CN106188047B - 一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的方法 - Google Patents

一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明具体涉及一种制备6‑(1‑苯基‑乙基)‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑5,7‑二酮的方法，该制备方法用2，3‑吡啶二羧酸和尿素生成2,3‑吡啶二酰亚胺，再用乙苯和卤化氢水溶液反应生成(1‑卤乙基)苯，然后(1‑卤乙基)苯和2,3‑吡啶二酰亚胺反应生成粗产品，最后经手性拆分得到目标化合物。本发明的优点是，该合成工艺反应条件较温和，反应时间短，产率高，不产生有害废物，后处理简单，反应过程中脱出的1,2‑二氯乙烷溶剂可循环使用，易于工业化。

Description

一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的 方法
技术领域
本发明属于有机化工合成技术领域，具体涉及一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的方法。
背景技术
6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮是合成盐酸莫西沙星的重要中间体，盐酸莫西沙星是具有广谱抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，可治疗成人的上呼吸道和下呼吸道感染。
现有技术中制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的常规方法主要有以下两种：（1）本方法中制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮包括如下步骤：由2，3-吡啶二羧酸制备2，3-吡啶二酸酐，与( S) -α-甲基苄胺在DCE中反应得2-(1-苯基-乙基氨甲酰基) -3-羧基吡啶，再加入SOCl2反应得目标化合物，收率约为81%。本方法的缺点在于：反应流程复杂中间产物较多，反应产生废气HCl污染环境,大量使用有机溶剂DCE且溶剂回收率较低仅为76%，提高生产成本。
（2）由17ml醋酸酐 和10g 2，3-吡啶二羧酸混合加热到110℃反应4h,减压浓缩至溶液饱和，在25℃下加入60ml四氢呋喃和7.27g( S) -α-甲基苄胺反应2h,减压浓缩，加入29.4g醋酸酐和0.592g冰醋酸于100℃下搅拌1.5h,冷却至5℃后加入11.3%的乙醇溶液搅拌30min,减压浓缩结晶，抽滤，固体用15ml11.3%的乙醇溶液清洗，收率82%，该方法的缺点在于：反应步骤繁杂，过程中用到多种有机试剂，且反应时间较长，反应成本很高，只适合实验室合成，而无法进行大规模生产。
由此可知，现有技术中制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮所采用的合成方法存在上述缺陷。
发明内容
本发明的目的是根据上述现有技术的不足之处，提供一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的方法，该制备方法用2，3-吡啶二羧酸和尿素生成2,3-吡啶二酰亚胺，再用乙苯和卤化氢水溶液反应生成(1-卤乙基)苯，再将所述(1-卤乙基)苯和所述2,3-吡啶二酰亚胺反应生成6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮粗产品，最后经手性拆分得到目标化合物。
该制备方法的反应原理为：
本发明目的实现由以下技术方案完成：
一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的方法，其特征在于：在氮气保护条件下，2，3-吡啶二羧酸和尿素反应生成2,3-吡啶二酰亚胺，在光照和催化剂条件下，乙苯和卤化氢的水溶液反应生成(1-卤乙基)苯，然后将所述(1-卤乙基)苯和所述2,3-吡啶二酰亚胺在1,2-二氯乙烷溶剂中反应生成6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-B]吡啶-5,7-二酮粗产品，再经手性拆分得到6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-B]吡啶-5,7-二酮。
所述催化剂为H2O2。
所述光照为可见光。
所述卤化氢为HBr或HCl。
所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷溶剂。
所述手性拆分采用手性色谱柱。
本发明的优点为：
（1）反应过程中的原子利用率高，反应条件安全温和，反应速度较快，不产生有毒有害物质。
（2）整个合成过程中仅使用一种有机溶剂1,2-二氯乙烷溶剂,并且该溶剂可以回收套用，一方面降低了环境污染，一方面节约了生产成本，符合生产实际。
（3）手性色谱柱的分离效率较高，使产品的纯度大大提高。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的特征及其它相关特征作进一步详细说明，以便于同行业技术人员的理解：
实施例1：
本实施例具体涉及一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的方法，该制备方法具体包括如下步骤：
（1）取1mol2，3-吡啶二甲酸、1.15mol尿素研磨成细粉混合，加入到1000ml三口烧瓶中，通入氮气并加热至189℃，呈熔融后搅拌20min,冷却至室温，得到2,3-吡啶二酰亚胺为溶液A；
（2）将1mol乙苯和1mol HBr混合，并滴加20ml30%过氧化氢溶液作为催化剂，在光照条件下反应生成(1-溴乙基)苯，将(1-溴乙基)苯溶于165ml1,2-二氯乙烷溶剂中得溶液B；
（3）将所述溶液B在20℃条件下缓慢滴加到溶液A中，搅拌一小时；
（4）将所述步骤3中所得溶液A和溶液B的混合体系移至冰水浴中继续搅拌30min,析出大量白色固体，抽滤，滤饼用50ml冷的1,2-二氯乙烷溶剂分3次淋洗，得6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-B]吡啶-5,7-二酮粗产品，收集滤液回收套用，回收率85%，得6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-B]吡啶-5,7-二酮粗品；
（5）6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-B]吡啶-5,7-二酮粗产品通过手性色谱柱分离，得到目标化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-B]吡啶-5,7-二酮，收率达到88%。
实施例2：
本实施例具体涉及一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的方法，该制备方法具体包括如下步骤：
（1）取1mol2，3-吡啶二甲酸、1.15mol尿素研磨成细粉混合，加入到1000ml三口烧瓶中，通入氮气并加热至189℃，呈熔融后搅拌20min,冷却至室温，得到2,3-吡啶二酰亚胺为溶液A；
（2）将1mol乙苯和1mol HCl混合，并滴加20ml30%过氧化氢溶液作为催化剂，在光照条件下反应生成(1-氯乙基)苯，将(1-氯乙基)苯溶于165ml1,2-二氯乙烷溶剂中得溶液B；
（3）将所述溶液B在20℃条件下缓慢滴加到溶液A中，搅拌一小时；
（4）将所述步骤3中所得溶液A和溶液B的混合体系移至冰水浴中继续搅拌30min,析出大量白色固体，抽滤，滤饼用50ml冷的1,2-二氯乙烷溶剂分3次淋洗，得6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-B]吡啶-5,7-二酮粗产品，收集滤液回收套用，回收率85%，得6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-B]吡啶-5,7-二酮粗品；
（5）6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-B]吡啶-5,7-二酮粗产品通过手性色谱柱分离，得到目标化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-B]吡啶-5,7-二酮，收率达到88%。

Claims (6)

1.一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的方法，其特征在于：在氮气保护条件下，由2，3-吡啶二羧酸和尿素反应生成2,3-吡啶二酰亚胺，在光照和催化剂条件下，乙苯和卤化氢的水溶液反应生成(1-卤乙基)苯，然后将所述(1-卤乙基)苯和所述2,3-吡啶二酰亚胺在有机溶剂中反应生成6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-B]吡啶-5,7-二酮粗产品，再经手性拆分得到6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-B]吡啶-5,7-二酮。
2.根据权利要求1所述的一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的方法，其特征在于：所述催化剂为H2O2。
3.根据权利要求1所述的一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的方法，其特征在于，所述光照为可见光。
4.根据权利要求1所述的一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的方法，其特征在于：所述卤化氢为HBr或HCl。
5.根据权利要求1所述的一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的方法，其特征在于：所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述的一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的方法，其特征在于：所述手性拆分采用手性色谱柱。
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抗菌新药莫西沙星关键中间体的合成研究;高金华;《浙江工业大学硕士学位论文》;20120501;全文

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