CN106986883A - 一种噻唑衍生物的制备方法 - Google Patents

一种噻唑衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106986883A
CN106986883A CN201710214080.4A CN201710214080A CN106986883A CN 106986883 A CN106986883 A CN 106986883A CN 201710214080 A CN201710214080 A CN 201710214080A CN 106986883 A CN106986883 A CN 106986883A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
reaction
compound
preparation
thiazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710214080.4A
Other languages
English (en)
Inventor
张少平
刘劲松
于淑玲
王平
焦兴斌
王辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CANGZHOU SENARY CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
CANGZHOU SENARY CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CANGZHOU SENARY CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical CANGZHOU SENARY CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201710214080.4A priority Critical patent/CN106986883A/zh
Publication of CN106986883A publication Critical patent/CN106986883A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及噻唑衍生物的制备技术领域，具体公开了一种噻唑衍生物的制备方法，以式2化合物与异丙基氯化镁进行格式交换反应，再通入CO2取代反应，反应产物经分离、酸化后得到式1化合物4,5,6,7‑四氢‑5‑甲基‑噻唑并[5,4‑C]吡啶‑2‑羧酸•盐酸盐。本发明避免了低温或者高压的反应条件，安全性好，操作简便，适合于大规模的工业化生产。

Description

一种噻唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及噻唑衍生物的制备技术领域。
背景技术
4,5,6,7-四氢-5-甲基-噻唑并[5,4-C]吡啶-2-羧酸•盐酸盐的结构式如下：
，
其在药物化学以及有机合成领域有着广泛的应用，尤其是作为依度沙班的一种重要中间体。
依度沙班，英文名称为Edoxaban，是首个口服给药的抗凝药物，依度沙班对苯甲酸盐水合物是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，临床用药方便，安全有效，可以预见未来有巨大的市场前景。
目前，式1化合物的制备方法已知的主要有如下几种：
1）专利CN102002059A公布了目前上市场上主要的合成方法，该方法使用正丁基锂或叔丁基锂作为有机金属试剂，与关键原料溴代物（见式2）反应成盐，反应温度在-60℃以下，工业上要求设备使用低温设备，降温系统需要使用液氮乙醇降温，且该方法收率不高，工业化方面对企业要求较高。
2）专利WO2015125710A公布了使用醋酸钯或其配体催化剂偶联的制备方法。 该方法虽然避免了低温反应，但是使用昂贵的钯催化剂及配体，成本非常高昂，并且是压力反应，需要使用高压釜，不适用于工业化规模生产。生产中还会使用到一氧化碳气体，存在较大安全隐患。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种噻唑衍生物的制备方法，所述噻唑衍生物为4,5,6,7-四氢-5-甲基-噻唑并[5,4-C]吡啶-2-羧酸•盐酸盐，式1所示为该化合物结构式，本发明方法不使用剧毒或昂贵的试剂，反应条件温和，不涉及低温、高压反应，对设备要求低，适合于大规模的工业化生产，尤其适于作为依度沙班药物的中间体合成。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种噻唑衍生物的制备方法，是以式2化合物为原料，制得式1化合物，具体包括：
a、将式2化合物和异丙基氯化镁在有机溶剂中进行格氏交换反应，至反应完全，再向所得反应液中通入CO2，使反应一段时间；
b、将步骤a所得产物分离，再经酸化处理得到式1化合物 4,5,6,7-四氢-5-甲基-噻唑并[5,4-C]吡啶-2-羧酸•盐酸盐；
反应式如下：
其中，控制步骤a中反应温度为-30～0℃，优选的，控制步骤a中式2化合物与异丙基氯化镁的反应温度为-15～-5℃，通入CO2后反应温度为-20～-10℃。
所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃或甲苯。
优选的，本发明方法中控制所述式2化合物和异丙基氯化镁的物质的量之比为1:1.15～1.5。
进一步地，所述步骤a中，先将式2化合物加入所述有机溶剂中，降温，再向其中加入异丙基氯化镁，保温反应，检测至反应完全后，将反应体系进一步降温，向反应体系中通入CO2气体，保温反应，检测至反应完毕。
进一步地，所述步骤b包括：向步骤a所得体系中加水，搅拌，滤去沉淀后分液，水相经二氯甲烷萃取，留水相，将水相降温至10～15℃，滴加浓盐酸，调节水相pH=1～2，有类白色固体析出，保温一段时间后，过滤得到式1化合物白色固体产品。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明方法避免了采用低温或者高压的反应条件，不使用剧毒或昂贵的试剂，反应条件更加温和，对设备要求低，易于实施，安全性好，操作简便，周期短，成本低，适合于工业化生产，尤其适于作为依度沙班药物的中间体合成，具有较大的实施价值和经济效益。
具体实施方式
下面举例对本发明作进一步说明。
实施例1
向干燥洁净的1L四口瓶中加入2-甲基-四氢呋喃500ml,水（KF）≤0.05%，开搅拌，再加入50.0g（0.21mol）式2溴代物化合物，搅拌10min后降温至-15～-5℃，控温-15～-5℃向体系中滴加异丙基氯化镁格式试剂（式3）137.9g（0.27mol），保温0.5h取样TLC跟踪原料无剩余，再将反应体系降温至-20～-10℃,控温液面下通入气体CO2保温反应3～6h，取样跟踪至中间体不再转化，向体系中滴加200ml自来水，搅拌0.5h，过滤后分液，水相再使用250ml二氯甲烷萃取两次，留水相，将水相降温至10～15℃，滴加27.7g（0.27mol）浓盐酸，滴加浓盐酸调节pH=1～2，有类白色固体析出，10～15℃保温1h，过滤得到式1产品，40～50℃烘干为白色固体19.0g。收率38.5%。
H-NMR（500MHz，DMSO-D6） d4.63-4.55 (2H, m), 3.62–3.57 (2H, m), 3.23–3.14 (2H, m), 2.94(3H, s)。
实施例2
向干燥洁净的1L四口瓶中加入甲苯500ml，水（KF）≤0.05%，开搅拌，再加入50.0g（0.21mol）式2溴代物化合物，搅拌10min后降温至-15～-5℃，控温-15～-5℃向体系中滴加异丙基氯化镁格式试剂（式3）124.2g（0.24mol），保温0.5h取样TLC跟踪原料无剩余，再将反应体系降温至-20～-10℃,控温液面下通入气体CO2保温反应3～6h，取样跟踪至中间体不再转化，向体系中滴加200ml自来水，搅拌0.5h，过滤后分液，水相再使用250ml二氯甲烷萃取两次，留水相，将水相降温至10～15℃，滴加27.7g（0.27mol）浓盐酸，滴加浓盐酸调节pH=1～2，有类白色固体析出，10～15℃保温1h过滤得到式1产品，40～50℃烘干得到白色固体22.2g。收率45%。
H-NMR（500MHz，DMSO-D6）4.63-4.55 (2H, m), 3.62–3.57 (2H, m), 3.23–3.14(2H, m), 2.94(3H, s)。
实施例3
向干燥洁净的1L四口瓶中加入四氢呋喃500ml，水（KF）≤0.05%，开搅拌，再加入50.0g（0.21mol）式2溴代物化合物，搅拌10min后降温至-15～-5℃，控温-15～-5℃向体系中滴加异丙基氯化镁格式试剂（式3）162.0g（0.32mol），保温0.5h取样TLC跟踪原料无剩余，再将反应体系降温至-20～-10℃,控温液面下通入气体CO2保温反应3～6h，取样跟踪至中间体不再转化，升温至35～45℃，浓缩去除四氢呋喃，向体系中滴加200ml自来水，200ml乙酸乙酯搅拌0.5h，过滤除盐后分液，水相再使用250ml二氯甲烷萃取两次，留水相，将水相降温至10～15℃，滴加27.7g（0.27mol）浓盐酸，滴加浓盐酸调节pH=1～2，有类白色固体析出，10～15℃保温1h过滤得到式1产品，40～50℃烘干得到白色固体23.2g。收率47%。
H-NMR（500MHz，DMSO-D6） 4.63-4.55 (2H, m), 3.62–3.57 (2H, m), 3.23–3.14(2H, m), 2.94(3H, s)。
以上对本发明行了详细介绍，本发明中应用具体个例对本发明的实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明，应当指出，对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可对本发明进行若干改进，这些改进也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.一种噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，是以式2化合物为原料，制得式1化合物，具体包括：
a、将式2化合物和异丙基氯化镁在有机溶剂中进行格氏交换反应，至反应完全，再向所得反应液中通入CO2，使反应一段时间；
b、将步骤a所得产物分离，再经酸化处理得到式1化合物 4,5,6,7-四氢-5-甲基-噻唑并[5,4-C]吡啶-2-羧酸•盐酸盐；
反应式如下：
。
2.根据权利要求１所述噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，控制步骤a中反应温度为-30～0℃。
3.根据权利要求１所述噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，控制步骤a中式2化合物与异丙基氯化镁的反应温度为-15～-5℃，通入CO2后控制反应温度为-20～-10℃。
4.根据权利要求１所述噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃或甲苯。
5.根据权利要求１所述噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，控制所述式2化合物和异丙基氯化镁的物质的量之比为1:1.15～1.5。
6.根据权利要求１-5中任意一项所述噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，先将式2化合物加入所述有机溶剂中，降温，再向其中加入异丙基氯化镁，保温反应，检测至反应完全后，将反应体系进一步降温，向反应体系中通入CO2气体，保温反应，检测至反应完毕。
7.根据权利要求１所述噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤b包括：向步骤a所得体系中加水，搅拌，滤去沉淀后分液，水相经二氯甲烷萃取，留水相，将水相降温至10～15℃，滴加浓盐酸，调节水相pH=1～2，有类白色固体析出，保温一段时间后，过滤得到式1化合物白色固体产品。
CN201710214080.4A 2017-04-01 2017-04-01 一种噻唑衍生物的制备方法 Pending CN106986883A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710214080.4A CN106986883A (zh) 2017-04-01 2017-04-01 一种噻唑衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710214080.4A CN106986883A (zh) 2017-04-01 2017-04-01 一种噻唑衍生物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106986883A true CN106986883A (zh) 2017-07-28

Family

ID=59414640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710214080.4A Pending CN106986883A (zh) 2017-04-01 2017-04-01 一种噻唑衍生物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106986883A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112940012A (zh) * 2021-05-17 2021-06-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种依度沙班及其中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102002059A (zh) * 2003-11-12 2011-04-06 第一三共株式会社 噻唑衍生物的制备方法
CN102603659A (zh) * 2012-03-01 2012-07-25 苏州雅本化学股份有限公司 一种1-取代-4-溴-1h-1,2,3-三氮唑-5-羧酸的制备方法
CN104744305A (zh) * 2015-03-13 2015-07-01 浙江中欣化工股份有限公司 一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102002059A (zh) * 2003-11-12 2011-04-06 第一三共株式会社 噻唑衍生物的制备方法
CN102603659A (zh) * 2012-03-01 2012-07-25 苏州雅本化学股份有限公司 一种1-取代-4-溴-1h-1,2,3-三氮唑-5-羧酸的制备方法
CN104744305A (zh) * 2015-03-13 2015-07-01 浙江中欣化工股份有限公司 一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112940012A (zh) * 2021-05-17 2021-06-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种依度沙班及其中间体的制备方法
CN112940012B (zh) * 2021-05-17 2021-09-03 上海翰森生物医药科技有限公司 一种依度沙班及其中间体的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105566215B (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN102952043B (zh) 一种叔丁基丙烯酰胺磺酸的合成方法
CN106986883A (zh) 一种噻唑衍生物的制备方法
CN106905254B (zh) 一种5-苯基-1h-四氮唑的制备方法
CN107619385A (zh) 一种钯催化芳基烯胺分子内胺化合成2‑三氟甲基吲哚的方法
CN106632014A (zh) 一种2‑氨基‑5‑氯吡啶的制备方法
CN107805225B (zh) 5-巯基四氮唑乙酸及其钠盐的制备方法
CN108503609B (zh) 一种制备光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的方法
CN105061375B (zh) 一种3‑异色酮的制备方法
CN105618135B (zh) 一种手性cbs催化剂的制备方法
CN103896859B (zh) 合成胞嘧啶的工艺
CN108546266B (zh) 一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-c]吡唑-3-羧酸的合成方法
CN106432059A (zh) 一种3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法及其中间体
CN105330525A (zh) 7-羟基-1-茚酮的制备方法
CN104447528B (zh) 吡啶-2,3-二羧酸二乙酯的制备方法
CN104530015B (zh) 一种阿伐那非的制备方法
CN113880708B (zh) 一种4-环己基苯甲酸的制备方法
CN106188047B (zh) 一种制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的方法
CN110016030B (zh) 一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法
CN114605234B (zh) 一种原乙酸三甲酯的制备方法
CN110862311B (zh) 一种1-羟基环丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法
CN111423354B (zh) 一种1h-3-吡咯烷酮类化合物的合成方法
CN109517003A (zh) 一种克瑞沙硼的制备方法
CN110041285B (zh) 一种2，4，5-三取代噁唑类化合物的制备方法
CN111004096B (zh) 一种2,6-二氯苯甲醛的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170728

RJ01 Rejection of invention patent application after publication