CN108137503A - 制备1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酸的工艺 - Google Patents

制备1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酸的工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及合成[1‑(4‑甲磺酰基‑2‑三氟甲基‑苄基)‑2‑甲基‑1H‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑3‑基]‑乙酸(化合物A)的新工艺和这类工艺所用的中间体。

Description

制备1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并 [2,3-B]吡啶-3-基-乙酸的工艺
技术领域
本发明涉及合成1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酸的新工艺和这类工艺所用的中间体。
发明背景
药物活性化合物1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酸(“化合物A”)是Th2淋巴细胞上所表达G蛋白偶联趋化因子受体同源分子(“CRTh2”)的拮抗剂，其用于治疗数种疾病如哮喘和特应性皮肤炎。化合物A具有以下化学结构：
1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酸
2011年5月10授权的美国专利号7,666,878提及化合物A、合成化合物A的方法和用化合物A治疗多种疾病的方法，所述专利的内容通过引用全文纳入本文。
尽管已知生成化合物A的方法，本发明首次公开的生成化合物A的方法步骤更少、收率更高且对化合物A的选择性更高。本发明主要通过使用下面更详细描述的移位重排来实现这些特征。上述优势在下列实施例中例示。
发明内容
本发明涉及具有下式的化合物：
2-1-{[4-甲磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯
此化合物是合成化合物A的中间体。
本发明还涉及具有下式的化合物：
3-[2-({[4-甲磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-醇
此化合物用作合成式C8化合物和化合物A的中间体。
本发明还涉及具有下式的化合物：
3-溴-N-{[2-甲磺酰基-4-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-胺
此化合物用于合成式化合物C6和化合物A。
本发明还涉及制备C4的工艺。所述工艺包括使具有下式的化合物：
其中R1选自Br或NH2，与具有下式的化合物反应：
其中R1选自醛或胺，反应在酸存在下进行，所述酸优选对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸或草酸。当化合物C1的R1是NH2且C2的R1是醛时，形成具有下式的化合物：
3-溴-N-{[2-甲磺酰基-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}吡啶-2-胺
然后，化合物C3在溶剂存在下转换成化合物C4，所述溶剂优选是甲苯与甲醇和硼氢化钠(NaBH4)的混合物。当化合物C1的R1是Br且C2的R1是NH2时，不需要这类转变，因为未形成化合物C3。
本发明还涉及生成化合物C6的工艺。所述工艺包括在催化剂、1种或多种溶剂、配体和碱存在下使式C4化合物与具有下式的化合物反应：
优选的催化剂包括钯系催化剂如乙酸钯和铜基催化剂如碘化铜，或钯系催化剂如钯炭催化剂或乙酸钯或氯化钯。优选的配体是三苯基膦。优选的溶剂包括乙醇、甲苯和乙酸异丙酯。优选的碱包括叔胺如三乙胺或无机碱如碳酸钾。
本发明还涉及生成化合物C8的工艺。所述工艺包括在催化量的酸和溶剂存在下，使化合物C6与具有下式的化合物反应：
其中R1和R2各自独立地是C1-C6烷基，其可以相同或不同，X是Y-Z，其中Y是N、S、SO2或O且Z是H、O或C1-C6烷基。有机酸如乙酸、丙酸或特戊酸以及路易斯酸蒙脱石或固载酸或酸性氧化铝是用于转化的有效催化剂。所述溶剂可以是任何溶剂，然而，优选有机溶剂如甲基异丁基酮。
所得化合物C8在酸和碱存在情况下通过皂化转换成化合物A。优选地，所述酸是强酸如盐酸。优选的碱是强碱如氢氧化钠。皂化后，分离并纯化化合物A。
上述步骤的顺序能整合入生成化合物A的总方案。该整合的过程一般包括处于本文所述合适的反应条件下的下列步骤，：
(a)化合物C1与C2反应形成C4；
(b)化合物C4与C5反应形成C6；
(c)化合物C6与C7反应形成C8；和
(d)使化合物C8转换成化合物A。
还公开了制备C6的工艺，包括(a)在催化剂、还原剂和1种或多种溶剂存在下使具有下式的化合物
与具有下式的化合物反应。
在一个实施方式中，所述催化剂是钯炭。在另一个实施方式中，所述催化剂是氯化钯。在另一个实施方式中，所述催化剂是乙酸钯。在另一个实施方式中，所述催化剂是碘化铜。其它实施方式使用有机酸。
用于上述工艺的合适溶剂包括乙醇、甲苯、甲基苯、乙酸异丙酯和其混合物。任何这些溶剂或其组合能与上述任何催化剂联用。例如，钯炭能与乙醇、甲苯、甲基苯、乙酸异丙酯和其混合物联用。类似地，氯化钯能与乙醇、甲苯、甲基苯、乙酸异丙酯和其混合物联用。乙酸钯也能与乙醇、甲苯、甲基苯、乙酸异丙酯和其混合物联用。对于其它催化剂，碘化铜和有机酸能与溶剂乙醇、甲苯、甲基苯、乙酸异丙酯和其混合物联用。
本发明还公开了向C4、C5和任何上述催化剂的混合物加入强酸的步骤(例如，强碱能与钯炭、氯化钯、乙酸钯、碘化铜和有机酸中的每一种一起使用)。强酸如特戊酸也可在现有任何溶剂存在情况下。上述溶剂可以是乙醇、甲苯、甲基苯、乙酸异丙酯和其混合物与任何上述催化剂的任意组合。
或者，强碱能加入C4、C6、催化剂、强酸(若存在)和任何溶剂(若存在)的混合物。
在另一个实施方式中，还原剂如NaBH4或三苯基膦能加至溶剂、碱、催化剂和酸任何组合的混合物。
本发明还包括制备C8的工艺，包括在催化剂和溶剂存在下，使具有下式的化合物
与具有下式的化合物反应。
在一些实施方式中，所述催化剂是有机酸。在一个优选实施方式中，所述催化剂是特戊酸。在一个优选实施方式中，所述溶剂是甲基异丁基酮。在一个特别优选的实施方式中，所述溶剂甲基异丁基酮和强酸特戊酸联用。
本发明还涉及制备具有下式的化合物的工艺
[1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-乙酸
包括：
(a)在酸存在下使具有下式的化合物：
其中R1选自Br或NH2，与具有下式的化合物反应：
其中R1选自醛或胺，
以形成具有下式的化合物
(b)在催化剂、还原剂和1种或多种溶剂存在下，使式C4化合物与具有下式的化合物反应
以形成具有下式的化合物
(c)使式C6化合物与具有下式的化合物反应
其中R1和R2各自独立地是C1-C6烷基，其可以相同或不同，X是Y-Z，其中Y是N、S、SO2或O且Z是H、O或C1-C6烷基
以形成具有下式的化合物
或在催化剂和溶剂存在下使式C6化合物与具有下式的化合物反应
以形成具有下式的化合物
(d)在强碱存在下通过皂化C8使式C8化合物转换成化合物A。
在一个实施方式中，上面步骤(a)所述的酸可以是1-对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸和草酸中的任意一种。
在另一个实施方式中，步骤(b)所述的催化剂可以是钯炭、氯化钯、乙酸钯、碘化铜和有机催化剂中的任意一种。本领域技术人员应理解涉及步骤(a)的上述任何酸能与此段所述任何催化剂一起使用。
在另一个实施方式中，步骤(b)所述的溶剂是乙醇、甲苯、甲基苯、乙酸异丙酯和其混合物中的任意一种。应理解此步骤所述任何溶剂能与之前段落所列任何催化剂或酸以任意组合使用。
还公开了一个实施方式，其中步骤(b)还包括向C4、C5和催化剂的混合物加入强酸。在另一个实施方式中，步骤(b)还包括向C4、C5和催化剂的混合物加入强碱。本领域技术人员应理解强酸或强碱能与之前段落所述的任何溶剂、催化剂或其它酸一起使用。
在另一个实施方式中，步骤(c)所述的还原剂是三苯基膦。本领域技术人员应理解所述还原剂能与任何之前列举的催化剂、酸或强酸一起使用。
在另一个实施方式中，步骤(c)所述的催化剂是有机酸如特戊酸。本领域技术人员应理解所述还原剂能与任何之前列举的催化剂、酸或还原剂一起使用。
发明详述
在后面的讨论中，提及化合物C1-C8和化合物A则如其上面所定义。本发明的化合物和工艺示于下述反应方案：
反应方案(接上)
本发明的当前方案有利地增加化合物A的收率和选择性，这是通过向游离炔丙醇C6应用重排反应。此方案能在较温和条件下进行C6到C8的移位重排，并设置体系用于闭环。
所述工艺方案起始于氨基吡啶C1与醛C2的缩合；移出水产生亚胺中间体C3。反应在一种或多种溶剂存在下推进。溶剂可以是本领域已知的任何合适溶剂。溶剂优选是有机溶剂如甲苯。反应在酸催化剂存在下发生，优选对甲苯磺酸一水合物。可使用其它催化剂如H3PO4、H2SO4、SiO2、对甲苯磺酸吡啶盐、AlOxH+，其中x是0-4的整数、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、酒石酸、马来酸和富马酸。合适的反应温度条件是100℃-140℃，优选110℃-135℃范围。捕获反应期间形成的任何水并移出。
C3随后还原成化合物C4。转换在溶剂和还原剂存在下实现。能使用任何溶剂，然而，优选的溶剂是有机溶剂，尤其优选的溶剂是甲醇、甲苯、甲基苯、异丙基酮和其混合物。合适的还原剂包括膦、三苯基膦、NaBH4、LiAlH4或本领域已知的其它试剂(如硅烷)。合适的反应温度条件是40℃-60℃，优选50℃-56℃范围。典型的收率大于90％，C4的纯度是约99％。
或者，中间体C4如下制备：通过2,3-二溴-吡啶C1与苄胺C2的过渡金属催化交叉偶联(胺化)，如上面方案所示，在催化剂(如乙酰丙酮钯)、碱(如碳酸钾)和配体(如BINAP)存在下，在高沸点溶剂如苯甲醚中，产生高纯度(>98％)的46％C4。合适的反应温度条件是110℃-180℃，优选150℃-160℃范围。
在使用催化剂、配体、碱和溶剂的广泛条件下实现C4与炔丙醇C5的Sonogashira偶联，以生成丙炔基衍生物C6。优选的催化剂包括任何钯源如钯炭(Pd/C催化剂)或钯盐如乙酸钯或氯化钯，以及任何铜源作为第二催化剂如碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)。优选的碱包括叔胺如三乙胺或无机碱如碳酸钾。优选的配体包括三苯基膦。合适的溶剂包括乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、异丙基苯和其组合。反应在强酸和强碱存在下进行。优选示例包括盐酸、氢氧化铵和氢氧化钠。合适的反应温度条件是70-110℃，优选75-85℃范围。典型收率范围是75％及以上；纯度通常大于98％。
在最重要的步骤中，在催化量的弱酸如乙酸、丙酸、特戊酸、乙酸酐、蒙脱石、固载酸或酸性氧化铝存在下，C6用C7处理，以在一种或多种溶剂存在情况下经重排反应提供甲酯C8。合适的溶剂包括有机溶剂；优选的溶剂是甲基异丁基酮。优选的催化剂包括乙酸和特戊酸。合适的反应温度条件是120℃-180℃，优选140℃-150℃范围。典型收率范围是75％及以上；纯度通常大于99％。或者，多至300℃的高温能在合适可加压设备如流动反应器等存在下使用。另外，如果使用原乙酸三乙酯代替C7，则形成化合物A的乙酯类似物(未显示)。
C8随后在强酸和强碱存在下经皂化转换成化合物A。优选的酸是盐酸且优选的碱是氢氧化钠。合适的反应温度条件是40℃-80℃，优选50℃-55℃范围。典型收率范围是75％及以上；纯度通常大于99％。为获得所需多晶或结晶形式，化合物A根据本领域熟知的技术再结晶。
实施例
以下实验实施例阐明本发明过程，且不意在限制如下面权利要求定义的本发明范围。
实施例1a：制备C4(3-溴-N-{[4-甲磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡啶-2-胺)
在迪安-斯塔克装置中，36.5g(210mmol)C1(2-氨基-3-溴吡啶)和50.5g(200mmol)C2(4-甲磺酰基-2-(三氟甲基)苯甲醛)在对甲苯磺酸一水合物(0.78g,4mmol)的酸催化下于500ml甲苯中回流，温度是145℃。捕获形成的水；最少15小时后，反应完成。热溶液冷却至50℃的内部温度(“IT”)，加入40ml甲醇。硼氢化钠在2小时内以4份(8g,200mmol)加入。此外，悬液加热5小时。此时间中，形成氢气。其次，在10分钟内加入100ml水，通过加入100ml水和14g乙酸来控制pH从而调至约pH 6。反应混合物再搅拌1小时。然后分离各相，用200ml水洗涤甲苯相。随后过滤甲苯相；减压蒸馏出450g甲苯。向所得溶液加入150ml异丙醇，同时加热溶液至85℃。溶液在2小时内冷却至IT＝0-5℃，晶种在IT 50℃加入。过滤所得悬液。残留物用60ml冷异丙基酮/庚烷(1:1体积)洗涤2次以形成C4(3-溴-N-{[4-甲磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-胺)。湿的C4在烘箱中50℃干燥12小时。分离出77.1g(94.2％)白色物质。计算的收率是94.2％。纯度大于99％。
实施例1b：制备C4
在100mL圆底烧瓶(t＝g)中，2,3-二溴吡啶(1g,4.221mmol)、(4-(甲磺酰)-2-(三氟甲基)苯基)甲胺(1.3g,5.133mmol)和K2CO3(1.8g,13.024mmol)悬于苯甲醚(20mL)以产生棕色悬液。加入BINAP(0.5g,0.803mmol)和乙酰丙酮钯(II)(0.2g,0.891mmol)。反应混合物加热至155℃，持续3小时。t＝3h(m+1＝408/410)处的LCMS显示反应完全。过滤反应混合物，用DCM洗涤沉淀。浓缩反应混合物，将粗产物加入硅胶(100g)柱并用EtOAc/庚烷(0％-70％)洗脱。C4的分离收率是0.79g(46％)。
实施例2：制备C6(3-[2-({[4-甲磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]-甲基}氨基)吡啶-3- 基]丙-2-炔-1-醇)
在15L双夹套容器中，1.8Kg C4(3-溴-N-{[4-甲磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-胺)、0.91kg碳酸钾和0.17kg三苯基膦悬于6.5kg甲基苯。在另一实施方式中，甲苯能取代甲基苯。加入0.31kg炔丙醇(C5)和0.3kg乙醇。用氮有效惰性保护(3次减压低于100mbar继以氮复压至1bar)后，乙酸钯(4.9g)和碘化亚铜(41.9g)作为乙醇浆体(0.7kg)加入。用氮再次进行惰性保护(条件与上述相同)后，温度增至75℃。混合物持续搅拌，直至转换高于98％(通过HPLC在过程中控制来检查)。熟化是由催化剂活性和加载决定的。此示例中，使用1mol％乙酸钯需要约10-14小时。之后，固体经过滤移出，容器和吸滤器用甲苯与乙醇9:1重量(总重量2.5kg)的混合物冲洗。将澄清滤液加入第二容器，用水(12.6kg)和乙醇(0.8kg)稀释，并用浓盐酸(0.6kg)变成酸性。50℃搅拌30分钟后，分离各相。下方水相(含C6盐酸盐)转移至槽中，而剩余有机相用乙醇盐酸混合物(1.8kg水、0.3kg乙醇和90g HCl37％)提取第二次。移出有机相并用乙醇清洁容器后，水相再次经增泽过滤器加料并用更多乙醇(6.4kg)稀释。通过加入苛性钠(0.9kg)使pH变碱性，同时保持温度为50-60℃。接着用C6(30g作为乙醇/水3:7的浆体)接种后，溶液熟化2小时，在4小时内冷却至0℃。所得产物经过滤分离。湿饼用乙醇/水3:7(3kg)和水(6kg)洗涤，真空干燥(60℃,<10mbar)以产生C6作为米白色固体。大致收率是1.7kg。估计的收率百分比是约90％且纯度大于99％。
实施例3a：制备化合物A
生成C8：化合物C6即(3-[2-({[4-甲磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]-甲基}氨基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-醇)(1000g,2600mmol)溶于甲基异丁基酮(MIBK,1000ml)、625g(5200mmol)C7(原乙酸三甲氧酯)与特戊酸(213g,甲基异丁基酮中的50％)的混合物。混合物在1-4bar N2超压下于2小时内加热至140℃。反应期间，形成甲醇并通过调压阀从容器中移出。4小时后，加入第二部分甲基异丁基酮、C7(313g,2605mmol)和特戊酸(106g,甲基异丁基酮中的50％)，混合物在1.1-1.3bar N2超压下于145℃加热6小时。所得产物是C8溶液(2-1-{[4-甲磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯)。转换率测量为99％且收率为84％。
转换成化合物A：所得溶液在100℃/200mbar和水(6000ml)下真空浓缩。向混合物加入氢氧化钠溶液(1734g,30％,13mol)，在50℃加热4小时。溶液在100℃/100mbar再次蒸馏。各相在50℃分离，水相用甲基异丁基酮(2000ml)提取。各相再次分离，水相在50℃过滤。向滤液加入甲基异丁基酮(5000ml)，水溶液以2部分用盐酸(963g,37％,9.8mol)中和至pH4-4.5。各相加热至80℃，分离有机相。加入水(1000ml)以洗涤有机相，相分离后，有机相冷却至70℃。化合物A的晶种与庚烷(1000ml)一起加入。所得悬液搅拌30分钟，然后在3小时内进一步冷却至0℃。悬液在0℃搅拌3小时，然后经吸滤器过滤。滤饼用预冷却的HPTF/甲基异丁基酮(1000g,5:1)首次洗涤，随后用丙酮/水(1000g,1:2)，最后用水(1000g)。湿的化合物A在烘箱中60℃真空干燥8小时以分离804g化合物A。转换率计算为99％；收率为79％。
实施例3b：制备化合物A
生成C8：化合物C6即(3-[2-({[4-甲磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]-甲基}氨基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-醇)(20g,52mmol)溶于甲基异丁基酮(MIBK,125g)、25.3g(156mmol)1,1,1-三乙氧基乙烷和乙酸(0.625g,10mmol)的混合物。混合物在1-4bar N2超压下于40分钟内加热至140℃。反应期间，形成乙醇并通过调压阀从容器中移出。3.5小时后，加入第二部分乙酸(0.625g)，混合物在1-4bar N2超压下于140℃加热3.5小时。所得产物是2-1-{[4-甲磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酸乙酯溶液，转换率测量为98％且收率为90％。过滤溶液并加入40g MIBK。溶液加热至IT＝80℃，在3小时内冷却至IT＝20℃。在IT 65℃时，加入晶种。在IT 20℃时，分离中间体C8并用40g MIBK洗涤，在烘箱中于IT＝60℃/20mbar下干燥。
转换成化合物A：中间体C8在100℃/200mbar和水(6000ml)下真空浓缩。向混合物加入氢氧化钠溶液(1734g,30％,13mol)并在50℃加热4小时。溶液在100℃/100mbar再次蒸馏。各相在50℃分离，水相用甲基异丁基酮(2000ml)提取。各相再次分离，水相在50℃过滤。向滤液加入甲基异丁基酮(5000ml)，水溶液以2部分用盐酸(963g,37％,9.8mol)中和至pH4-4.5。各相加热至80℃，分离有机相。加入水(1000ml)以洗涤有机相，相分离后，有机相冷却至70℃。化合物A的晶种与庚烷(1000ml)一起加入。所得悬液搅拌30分钟，然后在3小时内进一步冷却至0℃。所得悬液搅拌30分钟，然后在3小时内进一步冷却至0℃。悬液在0℃搅拌3小时，然后经吸滤器过滤。滤饼用预冷却的HPTF/甲基异丁基酮(1000g,5:1)首次洗涤，随后用丙酮/水(1000g,1:2)，最后用水(1000g)。湿的化合物A在烘箱中60℃真空干燥8小时以分离804g化合物A。转换率计算为99％；收率为79％。
实施例3c：替代制备化合物A
5g(3-[2-({[4-甲磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]-甲基}氨基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-醇)、甲基异丁基酮(MIBK,50ml)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺一起放入200ml反应器，在100℃搅拌15小时。混合物通过加入盐酸(15ml)来酸化，保持在100℃搅拌15小时。然后加入水(25ml)，温度降至50℃。加入苛性钠(约15ml)以调整pH为约12。接着在相分离和用水(10ml)第二次提取后，合并的水相用甲基异丁基酮(25ml)稀释并用盐酸在80℃酸化至pH4。混合物冷却至70℃，引晶并在2小时内冷却至0℃。0℃熟化2小时后，结晶固体经过滤收集，用甲基异丁基酮(10ml)和水(10ml)洗涤，在60℃真空干燥，直至恒重。产量2.93g。

Claims (21)

1.一种具有下式的化合物
2.一种具有下式的化合物
3.一种制备权利要求1所述化合物的工艺，所述工艺包括(a)在催化剂、还原剂和1种或多种溶剂存在下，使具有下式的化合物
与具有下式的化合物反应
4.如权利要求3所述的工艺，其中所述催化剂选自钯炭、氯化钯、乙酸钯、碘化铜和有机催化剂。
5.如权利要求3或4所述的工艺，其中所述溶剂选自乙醇、甲苯、甲基苯、乙酸异丙酯和其混合物。
6.如权利要求3-5所述的工艺，其中所述工艺还包括(b)向C4、C5和催化剂的混合物加入强酸。
7.如权利要求3-6所述的工艺，其中所述工艺还包括(c)向C4、C6和催化剂的混合物加入强碱。
8.如权利要求3-7所述的工艺，其中所述还原剂是三苯基膦。
9.一种制备权利要求2所述化合物的工艺，所述工艺包括在催化剂和溶剂存在下，使具有下式的化合物
与具有下式的化合物反应
10.如权利要求9所述的工艺，其中所述催化剂是有机酸。
11.如权利要求10所述的工艺，其中所述有机酸是特戊酸。
12.如权利要求9-11所述的工艺，其中所述溶剂是甲基异丁基酮。
13.一种制备具有下式的化合物的工艺
[1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-乙酸
所述工艺包括(d)在酸存在下，使具有下式的化合物：
其中R1选自Br或NH2，与具有下式的化合物反应：
其中R1选自醛或胺，
形成具有下式的化合物
(e)在催化剂、还原剂和1种或多种溶剂存在下，使式C4化合物与具有下式的化合物反应
以形成具有下式的化合物
(f)使式C6化合物与具有下式的化合物反应
其中R1和R2各自独立地是C1-C6烷基，其可以相同或不同，X是Y-Z，其中Y是N、S、SO2或O且Z是H、O或C1-C6烷基
以形成具有下式的化合物
或在催化剂和溶剂存在下，使式C6化合物与具有下式的化合物反应
以形成具有下式的化合物
(d)在强碱存在下通过皂化C8使式C8化合物转换成化合物A。
14.如权利要求13所述的工艺，其中所述步骤(a)的所述酸选自1-对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸和草酸。
15.如权利要求13或14所述的工艺，其中所述步骤(b)的所述催化剂选自钯炭、氯化钯、乙酸钯、碘化铜和有机催化剂。
16.如权利要求13-15所述的工艺，其中所述步骤(b)的所述溶剂选自乙醇、甲苯、甲基苯、乙酸异丙酯和其混合物。
17.如权利要求13-16所述的工艺，其中所述步骤(b)还包括向C4、C5和催化剂的混合物加入强酸。
18.如权利要求13-17所述的工艺，其中所述步骤(b)还包括向C4、C6和催化剂的混合物加入强碱
19.如权利要求13-18所述的工艺，其中所述步骤(c)的所述还原剂是三苯基膦。
20.如权利要求13-19所述的工艺，其中所述步骤(c)的催化剂是有机酸。
21.如权利要求20所述的工艺，其中所述有机酸是特戊酸。
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