 선택성을 갖는, 화합물 A를 제조하는 방법을 처음으로 개시한다. 본 발명은 주로 하기 더욱 상세하게 기재된 시그마결합 재배열의 사용을 통해 이들 특색을 달성한다. 상기 기재된 이점은 하기 실시예에 예시된다.
본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00002
메틸 2-(1-{[4-메탄술포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아세테이트
이 화합물은 화합물 A의 합성에서의 중간체이다.
본 발명은 또한 하기 화학식을 갖는 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00003
3-[2-({[4-메탄술포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)피리딘-3-일]프로프-2-인-1-올
이 화합물은 화학식 C8의 화합물 및 화합물 A 둘 다의 합성에서 중간체로서 유용하다.
본 발명은 또한 하기 화학식을 갖는 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00004
3-브로모-N-{[2-메탄술포닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피리딘-2-아민
이 화합물은 화합물 C6 및 화합물 A 둘 다의 합성에 유용하다.
본 발명은 또한 C4를 제조하는 방법에 관한 것이다. 방법은 하기 화학식의 화합물을
Figure pct00005
(여기서 R1은 Br 또는 NH2로 이루어진 군으로부터 선택됨)
하기 화학식의 화합물과
Figure pct00006
(여기서 R1은 알데히드 또는 아민으로 이루어진 군으로부터 선택됨)
산, 바람직하게는 p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 또는 옥살산의 존재 하에 반응시키는 것을 포함한다. 화합물 C1의 R1이 NH2이고 C2의 R1이 알데히드인 경우에, 하기 화학식의 화합물이 형성된다.
Figure pct00007
3-브로모-N-{[2-메탄술포닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}피리딘-2-아민
이어서, 화합물 C3은 용매, 바람직하게는 톨루엔 및 메탄올의 혼합물, 및 수소화붕소나트륨 (NaBH4)의 존재 하에 화합물 C4로 전환된다. 화합물 C1의 R1이 Br이고 C2의 R1이 NH2인 경우에, 화합물 C3이 형성되지 않기 때문에 이러한 전환은 필요하지 않다.
본 발명은 또한 화합물 C6의 제조 방법에 관한 것이다. 방법은 화학식 C4의 화합물을 하기 화학식의 화합물과
Figure pct00008
촉매, 1종 이상의 용매, 리간드 및 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 포함한다. 바람직한 촉매는 팔라듐계 촉매 예컨대 아세트산팔라듐 및 제2구리 촉매 예컨대 아이오딘화제2구리, 또는 팔라듐 촉매 예컨대 목탄 상 팔라듐 또는 아세트산팔라듐, 또는 염화팔라듐을 포함한다. 바람직한 리간드는 트리페닐포스핀이다. 바람직한 용매는 에탄올, 톨루엔 및 이소프로필 아세테이트를 포함한다. 바람직한 염기는 트리에틸아민과 같은 3급 아민 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기를 포함한다.
본 발명은 또한 화합물 C8을 제조하는 방법에 관한 것이다. 방법은 화합물 C6을 하기 화학식의 화합물과 촉매량의 산 및 용매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하며:
Figure pct00009
여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 것일 수 있는 C1-C6 알킬 기이고, X는 Y-Z이며, 여기서 Y는 N, S, SO2, 또는 O이고 Z는 H, O 또는 C1-C6 알킬이다. 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산 또는 피발산뿐만 아니라 루이스 산 몬모릴로나이트, 또는 고정화된 산, 또는 산성 알루미나는 변환을 위한 적격 촉매이다. 용매는 임의의 용매일 수 있지만, 유기 용매 예컨대 메틸 이소부틸 케톤이 바람직하다.
생성된 화합물 C8은 산 및 염기의 존재 하에 비누화를 통해 화합물 A로 전환된다. 바람직하게는, 산은 강산 예컨대 염산이다. 바람직한 염기는 강염기 예컨대 수산화나트륨이다. 비누화 후에, 화합물 A는 단리 및 정제된다.
상기 요약된 단계의 순서는 화합물 A의 제조를 위한 전체 반응식 내로 통합될 수 있다. 이러한 통합된 방법은 일반적으로 본원에 기재된 적합한 반응 조건 하에 하기 단계로 구성된다.
(a) 화합물 C1과 C2를 반응시켜 C4를 형성하는 단계;
(b) 화합물 C4와 화합물 C5를 반응시켜 C6을 형성하는 단계;
(c) 화합물 C6과 화합물 C7을 반응시켜 C8을 형성하는 단계; 및
(d) 화합물 C8을 화합물 A로 전환시키는 단계.
(a) 하기 화학식의 화합물을
Figure pct00010
하기 화학식의 화합물과
Figure pct00011
촉매, 환원제 및 1종 이상 용매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, C6을 제조하는 방법이 또한 개시된다. 한 실시양태에서, 촉매는 목탄 상 팔라듐이다. 또 다른 실시양태에서, 촉매는 염화팔라듐이다. 또 다른 실시양태에서 촉매는 아세트산팔라듐이다. 추가 실시양태에서 촉매는 아이오딘화제2구리이다. 다른 실시양태는 유기 산을 이용한다.
상기 방법에 유용한 적절한 용매는 에탄올, 톨루엔, 톨루올, 이소프로필 아세테이트, 및 그의 혼합물을 포함한다. 이들 용매 또는 그의 조합 중 임의의 것이 상기 임의의 촉매와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 목탄 상 팔라듐은 에탄올, 톨루엔, 톨루올, 이소프로필 아세테이트, 및 그의 혼합물과 함께 사용될 수 있다. 유사하게, 염화팔라듐은 에탄올, 톨루엔, 톨루올, 이소프로필 아세테이트, 및 그의 혼합물과 함께 이용될 수 있다. 아세트산팔라듐은 또한 에탄올, 톨루엔, 톨루올, 이소프로필 아세테이트, 및 그의 혼합물과 함께 사용될 수 있다. 다른 촉매에서와 같이, 산화제2구리 및 유기 산은 용매 에탄올, 톨루엔, 톨루올, 이소프로필 아세테이트, 및 그의 혼합물과 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 C4, C5 및 상기 기재된 임의의 촉매의 혼합물에 강산을 첨가하는 단계를 개시한다 (예를 들어, 강염기는 목탄 상 팔라듐, 염화팔라듐, 아세트산팔라듐, 아이오딘화제2구리 및 유기 산 각각과 함께 이용될 수 있다). 강산, 예컨대 피발산은 또한 존재하는 임의의 용매의 존재 하에 있을 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 용매는 상기 기재된 바와 같은 임의의 촉매와 조합하여 에탄올, 톨루엔, 톨루올, 이소프로필 아세테이트, 및 그의 혼합물의 임의의 조합일 수 있다.
대안적으로, 강염기는 C4, C6, 촉매, 강산 (존재하는 경우에) 및 임의의 용매 (존재하는 경우에)의 혼합물에 첨가될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 환원제 예컨대 NaBH4 또는 트리페닐포스핀은 용매, 염기, 촉매 및 산의 임의의 조합의 혼합물에 첨가될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식의 화합물을
Figure pct00012
하기 화학식의 화합물과 촉매 및 용매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, C8을 제조하는 방법을 포함한다.
Figure pct00013
일부 실시양태에서, 촉매는 유기 산이다. 바람직한 실시양태에서 촉매는 피발산이다. 바람직한 실시양태에서 용매는 메틸 이소부틸 케톤이다. 특히 바람직한 실시양태에서 용매 메틸 이소부틸 케톤 및 강산 피발산은 함께 이용된다.
본 발명은 또한 하기 화학식의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며:
Figure pct00014
[1-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아세트산
(a) 하기 화학식의 화합물을
Figure pct00015
여기서 R1은 Br 또는 NH2로 이루어진 군으로부터 선택됨,
하기 화학식의 화합물과
Figure pct00016
여기서 R1은 알데히드 또는 아민으로 이루어진 군으로부터 선택됨,
산의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계
Figure pct00017
(b) 화학식 C4의 화합물을 하기 화학식의 화합물과 촉매, 환원제 및 1종 이상의 용매의 존재 하에 반응시켜
Figure pct00018
하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계
Figure pct00019
(c) 화학식 C6의 화합물을 하기 화학식의 화합물과 반응시켜
Figure pct00020
여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 것일 수 있는 C1-C6 알킬 기이고, X는 Y-Z이며, 여기서 Y는 N, S, SO2, 또는 O이고 Z는 H, O 또는 C1-C6 알킬임,
하기 화학식의 화합물을 형성하거나
Figure pct00021
또는 화학식 C6의 화합물을 하기 화학식의 화합물과 촉매 및 용매의 존재 하에 반응시켜
Figure pct00022
하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계
Figure pct00023
(d) 강염기의 존재 하에 C8의 비누화에 의해 화학식 C8의 화합물을 화합물 A로 전환하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 단계 (a)의 산은 1-p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 및 옥살산 중 임의의 것일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 단계 (b)의 촉매는 목탄 상 팔라듐, 염화팔라듐, 아세트산팔라듐, 아이오딘화제2구리 및 유기 촉매 중 임의의 것일 수 있다. 단계 (a)와 관련하여 상기 언급된 임의의 산이 이 단락에 기재된 임의의 촉매과 함께 이용될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 단계 (b)의 용매는 에탄올, 톨루엔, 톨루올, 이소프로필 아세테이트, 및 그의 혼합물 중 임의의 것이다. 이 단계에 기재된 임의의 용매가 상기 단락에 열거된 임의의 촉매 또는 산과의 임의의 조합에 사용될 수 있다는 것이 이해된다.
단계 (b)가 C4, C5 및 촉매의 혼합물에 강산을 첨가하는 것을 추가로 포함하는 한 실시양태가 또한 개시된다. 또 다른 실시양태에서 단계 (b)는 C4, C5 및 촉매의 혼합물에 강염기를 첨가하는 것을 추가로 포함한다. 강산 또는 강염기가 상기 단락에서 기재된 임의의 용매, 촉매 또는 다른 산과 함께 사용될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
또 다른 실시양태에서 단계 (c)의 환원제는 트리페닐포스핀이다. 환원제가 상기 열거된 촉매, 산 또는 강산 중 임의의 것과 함께 이용될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
추가 실시양태에서 단계 (c)의 촉매는 유기 산 예컨대 피발산이다. 환원제가 상기 열거된 임의의 촉매, 산 또는 환원제와 함께 이용될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
이하의 논의에서, 화합물 C1-C8 및 화합물 A에 대한 언급은 그들이 상기 정의된 바와 같이 정의된다. 본 발명의 화합물 및 방법은 하기 나타난 반응식에 도시된다.
Figure pct00024
반응식 (계속)
Figure pct00025
본 발명의 현재 반응식은 유리하게는 재배열 반응을 유리 프로파르길 알콜 C6에 적용함으로써 화합물 A의 수율 및 선택성을 증가시킨다. 이 반응식은 보다 온화한 조건 하에 C6의 C8로의 시그마결합 재배열의 수행을 가능하게 하고, 폐환을 위한 시스템을 설정한다.
방법 반응식은 아미노 피리딘 C1의 알데히드 C2와의 축합으로 시작하고; 물의 제거는 이민 중간체 C3을 유도한다. 반응은 1종 이상의 용매의 존재 하에 진행된다. 용매는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 용매일 수 있다. 바람직하게는 용매는 유기 용매 예컨대 톨루엔이다. 반응은 산 촉매, 바람직하게는 p-톨루엔술폰산 1수화물의 존재 하에 발생된다. 다른 촉매 예컨대 H3PO4, H2SO4, SiO2, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, AlOxH+ (여기서 x는 0 내지 4의 정수), 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 옥살산, 타르타르산, 말레산 및 푸마르산이 사용될 수 있다. 적합한 반응 온도 조건은 100℃ 내지 140℃이며, 110℃ 내지 135℃의 범위가 바람직하다. 반응 동안 형성된 임의의 물은 포획 및 제거된다.
이어서, C3은 화합물 C4로 환원된다. 전환은 용매 및 환원제의 존재 하에 달성된다. 임의의 용매가 사용될 수 있지만, 바람직한 용매는 유기 용매이고, 특히 바람직한 용매는 메탄올, 톨루엔, 톨루올, 이소프로필 케톤, 및 그의 혼합물이다. 적합한 환원제는 포스핀, 트리페닐 포스핀, NaBH4, LiAlH4 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 작용제 (예를 들어 실란)를 포함한다. 적합한 반응 온도 조건은 40℃ 내지 60℃이고, 50℃ 내지 56℃의 범위가 바람직하다. 전형적인 수율은 90% 초과이고, C4의 순도는 대략 99%이다.
대안적으로, 중간체 C4는 아니솔과 같은 고비점 용매 중 촉매 (예를 들어 팔라듐 아세틸아세토네이트), 염기 (예를 들어 탄산칼륨) 및 리간드 (예를 들어 BINAP)의 존재 하에 상기 반응식에 나타난 바와 같이 2,3-디브로모-피리딘 C1과 벤질 아민 C2의 전이 금속-촉매작용 교차-커플링 (아미노화)에 의해 제조되며 높은 순도 (>98%)의 46% C4를 제공한다. 적합한 반응 온도 조건은 110℃ 내지 180℃이고, 150℃ 내지 160℃의 범위가 바람직하다.
프로피닐 유도체 C6을 생산하기 위한 C4와 프로파르길 알콜 C5와의 소노가시라 커플링은 촉매, 리간드, 염기 및 용매를 사용하는 넓은 범위의 조건 하에 달성된다. 바람직한 촉매는 목탄 상 팔라듐 (Pd/C 촉매)과 같은 임의의 팔라듐 공급원, 또는 아세트산팔라듐 또는 염화팔라듐과 같은 팔라듐 염, 및 예컨대 아이오딘화구리 (CuI) 또는 염화구리 (CuCl)와 같은 제2 촉매로서의 임의의 구리 공급원을 포함한다. 바람직한 염기는 3급 아민 예컨대 트리에틸아민 또는 무기 염기 예컨대 탄산칼륨을 포함한다. 바람직한 리간드는 트리페닐포스핀을 포함한다. 적합한 용매는 에탄올, 이소-프로판올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 시클로펜틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌, 쿠몰 및 그의 조합을 포함한다. 반응 후처리는 강산 및 강염기의 존재 하에 실행된다. 바람직한 예는 염산, 수산화암모늄 및 수산화나트륨을 포함한다. 적합한 반응 온도 조건은 70 내지 110℃이고, 75 내지 85℃의 범위가 바람직하다. 전형적인 수율은 75% 이상의 범위이고; 순도는 전형적으로 98% 초과이다.
가장 중요한 단계에서, C6은 촉매량의 약산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 피발산, 아세트산 무수물, 몬모릴로나이트, 고정화 산 또는 산성 알루미나의 존재 하에 C7로 처리되어 1종 이상의 용매의 존재 하에 재배열 반응을 통해 메틸 에스테르 C8을 제공한다. 적합한 용매는 유기 용매를 포함하고; 바람직한 용매는 메틸 이소부틸 케톤이다. 바람직한 촉매는 아세트산 및 피발산을 포함한다. 적합한 반응 온도 조건은 120℃ 내지 180℃이고, 140℃ 내지 150℃의 범위가 바람직하다. 전형적인 수율은 75% 이상의 범위이고; 순도는 전형적으로 99% 초과이다. 대안적으로, 300℃ 이하의 승온은 적합한 가압가능한 장비 예컨대 유동 반응기 등의 존재 하에 사용될 수 있다. 또한, 트리에틸 오르토-아세테이트가 C7 대신에 사용되는 경우에, 화합물 A의 에틸 에스테르 유사체가 형성된다 (나타내지 않음).
이어서, C8은 강산 및 강염기의 존재 하에 비누화를 통해 화합물 A로 전환된다. 바람직한 산은 염산이고 바람직한 염기는 수산화나트륨이다. 적합한 반응 온도 조건은 40℃ 내지 80℃이고, 50℃ 내지 55℃의 범위가 바람직하다. 전형적인 수율은 75% 이상의 범위이고; 순도는 전형적으로 99% 초과이다. 목적하는 다형성 또는 결정질 형태를 수득하기 위해, 화합물 A는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술에 따라 재결정화된다.
실험 실시예
하기 실험 실시예는 본 발명의 방법을 예시하며, 하기 청구항에 정의된 바와 같이 본 발명의 범주를 제한하는 것으로는 의도되지 않는다.
실시예 1a: C4 (3-브로모-N-{[4-메탄술포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}피리딘-2-아민)의 제조
Figure pct00026
C1 (2-아미노-3-브로모피리딘) 36.5 g (210 mmol) 및 C2 (4-메탄술포닐-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드) 50.5 g (200 mmol)을 딘-스타크 장치에서 145℃의 온도에서 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.78 g, 4 mmol)을 사용한 산 촉매작용 하에 500 ml 톨루엔 중에서 환류하였다. 형성된 물을 포획하고; 최소 15시간 후에 반응이 완료되었다. 고온 용액을 50℃의 내부 온도 ("IT")로 냉각시키고 메탄올 40 ml를 첨가하였다. 수소화붕소나트륨을 2시간 내에 4 부분 (8 g, 200 mmol)으로 첨가하였다. 또한, 현탁액을 5시간 동안 가열하였다. 이 시간 동안 수소 기체가 형성되었다. 다음에, 100 ml 물을 10분 내에 첨가하였고 100 ml 물 및 아세트산 14 g의 혼합물을 첨가함으로써 pH를 제어하여 대략 pH 6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상을 분리하고 톨루엔 상을 물 200 ml로 세척하였다. 이어서, 톨루엔 상을 여과하고; 톨루엔 450 g을 감소된 진공 하에 증류제거시켰다. 용액을 85℃로 가열시키면서, 생성된 용액에 150 ml 이소프로판올을 첨가하였다. 용액을 2시간 내에 IT =0 - 5℃로 냉각시키고 IT 50℃에서 시드 결정을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 잔류물을 60 ml 냉각 이소프로필 케톤/헵탄 (부피비 1:1)으로 2회 세척하여 C4 (3-브로모-N-{[4-메탄술포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피리딘-2-아민)를 형성하였다. 습윤 C4를 12시간 동안 50℃의 온도에서 오븐에서 건조시켰다. 백색 물질 77.1g (94.2%)을 단리시켰다. 계산 수율은 94.2%였다. 순도는 99% 초과였다.
실시예 1b: C4의 제조
Figure pct00027
100 mL 둥근 바닥 플라스크 (t=g)에서 2,3-디브로모피리딘 (1 g, 4.221 mmol), (4-(메틸술포닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (1.3 g, 5,133 mmol), 및 K2CO3 (1.8 g, 13.024 mmol)을 아니솔 (20 mL) 중에 현탁시켜 갈색 현탁액을 수득하였다. BINAP (0.5 g, 0.803 mmol) 및 아세틸아세톤산팔라듐(II) (0.2 g, 0.891 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 155℃로 가열하였다. t=3 h (m+1 = 408/410)에서 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 DCM으로 세척하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 (100 g) 칼럼에 첨가하고, EtOAc/헵탄 (0% - 70%)으로 용리시켰다. C4의 단리 수율은 0.79 g (46%)이었다.
실시예 2: C6 (3-[2-({[4-메탄술포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}아미노)피리딘-3-일]프로프-2-인-1-올)의 제조
Figure pct00028
15 L 이중 재킷 용기에, C4 (3-브로모-N-{[4-메탄술포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피리딘-2-아민) 1.8 Kg, 탄산칼륨 0.91 kg 및 트리페닐포스핀 0.17 kg을 톨루올 6.5 kg 중에 현탁시켰다. 대안적 실시양태에서 톨루엔은 톨루올을 대체할 수 있다. 프로파르길 알콜 (C5) 0.31kg 및 에탄올 0.3 kg을 첨가하였다. 질소를 사용한 효율적인 불활성화 후에 (100 mbar 미만으로 3배 감압한 후 질소를 사용하여 1 bar로 재가압), 아세트산팔라듐 (4.9 g) 및 아이오딘화구리 (41.9 g)를 에탄올 (0.7 kg) 중에서 슬러리로서 첨가하였다. 질소를 사용한 추가적 비활성화 후에 (상기 기재된 조건과 동일함), 온도를 75℃로 증가시켰다. 전환율이 98% 초과 (HPLC에 의한 과정 중 제어에 의해 체크함)일 때까지 혼합물을 끊임없이 교반하였다. 에이징은 촉매 활성 및 로딩의 함수이다. 이 경우에, 1 mol% 아세트산팔라듐과 함께 약 10-14시간이 요구되었다. 이후에, 고체를 여과에 의해 제거하고, 용기 및 누체(nutsche)를 중량비 9:1의 톨루엔 및 에탄올의 혼합물로 헹구었다 (총 중량 2.5 kg). 투명한 여과물을 제2 용기에 채우고, 물 (12.6 kg) 및 에탄올 (0.8 kg)로 희석하고, 진한 염산 (0.6 kg)을 사용하여 산성으로 만들었다. 50℃에서 30분 교반한 후에, 상을 분리하였다. 보다 낮은 수성 상 (C6 히드로클로라이드 함유)을 탱크로 옮기면서, 나머지 유기 상을 에탄올성 염산 (1.8 kg 물, 0.3 kg 에탄올 및 90 g HCl 37%)의 혼합물로 두번째로 추출하였다. 유기 상을 제거하고 에탄올로 용기를 세정한 후에, 수성 상을 연마 필터를 통해 다시 채우고 추가의 에탄올 (6.4 kg)로 희석하였다. 온도를 50-60℃ 사이로 유지하면서 가성 소다 (0.9 kg)를 첨가함으로써 pH를 알칼리성으로 만들었다. 이어서, C6 (에탄올/물 3:7 중 슬러리로서의 30 g)으로 시딩한 후, 용액을 2시간 동안 에이징시키고, 4시간 내에 0℃로 냉각시켰다. 생성된 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 습윤 케이크를 에탄올/물 3:7 (3 kg) 및 물 (6 kg)로 세척하고, 진공 (60℃, < 10 mbar) 하에 건조시켜 회백색 고체로서 C6을 수득하였다. 대략적인 수율은 1.7 kg이었다. 추정 수득 백분율은 약 90%이었고 순도는 99% 초과였다.
실시예 3a: 화합물 A의 제조
Figure pct00029
C8의 제조: 화합물 C6, (3-[2-({[4-메탄술포닐-2-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}아미노)피리딘-3-일]프로프-2-인-1-올) (1000 g, 2600 mmol)을 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK, 1000 ml), C7 (트리메톡시-오르토아세테이트) 625 g (5200 mmol) 및 피발산 (213 g, 메틸 이소부틸 케톤 중 50 %)의 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 2시간 내에 1-4 bar의 N2의 초과 압력 하에 140℃로 가열하였다. 반응 동안 메탄올이 형성되었고 압력-조절 밸브에 의해 용기로부터 제거하였다. 4시간 후에 메틸 이소부틸 케톤의 제2 부분, C7 (313 g, 2605 mmol) 및 피발산 (106 g, 메틸 이소부틸 케톤 중 50 %)을 첨가하고, 혼합물을 1.1-1.3 bar의 N2의 초과 압력 하에 6시간 동안 145℃에서 가열하였다. 생성된 생성물은 C8 (메틸 2-(1-{[4-메탄술포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아세테이트)의 용액이었다. 전환율은 99%에서 측정되었고 수율은 84%이었다.
화합물 A로의 전환: 생성된 용액을 100℃/200 mbar에서의 진공 및 물 (6000ml) 하에 농축시켰다. 수산화나트륨 용액 (1734 g, 30%, 13 mol)을 혼합물에 첨가하고 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 100℃/100 mbar에서 다시 증류시켰다. 상을 50℃에서 분리하고 수상을 메틸 이소부틸 케톤 (2000 ml)으로 추출하였다. 다시 상을 분리하고 수상을 50℃에서 여과하였다. 여과물에 메틸 이소부틸 케톤 (5000 ml)을 첨가하고, 수용액을 염산 (963 g, 37%, 9.8 mol)을 사용하여 2 부분으로 pH 4 - 4.5로 중화시켰다. 상을 80℃로 가열하고 유기 상을 분리하였다. 물 (1000 ml)을 첨가하여 유기 상을 세척하고, 상 분리 후에 유기 상을 70℃로 냉각시켰다. 화합물 A의 시드 결정을 헵탄 (1000 ml)과 함께 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 교반한 후, 3시간 내에 0℃로 추가로 냉각시켰다. 현탁액을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 누체를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 먼저 사전-냉각된 HPTF/메틸 이소부틸 케톤 (1000 g, 5:1)에 이어서 아세톤/물 (1000 g, 1:2)로 세척하고, 최종적으로 물 (1000 g)로 세척하였다. 습윤 화합물 A를 8시간 동안 진공 하에 60℃에서 오븐에서 건조시켜 화합물 A 804 g을 단리시켰다. 전환율은 99%로 계산되었고; 수율은 79%이었다.
실시예 3b: 화합물 A의 제조
Figure pct00030
C8의 제조: 화합물 C6, (3-[2-({[4-메탄술포닐-2-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}아미노)피리딘-3-일]프로프-2-인-1-올) (20 g, 52 mmol)을 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK, 125 g), 1,1,1-트리에톡시에탄 25.3 g (156 mmol), 및 아세트산 (0.625 g, 10 mmol)의 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 1 내지 4 bar의 N2 초과 압력 하에 140℃에서 40분 내로 가열하였다. 반응 동안 에탄올이 형성되었고, 압력-조절 밸브에 의해 용기로부터 제거하였다. 3.5시간 후에 아세트산의 제2 부분 (0.625g)을 첨가하고, 혼합물을 1 내지 4 bar의 N2 초과 압력 하에 140℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 생성된 생성물은 에틸 2-(1-{[4-메탄술포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아세테이트의 용액이었고, 전환율은 98%에서 측정되었고 수율은 90%이었다. 용액을 여과하고 40 g MIBK를 첨가하였다. 용액을 IT=80℃로 가열하고, 3시간 내에 IT=20℃로 냉각시켰다. 65℃의 IT에서 시드 결정을 첨가하였다. IT 20℃에서 중간체 C8을 단리시키고, 40 g MIBK로 세척하고 IT=60℃/20mbar에서 오븐에서 건조시켰다.
화합물 A로의 전환: 중간체 C8을 100℃/200 mbar 및 물 (6000ml)에서 진공 하에 농축시켰다. 수산화나트륨 용액 (1734 g, 30%, 13 mol)을 혼합물에 첨가하고 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 100℃/100 mbar에서 다시 증류시켰다. 상을 50℃에서 분리하고 수상을 메틸 이소부틸 케톤 (2000 ml)으로 추출하였다. 다시 상을 분리하고 수상을 50℃에서 여과하였다. 여과물에 메틸 이소부틸 케톤 (5000 ml)을 첨가하고 수용액을 염산 (963 g, 37%, 9.8 mol)을 사용하여 2 부분으로 pH 4 - 4.5로 중화시켰다. 상을 80℃로 가열하고 유기 상을 분리하였다. 물 (1000 ml)을 첨가하여 유기 상을 세척하고, 상 분리 후에 유기 상을 70℃로 냉각시켰다. 화합물 A의 시드 결정을 헵탄 (1000 ml)과 함께 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 교반한 후, 3시간 내에 0℃로 추가로 냉각시켰다. 현탁액을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 누체로 여과하였다. 필터 케이크를 먼저 사전-냉각된 HPTF/메틸 이소부틸 케톤 (1000 g, 5:1)에 이어서 아세톤/물 (1000 g, 1:2)로 세척하고, 최종적으로 물 (1000 g)로 세척하였다. 습윤 화합물 A를 진공 하에 8시간 동안 60℃에서 오븐에서 건조시켜 화합물 A 804 g을 단리시켰다. 전환율은 99%로 계산되었고; 수율은 79%이었다.
실시예 3c: 화합물 A의 대안적 제조
Figure pct00031
(3-[2-({[4-메탄술포닐-2-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}아미노)피리딘-3-일]프로프-2-인-1-올) 5 g, 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK, 50 ml), 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸에탄아민을 200 ml 반응기 중에 함께 모으고, 15시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 염산 (15 ml)의 첨가에 의해 산화시키고, 100℃에서 15시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 물 (25 ml)을 첨가하고, 온도를 50℃로 감소시켰다. 가성 소다 (약 15 ml)를 첨가하여 pH를 약 12로 설정하였다. 이어서, 상을 분리하고 물 (10 ml)로 제2 추출한 후에, 조합된 수성 상을 메틸 이소부틸 케톤 (25 ml)으로 희석하고, 80℃에서 염산을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 혼합물을 70℃로 냉각시키고, 시딩하고 2시간 내에 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 2시간 에이징 후, 결정질 고체를 여과에 의해 수집하고, 메틸 이소부틸 케톤 (10 ml) 및 물 (10 ml)로 세척하고, 중량이 일정하게 유지될 때까지 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 수득량 2.93 g.

Claims (21)

  1. 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00032
  2. 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00033
  3. (a) 하기 화학식의 화합물을
    Figure pct00034

    하기 화학식의 화합물과
    Figure pct00035

    촉매, 환원제 및 1종 이상의 용매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 촉매는 목탄 상 팔라듐, 염화팔라듐, 아세트산팔라듐, 아이오딘화제2구리 및 유기 촉매로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 용매는 에탄올, 톨루엔, 톨루올, 이소프로필 아세테이트, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (b) C4, C5 및 촉매의 혼합물에 강산을 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (c) C4, C6 및 촉매의 혼합물에 강염기를 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제는 트리페닐포스핀인 방법.
  9. 하기 화학식의 화합물을
    Figure pct00036

    하기 화학식의 화합물과
    Figure pct00037

    촉매 및 용매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 제2항의 화합물을 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 촉매는 유기 산인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 유기 산은 피발산인 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 메틸 이소부틸 케톤인 방법.
  13. 하기 화학식 A의 화합물을 제조하는 방법이며,
    Figure pct00038

    [1-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아세트산
    (d) 하기 화학식의 화합물을
    Figure pct00039

    여기서 R1은 Br 또는 NH2로 이루어진 군으로부터 선택됨,
    하기 화학식의 화합물과
    Figure pct00040

    여기서 R1은 알데히드 또는 아민으로 이루어진 군으로부터 선택됨,
    산의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계
    Figure pct00041

    (e) 화학식 C4의 화합물을 하기 화학식의 화합물과 촉매, 환원제 및 1종 이상의 용매의 존재 하에 반응시켜
    Figure pct00042

    하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계
    Figure pct00043

    (f) 화학식 C6의 화합물을 하기 화학식의 화합물과 반응시켜
    Figure pct00044

    여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 것일 수 있는 C1-C6 알킬 기이고, X는 Y-Z이며, 여기서 Y는 N, S, SO2, 또는 O이고 Z는 H, O 또는 C1-C6 알킬임,
    하기 화학식의 화합물을 형성하거나
    Figure pct00045

    또는 화학식 C6의 화합물을 하기 화학식의 화합물과 촉매 및 용매의 존재 하에 반응시켜
    Figure pct00046

    하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계
    Figure pct00047

    (d) 강염기의 존재 하에 C8의 비누화에 의해 화학식 C8의 화합물을 화합물 A로 전환하는 단계를 포함하는, 화학식 A의 화합물을 제조하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 단계 (a)의 산은 1-p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 및 옥살산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 단계 (b)의 촉매는 목탄 상 팔라듐, 염화팔라듐, 아세트산팔라듐, 아이오딘화제2구리 및 유기 촉매로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 용매는 에탄올, 톨루엔, 톨루올, 이소프로필 아세테이트, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)는 C4, C5 및 촉매의 혼합물에 강산을 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)는 C4, C6 및 촉매의 혼합물에 강염기를 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 환원제는 트리페닐포스핀인 방법.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 촉매는 유기 산인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 유기 산은 피발산인 방법.
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