CN112940012A

CN112940012A - 一种依度沙班及其中间体的制备方法

Info

Publication number: CN112940012A
Application number: CN202110531699.4A
Authority: CN
Inventors: 陈刚胜; 郭彦亮; 刘栓栓; 游军辉; 王磊
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd; Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd; Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Priority date: 2021-05-17
Filing date: 2021-05-17
Publication date: 2021-06-11
Anticipated expiration: 2041-05-17
Also published as: CN112940012B

Abstract

本发明涉及一种依度沙班及其中间体的制备方法。以化合物1、化合物2和化合物5为起始原料，经过氨解反应、脱保护反应、羧化反应、缩合反应生成依度沙班，该制备方法与现有工艺相比，在放大生产时可操作性更高、安全性更高，获得的产品收率高，纯度高。

Description

一种依度沙班及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地涉及一种依度沙班及其中间体的制备方法。

背景技术

血栓是指人体或动物在存活期间因某些诱因，血液有形成分在循环血中发生异常的血凝块，或者在心脏内壁或血管壁上发生血液沉积物堵塞血管腔，引起血管血流明显减少，甚至完全中断的一组疾病。血栓发生在动脉导致供血的器官或组织严重缺血或血流中断，如脑供血不足，不稳定性心绞痛，甚至坏死，如急性心肌梗死、脑卒中。血栓发生在静脉，如下肢深静脉血栓形成，可引起下肢血液回流障碍，引起水肿和静脉功能不全等，血凝块引起的栓塞称之为血栓。抗血栓药用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，且以预防为主。

抗血栓药已成为抗心脑血管和血液系统疾病的宠儿，传统老产品的使用限制较多，安全性差，副作用多。抗血栓新药研发活跃，人们对有效的口服制剂和长效制剂更为青睐，对目前一些传统老品种而言是巨大的挑战。依度沙班属于口服Xa 因子抑制剂，由日本第一三共制药公司率先开发上市，主要用于预防接受全膝关节置换手术、全髋关节置换手术、髋关节骨折手术患者并发静脉血栓栓塞（VTE）。

近年来，心血管疾病发病率呈上升趋势，患者对抗凝血药的需求将越来越大，抗凝血因子Xa药物将成为抗凝血药物主要的发展趋势。依度沙班是由日本第一三共制药公司开发上市的抗凝血因子Xa药物，其具有以下化学结构：

日本第一三共制药公司在专利CN102348688B中公开了一种依度沙班中间体化合物3的制备方法，包括化合物1（其中保护基为BOC）的草酸盐在乙腈溶剂中，在三乙胺存在的条件下与化合物2反应，生成化合物3。其中三乙胺为分批加入，且该反应非常容易造成固化，导致反应体系无法搅拌，从而生成杂质1，导致收率下降且分离纯化困难，影响中间体质量。具体制备路线如下：

专利CN106459087B中公开了一种依度沙班原料药的制备方法，包括化合物4与式I所示的化合物在碱和缩合剂条件下发生缩合反应得到依度沙班原料药。制备路线如下，其中COOM表示碳酸碱金属盐：

目前，式I化合物盐酸盐已知的制备方法主要有如下几种：

（1）专利CN102002059A公布了目前市场上主要的合成方法，该方法使用正丁基锂或叔丁基锂作为有机金属试剂，与关键原料溴代物（见式2）反应成盐，反应温度在-60℃以下，工业上要求使用低温设备，降温系统需要使用液氮乙醇降温，且该方法收率不高，工业化方面对企业要求较高。

（2）专利CN106459087B公布了使用醋酸钯或其配体催化剂偶联的制备方法。该方法虽然避免了低温反应，但是需要使用昂贵的钯催化剂及配体，成本非常高昂，并且是压力反应，需要使用高压釜，不适用于工业化规模生产。生产中还会使用到一氧化碳气体，存在较大安全隐患。

（3）专利CN106986883A公布了一种使用格氏试剂异丙基氯化镁制备的方法。该方法虽然反应条件较为温和，但反应收率较低，收率只有38.5%~47%，其反应路线如下：

另外CN108484641B、CN105753888B、CN107641131、TWI571460B等专利也报道了依度沙班相关中间体及原料药的制备方法。

综上，目前依度沙班的生产工艺中存在的主要问题有：1）式I及其盐的制备方法涉及贵金属催化剂，大规模生产成本高；反应条件苛刻以及反应收率偏低等。2）氨解工序中的反应体系固化，造成产生杂质1从而影响中间体的收率与质量。

发明内容

为解决上述现有技术中的问题，本发明旨在提供一种操作安全、简单、工艺重现性好、适合大规模制备依度沙班及其中间体的方法。本发明方法反应收率高，产品纯度高，未使用剧毒或昂贵的试剂，反应条件温和，未涉及低温、高压反应，对设备要求低，适合大规模的工业化生产，尤其适于作为依度沙班药物的中间体合成。

本发明采用如下技术方案：

（1）羧化反应：将化合物5和格氏试剂在氮气氛围下溶解于有机溶剂中，然后向反应体系中通入二氧化碳气体，并加入金属碱，反应结束后用盐酸淬灭，其反应路线如下：

其中，所述有机溶剂为非质子类溶剂，具体的为常用的醚类试剂，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者乙醚。

所述溶解的温度为50℃或者更低，优选为室温或更低。

所述溶解搅拌时间为0.5~2小时。

所述金属碱为氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾等，优选为氢氧化锂。加入金属碱后反应时间为1~4小时。

所述格氏试剂为本领域技术人员所熟知的格氏试剂，例如异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、环己基氯化镁、环己基溴化镁、苯基氯化镁或苯基溴化镁，优选为异丙基氯化镁或环己基氯化镁。

所述化合物5与格氏试剂用量的摩尔比为1:4~6，优选1:5。

所述化合物5与金属碱用量的摩尔比为1:1~2，优选1:1.2。

（2）氨解反应：化合物1或其盐与化合物2在碱性、有机溶剂条件下发生氨解反应得化合物3，其反应路线如下：

其中PG代表氨基保护基，选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺、9-芴基甲氧基羰基、对甲苯磺酰基等，优选叔丁氧羰基。

所述碱性条件可以由有机碱提供，其中有机碱为N,N-二异丙基胺（DIEA）；也可以由无机碱提供，无机碱为碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种。当所用的碱为DIEA时，DIEA分两次加入，第一次加入的量为化合物2 用量的1~1.5倍当量，将化合物2与DIEA在加热条件下搅拌；第二次加入的量为化合物2用量的5~5.5倍当量，将DIEA和化合物1一起加入。

所述化合物2和DIEA总用量的摩尔比为1:5~8当量，优选1:6~7。

所述有机溶剂为乙腈时，反应温度为65~75℃。

所述有机溶剂为乙醇时，反应温度为65~75℃。

所述氨解反应的时间为12~36小时，优选18~24小时。

所述反应任选包括析晶步骤，析晶溶剂为纯化水，用量为10~40倍体积化合物1的量，优选20~30倍体积化合物1的量。析晶温度为0℃至室温，优选0~10℃析晶。

（3）脱保护反应、缩合反应：将化合物3在酸存在下于有机溶剂中脱除氨基保护基（PG）得到化合物4，化合物4与步骤（1）中得到的化合物6在缩合剂和碱的作用下得到依度沙班。

其中，氨基保护基脱除所用的酸为盐酸或者甲磺酸。若使用盐酸脱除保护基，化合物4需要进行分离以除水；若使用甲磺酸脱除氨基保护基，脱保护反应和缩合反应为一锅法制备依度沙班，即化合物4可不经过分离纯化。

所述缩合剂为TBTU/DIEA体系或EDC.HCl/HOBt体系。

试剂缩写说明如下：

TBTU：2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯；

DIEA：N,N-二异丙基乙胺；

EDC.HCl：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；

HOBt：1-羟基苯并三唑。

所述碱选自DIEA、TEA（三乙胺）。

本发明的一个具体实施方案，包括以化合物1、化合物2和化合物5为起始原料，经过氨解反应、脱保护反应、羧化反应、缩合反应生成依度沙班，其合成路线如下所示：

。

附图说明

图1：化合物3的液相分析谱图（实施例2）。

图2：化合物3的液相分析谱图（对比例2-1）。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1-1

室温下，500 mL三口瓶中加入化合物5（10g，0.043mol）、四氢呋喃200 mL，体系降温至0℃并将氛围置换为氮气。0℃低温下，滴加异丙基氯化镁21 mL（20.58g，0.2mol），搅拌一小时后，向反应体系中加入氢氧化锂1.2g并持续通入二氧化碳气体并搅拌反应2~3小时。反应结束后向反应体系中滴加浓盐酸淬灭反应，继续搅拌2~3小时。反应结束后过滤反应液，滤饼用甲醇/甲苯洗涤精制，于50℃下干燥后得化合物6（9.2g），摩尔收率91%，HPLC纯度98.35%。

实施例1-2

室温下，500 mL三口瓶中加入化合物5（10g，0.043mol）、2-甲基四氢呋喃200 mL，体系降温至0℃并将氛围置换为氮气。0℃低温下，滴加异丙基氯化镁21 mL（20.58g，0.2mol），搅拌一小时后，向反应体系中加入氢氧化锂1.2g并持续通入二氧化碳气体并搅拌反应2~3小时。反应结束后向反应体系中滴加浓盐酸淬灭反应，继续搅拌2~3小时。反应结束后过滤反应液，滤饼用甲醇/甲苯洗涤精制，于50℃下干燥后得化合物6（8.9g），摩尔收率88%，HPLC纯度97.85%。

实施例1-3

室温下，500 mL三口瓶中加入化合物5（10g，0.043mol）、四氢呋喃200 mL，体系降温至0℃并将氛围置换为氮气。0℃低温下，滴加环己基氯化镁33mL（28.74g，0.2mol），搅拌一小时后，向反应体系中加入氢氧化锂1.2g并持续通入二氧化碳气体并搅拌反应2~3小时。反应结束后向反应体系中滴加浓盐酸淬灭反应，继续搅拌2~3小时。反应结束后过滤反应液，滤饼用甲醇/甲苯洗涤精制，于50℃下干燥后得化合物6（8.5g），摩尔收率84%，HPLC纯度98.14%。

实施例1-4

室温下，500 mL三口瓶中加入化合物5（10g，0.043mol）、四氢呋喃200 mL，体系降温至0℃并将氛围置换为氮气。0℃低温下，滴加异丙基氯化镁21 mL（20.58g，0.2mol），搅拌一小时。向反应体系中加入氢氧化钾2.0g，并持续通入二氧化碳气体并搅拌反应3~4小时。反应结束后向反应体系中滴加浓盐酸淬灭反应，继续搅拌2~3小时。反应结束后过滤反应液，滤饼用甲醇/甲苯洗涤精制，于50℃下干燥后得化合物6（5.7 g），摩尔收率56%，HPLC纯度97.75%。

实施例2

250 mL三口瓶中加入化合物2（8.5 g，0.032mol）、DIEA （5.4 g，0.042mol）、乙腈100 mL，在10℃左右搅拌10 min。搅拌下向三口瓶中加入化合物1 （10 g，0.0266mol）、DIEA（21.6 g，0.167mol）。反应体系升温至70℃，在70℃下搅拌反应16~18 h。反应结束后，将反应体系降温至10℃左右，向反应体系中加入水200 mL，在10℃左右搅拌1~2 h。反应结束后，将反应液过滤，滤饼先用100 mL水洗，再用200 mL正己烷洗涤。滤饼于50℃烘箱中鼓风干燥8小时得到化合物3（11.4g，0.0243mol），摩尔收率91%，HPLC纯度99.866%，杂质1出峰位置为1.965 min处，含量为0.006%。化合物3的液相分析谱图见图1。

对比例2-1

250 mL三口瓶中加入化合物2（8.5 g，0.032mol）、TEA （4.2 g，0.042mol）、乙腈100 mL，在10℃左右搅拌10 min。搅拌下向三口瓶中加入化合物1（10 g，0.0266mol）、TEA（16.8g，0.166mol）。反应体系升温至70℃，在70℃下搅拌反应16~18 h。反应结束后，将反应体系降温至10℃左右，向反应体系中加入水200 mL，在10℃左右搅拌1~2 h。反应结束后，将反应液过滤，滤饼先用100 mL水洗，再用200 mL正己烷洗涤。滤饼于50℃烘箱中鼓风干燥8小时得到化合物3（10.2 g），摩尔收率82%，HPLC纯度91.422%，杂质1出峰位置为1.964 min处，含量为7.603%。化合物3的液相分析谱图见图2。

实施例3：

500 mL三口瓶中加入化合物3（10g，0.021mol）、乙腈200 mL，在25℃下搅拌。向三口瓶中加入甲基磺酸10.3g，继续在25℃下搅拌2小时。反应体系降温至0℃，在0℃下加入DIEA （15.2g）、EDC.HCl （4.9g）、HOBt（3.47g），加毕，反应体系升温至25℃，在25℃下继续搅拌1~2小时。反应结束后向体系中加入DIEA （10g）、纯化水300mL。反应液降温至0~10℃，继续搅拌2~3小时。过滤反应液，滤饼用二氯甲烷溶解，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相。有机相减压浓缩，所得固体在50℃鼓风干燥箱中干燥8小时得依度沙班（10.1g，0.018mol），摩尔收率85.7%，HPLC纯度99.04%。

Claims

1.一种依度沙班中间体化合物6的制备方法，包括将化合物5和格氏试剂在氮气氛围下溶解于有机溶剂，然后向反应体系中通入二氧化碳气体并加入金属碱，反应结束后用浓盐酸淬灭，得到化合物6，其反应路线如下：

其特征在于，所述金属碱为氢氧化锂，所述格氏试剂为异丙基氯化镁或环己基氯化镁。

2.根据权利要求1所述的依度沙班中间体化合物6的制备方法，其特征在于，所述化合物5与金属碱用量的摩尔比为1:1~2。

3.根据权利要求1所述的依度沙班中间体化合物6的制备方法，其特征在于，所述化合物5与格氏试剂用量的摩尔比为1:4~6。

4.根据权利要求1所述的依度沙班中间体化合物6的制备方法，其特征在于，所述化合物5和格氏试剂的溶解时间为0.5~2小时，加入金属碱后反应时间为1~4小时。

5.根据权利要求1所述的依度沙班中间体化合物6的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙醚。

6.根据权利要求1所述的依度沙班中间体化合物6的制备方法，其特征在于，所述制备方法还进一步包括化合物6和化合物4经过缩合反应生成依度沙班，所述化合物4由化合物3经过脱保护反应得到，其反应路线如下所示：

。

7.根据权利要求6所述的依度沙班中间体化合物6的制备方法，其特征在于，化合物3由化合物1和化合物2在碱性条件下，发生氨解反应得到，其反应路线如下：

其中PG为氨基保护基，选自叔丁氧羰基，所述碱为N,N-二异丙基胺。

8.根据权利要求7所述的依度沙班中间体化合物6的制备方法，其特征在于，所述化合物2和N,N-二异丙基胺总用量的摩尔比1:6~7。

9.根据权利要求7所述的依度沙班中间体化合物6的制备方法，其特征在于，所述N,N-二异丙基胺分两次加入，第一次加入的量为化合物2用量的1~1.5倍当量；第二次加入的量为化合物2用量的5~5.5倍当量。