CN106083846B - 一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法 - Google Patents

一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法 Download PDF

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明具体涉及一种6‑(1‑苯基‑乙基)‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑5,7‑二酮的合成方法，该合成方法以2，3‑吡啶二甲酸和尿素一起熔融反应生成亚酰胺，然后和甲基苄胺反应生成粗品6‑(1‑苯基‑乙基)‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑5,7‑二酮，再经手性拆分得目标产物6‑(1‑苯基‑乙基)‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑5,7‑二酮，本发明的优点为反应步骤简短，反应快速，没有副产物产生，降低环境污染，且反应收率较高，手性色谱柱的分离效率较高，提高了产品的纯度。

Description

一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成 方法
技术领域
本发明属于有机化工合成技术领域，具体涉及一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法。
背景技术
6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮是合成盐酸莫西沙星的重要中间体，盐酸莫西沙星是具有广谱抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，可治疗成人的上呼吸道和下呼吸道感染。
现有技术中制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的常规方法主要有以下两种：（1）由2，3-吡啶二羧酸制备2，3-吡啶二酸酐，与甲基苄胺在DCE中反应得2-( 1-苯基-乙基氨甲酰基) -3-羧基吡啶，再加入SOCl2反应得目标化合物，收率约为81%，该方法的缺点在于：反应流程复杂，中间产物较多，反应产生废气HCl污染环境,大量使用有机溶剂DCE且溶剂回收率较低仅为76%，提高生产成本。
（2）由17ml醋酸酐 和10g 2，3-吡啶二羧酸混合加热到110℃反应4h,减压浓缩至溶液饱和，在25℃下加入60ml四氢呋喃和7.27g( S) -α-甲基苄胺反应2h,减压浓缩，加入29.4g醋酸酐和0.592g冰醋酸于100℃下搅拌1.5h,冷却至5℃后加入11.3%的乙醇溶液搅拌30min,减压浓缩结晶，抽滤，固体用15ml11.3%的乙醇溶液清洗，收率82%，该方法的缺点在于：反应步骤繁杂，过程中用到多种有机试剂，且反应时间较长，反应成本很高，只适合实验室合成，而无法进行大规模生产。
由此可知，现有技术中制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮所采用的合成方法存在上述缺陷。
发明内容
本发明根据上述现有技术的不足之处，提供一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法，该合成方法以2，3-吡啶二甲酸和尿素一起熔融反应生成2,3-吡啶二酰亚胺，然后和甲基苄胺反应生成粗品，再经手性拆分得6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮。
该合成方法的反应原理为：
本发明目的实现由以下技术方案完成：
一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法，其特征在于：在氮气保护的条件下，将2，3-吡啶二甲酸和尿素混合，加热至熔融状态，反应生成2,3-吡啶二酰亚胺，将所述2,3-吡啶二酰亚胺再和甲基苄胺在有机溶剂中反应生成6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮粗品，所述6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮粗品再经过手性色谱柱拆分得目标化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮。
所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
所述邻二甲酸与所述尿素的摩尔比为1：1-1.3mol。
所述2，3-吡啶二甲酸与所述1,2-二氯乙烷的摩尔比为1:3.17-3.83mol。
所述手性拆分采用手性色谱柱。
本发明的优点为：
（1）反应步骤简短，2，3-吡啶二甲酸与尿素熔融反应温度较高，速率很快，几乎没有副产物产生，符合绿色化学理念，且反应收率较高；整个合成过程中仅使用一种有机溶剂1,2-二氯乙烷，并且该溶剂可以回收套用，解决了现有技术中存在反应过程中引入多种有机物，造成二次污染的问题，降低了环境污染，节约了生产成本，符合生产实际；
（2）手性色谱柱的分离效率较高，使产品的纯度大大提高。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的特征及其它相关特征作进一步详细说明，以便于同行业技术人员的理解：
实施例1：
本实施例具体涉及一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法，该合成方法具体包括如下步骤：
（1）取1mol2，3-吡啶二甲酸、1mol尿素研磨成细粉混合，加入1000ml三口烧瓶中，通入氮气并加热至189℃，熔融后搅拌20min,冷却至室温，得到2,3-吡啶二酰亚胺；
（2）向烧瓶中滴加275ml1,2-二氯乙烷搅拌溶解，制得溶液A；
（3）将1mol甲基苄胺用165ml1,2-二氯乙烷稀释得到溶液B；
（4）将溶液B在20℃下缓慢滴加到溶液A中，并搅拌半小时，反应过程中放出热量，调节滴加速度，控制反应体系温度在50℃以下；
（5）将反应体系移至冰水浴中搅拌20min,逐渐析出大量白色固体，抽滤，滤饼用50ml冷的DCE分3次淋洗，得粗产品，收集滤液回收套用，回收率86%；
（6）将得到的粗产品通过手性色谱柱分离，得到目标化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮，收率83%。
实施例2：本实施例具体涉及一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法，该合成方法具体包括如下步骤：
（1）取1mol2，3-吡啶二甲酸、1.15mol尿素研磨成细粉混合，加入1000ml三口烧瓶中，通入氮气并加热至189℃，熔融后搅拌20min,冷却至室温，得到2,3-吡啶二酰亚胺；
（2）向烧瓶中滴加275ml1,2-二氯乙烷,搅拌溶解，制得溶液A；
（3）将1mol甲基苄胺用165ml 1,2-二氯乙烷稀释得到溶液B；
（4）将溶液B在20℃下缓慢滴加到溶液A中，并搅拌半小时，反应过程中放出热量，调节滴加速度，控制反应体系温度在50℃以下；
（5）将反应体系移至冰水浴中搅拌20min,逐渐析出大量白色固体，抽滤，滤饼用50ml冷的DCE分3次淋洗，得粗产品，收集滤液回收套用，回收率86%；
（6）将得到的粗产品通过手性色谱柱分离，得到目标化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮，收率90%。
实施例3：
本实施例具体涉及一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法，该合成方法具体包括如下步骤：
（1）取1mol2，3-吡啶二甲酸、1.3mol尿素研磨成细粉混合，加入1000ml三口烧瓶中，通入氮气并加热至189℃，熔融后搅拌20min,冷却至室温，得到2,3-吡啶二酰亚胺；
（2）向烧瓶中滴加275ml1,2-二氯乙烷,搅拌溶解，制得溶液A；
（3）将1mol甲基苄胺用165ml1,2-二氯乙烷稀释得到溶液B；
（4）将溶液B在20℃下缓慢滴加到溶液A中，并搅拌半小时，反应过程中放出热量，调节滴加速度，控制反应体系温度在50℃以下；
（5）将反应体系移至冰水浴中搅拌20min,逐渐析出大量白色固体，抽滤，滤饼用50ml冷的DCE分3次淋洗，得粗产品，收集滤液回收套用，回收率86%；
（6）将得到的粗产品通过手性色谱柱分离，得到目标化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮，收率89%。

Claims (5)

1.一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法，其特征在于：在氮气保护的条件下，将2，3-吡啶二甲酸和尿素混合，加热至熔融状态，反应生成2,3-吡啶二酰亚胺，将所述2,3-吡啶二酰亚胺再和甲基苄胺在有机溶剂中反应生成6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮粗品，所述6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮粗品再经过手性拆分得目标化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮。
2.根据权利要求1所述的一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述的一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法，其特征在于：所述邻二甲酸与所述尿素的摩尔比为1：1-1.3mol。
4.根据权利要求2所述的一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法，其特征在于：所述2，3-吡啶二甲酸与所述1,2-二氯乙烷的摩尔比为1:3.17-3.83mol。
5.根据权利要求1所述的一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法，其特征在于：所述手性拆分采用手性色谱柱。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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抗菌新药莫西沙星关键中间体的合成研究;高金华;《浙江工业大学硕士学位论文》;20120501;全文

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