CN103980135A

CN103980135A - 一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法

Info

Publication number: CN103980135A
Application number: CN201410210552.5A
Authority: CN
Inventors: 陈丹峰; 王忠美; 安友; 林邦平
Original assignee: Zhejiang Langhua Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Langhua Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-05-19
Filing date: 2014-05-19
Publication date: 2014-08-13
Anticipated expiration: 2034-05-19
Also published as: CN103980135B

Abstract

一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。它是一种生产多种药物的重要中间体，被广泛的应用于有机合成与制药工业领域，本发明提供了一种以间氟苯胺为原料，依次通过氯化苄实现氨基保护，Vilsmeier-Haack反应甲酰化，Pinnick氧化成羧酸，再通过Pd/C加氢还原硝基制备4-氨基-2-氟苯甲酸的方法，适用于批量生产。本发明的优点为以已工业化生产的间氟苯胺为原料，可以大大降低成本和生产周期；工艺操作简单、安全，中间体及产品纯度高98%以上，以间氟苯胺计四步收率高达57.4%。

Description

一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法。

背景技术

4-氨基-2-氟苯甲酸是多种药物的重要中间体，被广泛应用于有机合成与制药工业领域。

目前，4-氨基-2-氟苯甲酸的工艺制备方法主要有WO2001042198，WO2004011460，WO2007138033，WO2010034796，WO2010132615报道的以2-氟-4-硝基苯甲酸为原料，经过Pd/C加氢还原制备得到，而其原料2-氟-4-硝基苯甲酸也往往是通过2-氟-4-硝基甲苯与强氧化性的高锰酸钾或重铬酸钾氧化制备；此外，还有WO2008118758，WO2010035166报道的以2-氟-4-氨基苯甲腈为原料通过碱性水解制备得到。以上方法，不管是哪种方法，其原料都不是常规中间体，需要定制，价格比较昂贵，而且使用高锰酸钾或者重铬酸钾会产生大量的废水和重金属污染，并且存在着很大的安全隐患。

间氟苯胺是一种常见的医药、农药中间体，已实现大规模工业化商品生产，来源广泛，价格便宜。有相关文献（Lennart Florvall, et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 2250-2256）报道以间氟苯胺为原料，通过苄基保护，再通过Vilsmeier-Haack反应甲酰化能制备4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛。醛类化合物可以通过Pinnick氧化制备羧酸，但是芳胺醛类化合物Pinnick氧化的效果往往不好。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种原材料价廉易得、操作简单、对设备要求低且收率高的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法。

所述的一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于以间氟苯胺为原料，依次通过氯化苄进行氨基保护、Vilsmeier-Haack反应甲酰化、Pinnick氧化成羧酸、再由Pd/C加氢还原硝基制备4-氨基-2-氟苯甲酸。

所述的一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

1）以间氟苯胺为原料，依次加入碳酸钾、碘化钾和N,N-二甲基甲酰胺，溶解后将反应液加热至100℃，滴加氯化苄，1-3小时滴加完毕继续反应至原料消失，反应结束后，降温至室温，搅拌下加入冰水，降温至0-5℃，搅拌析出固体，静置，抽滤，滤饼用乙醇打浆，抽滤，干燥后得到白色固体N,N-二苄基-3-氟苯胺；

2）向步骤1）制得的N,N-二苄基-3-氟苯胺加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，滴加三氯氧磷，滴加结束后继续反应，反应结束后，倒入冰碱水，搅拌、静置、抽滤，滤饼用乙醇打浆，抽滤，干燥后得到淡黄色固体4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛；

3）向步骤2）制得的4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛加入有机溶剂、磷酸二氢钠溶液和双氧水，控制体系温度为10-40℃，滴加亚氯酸钠溶液，HPLC跟踪反应，待4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛反应完毕后，降温至0-5℃，静置，抽滤，干燥后得到白色固体4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸，母液减压回收溶剂；

4）向步骤3）制得的4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸加入有机溶剂和Pd/C催化剂，在室温下通入氢气除去氧气，再升温至40-60℃，在4-10个大气压下反应3-10小时，HPLC跟踪反应，反应完毕后，过滤回收催化剂，滤液在减压下回收溶剂，干燥后得到灰白色固体4-氨基-2-氟苯甲酸。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤1）所述的氯化苄与间氟苯胺的摩尔比为2.4 – 3.0 : 1。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤2）滴加三氯氧磷前控制水浴温度为10-20℃，滴加三氯氧磷时控制内温不超过20℃，滴加完毕后在20℃反应半小时，再升温至100℃，GC跟踪反应原料消失，反应结束。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的冰碱水由110 g氢氧化钠溶于2 L水中制得。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3）所述有机溶剂为丙酮或乙腈，4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛与有机溶剂的质量体积比为0.05-0.2 g/ml。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3）所述的磷酸二氢钠溶液的溶度为0.67-2.67mol·L^-1，4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛与磷酸二氢钠溶液中的磷酸二氢钠质量比为1：0.08-0.32。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3）所述亚氯酸钠溶液的浓度为3-6mol·L^-1，4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛与亚氯酸钠溶液中的亚氯酸钠摩尔比为1：2-4。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3）所述4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛与双氧水溶液的双氧水摩尔比为1：1-3。

所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤4）所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸与Pd/C催化剂的质量比1：0.05-0.2。

上述反应过程如下：

通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1）本发明采用已实现大规模工业化商品生产，来源广泛，价格便宜的起始原料代替强氧化性的高锰酸钾或者重铬酸钾氧化这类高危险高污染的原料，不但避免了强氧化剂氧化过程带来的大量废水，重金属污染和安全隐患的问题，而且其操作简单、工艺安全、收率高，纯度好，大大降低生产成本与生产周期，适合批量生产；

2）本发明将步骤1）中的氯化苄与间氟苯胺的摩尔比限定为2.4 – 3.0 : 1，大大提高反应收率和纯度，该步骤中氯化苄的用量不足，会造成产品收率和纯度降低，氯化苄用量过大，增加了后处理工艺，且原料浪费，提高成本，因此本发明将其摩尔比限定为2.4 – 3.0 : 1；

3）本发明的步骤1）和步骤2）中的后处理中分别将得到的固体静置，抽滤，滤饼用水淋洗两遍，再加入乙醇打浆半小时，静置，抽滤，鼓风烘干，用乙醇打浆可以除去中间体中的大部分杂质，使中间体的收率大大提高；

4）本发明通过氯化苄实现氨基保护，Vilsmeier-Haack反应甲酰化，Pinnick氧化成羧酸，再通过Pd/C加氢还原硝基制备4-氨基-2-氟苯甲酸的工艺；其中间体及产品纯度分别高达98%以上，以间氟苯胺计，四步总收率高达57.4%；

5）本发明工艺操作简单、安全，适合工业化放大生产；起始原料间氟苯胺为常见的医药、农药中间体，已实现大规模工业化商品生产，来源广泛，价格便宜，克服了现有技术中起始原料需要定制，价格昂贵的问题，可以大大降低生产周期，降低生产成本。

具体实施方式

下面结合实施例描述本发明，但本发明的内容完全不局限于此。

实施例1

N,N-二苄基-3-氟苯胺的制备

于1 L四口瓶中加入间氟苯胺（111.1 g，1 mol），碳酸钾（276 g，2 mol），碘化钾（5 g，0.03 mol）和N,N-二甲基甲酰胺（400 ml），搅拌均匀后，加热至100℃，搅拌下滴加氯化苄（303.8 g，2.4 mol），滴加完毕，100℃继续反应18 h，GC跟踪反应，反应结束后，降温至室温，搅拌下加入3 L冰水，0-5℃搅拌5小时，析出灰白色固体，静置，抽滤，滤饼用2 × 300 g水淋洗两遍，所得滤饼加入乙醇（100 g）打浆半小时，静置，抽滤，30℃鼓风烘干，得到白色固体N,N-二苄基-3-氟苯胺（260 g），收率89.3%（以间氟苯胺计算），GC纯度99.5%，熔点47.3-47.9℃。

4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛的制备

于500 mL四口瓶中加入N,N-二苄基-3-氟苯胺（201.1 g，0.69 mol）和N,N-二甲基甲酰胺（230 mL），搅拌均匀后，控制水浴温度为10-20℃，慢慢滴加三氯氧磷（110.3 g，0.72 mol），控制内温不超过20℃，滴毕，20℃反应半小时，升温至100℃，GC跟踪反应，反应结束后，降温至室温，搅拌下滴加至1.4 M冰碱水中（110 g氢氧化钠溶于2 L水中），滴毕，0-5℃继续搅拌3小时，静置，抽滤，滤饼用2 × 300 g水淋洗两次，所得滤饼再加入乙醇（200 g）打浆，抽滤，60℃鼓风烘干，得到淡黄色固体4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛（200 g），收率90.9%（以N,N-二苄基-3-氟苯胺计算），GC纯度99.0%，熔点95.4-96.2℃。

4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸的制备

于1 L四口瓶中加入4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛(100 g，0.31 mol)，丙酮（500ml），磷酸二氢钠溶液（8 g磷酸二氢钠（0.067 mol）溶于100 ml水）和双氧水（含量30%，36.2 g，0.32 mol），搅拌均匀后，水浴控制至10℃，滴加亚氯酸钠溶液（70.1 g 80%亚氯酸钠（0.62 mol）溶于210 ml水），滴毕，10℃继续反应8小时，反应过程中不断析出固体，HPLC跟踪反应，反应结束后，降温至0-5℃，继续搅拌1小时，静置，抽滤，滤饼用2 × 50 ml水洗涤两次，60℃鼓风干燥，得到白色固体4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸（78 g），收率74.3%（以4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛计算），HPLC纯度98.4%。¹H NMR (500 MHz, Acetone-d6) δ 4.82 (s, 4H, CH ₂Ph), 6.47 (dd, J = 15.0, 2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.9 Hz, 1H)(含氟苯环上H), 7.34 (m, 4H), 7.27 (m, 6H)(苄基上苯环上H); ¹³C NMR (126 MHz, Acetone-d6) δ 55.09 (CH₂Ph), 100.21 (d, J = 27.8 Hz), 106.39 (d, J = 10.5 Hz), 108.74(s), 134.44 (d, J = 2.5 Hz), 155.10 (d, J = 11.9 Hz), 164.60 (d, J = 200.7 Hz)( 含氟苯环上C), 127.44(s), 127.97(s), 129.56(s), 138.49(s)(苄基上苯环上C), 165.63 (d, J = 51.1 Hz)(COOH); ESI-MS: 336.0(M+1).

4-氨基-2-氟苯甲酸的制备

于2 L高压釜中投入4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸（100.6 g，0.3 mol），甲醇（650 ml）和10% wt Pd/C催化剂（5.0 g），搅拌下充放氮气三次，再充放氢气三次，充氢气至10大气压，升温至60℃，继续反应10小时，HPLC跟踪反应，反应结束后，降温至室温，氮气置换体系的氢气，抽滤回收Pd/C催化剂，滤液减压下回收甲醇，得到灰白色固体4-氨基-2-氟苯甲酸（45.0 g），收率96.7%（以4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸计算），HPLC纯度98%，熔点215-216℃。

实施例2

N,N-二苄基-3-氟苯胺的制备

于1 L四口瓶中加入间氟苯胺（111.1 g，1 mol），碳酸钾（276 g，2 mol），碘化钾（5 g，0.03 mol）和N,N-二甲基甲酰胺（400 ml），搅拌均匀后，加热至100℃，搅拌下滴加氯化苄（379.7 g，3.0 mol），滴加完毕，100℃继续反应18 h，GC跟踪反应，反应结束后，降温至室温，搅拌下加入3 L冰水，0-5℃搅拌5小时，析出灰白色固体，静置，抽滤，滤饼用2 × 300 g水淋洗两遍，所得滤饼加入乙醇（100 g）打浆半小时，静置，抽滤，30℃鼓风烘干，得到白色固体N,N-二苄基-3-氟苯胺（270 g），收率92.7%（以间氟苯胺计算），GC纯度99.2%，熔点47.3-47.9℃。

4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛的制备

于500 mL四口瓶中加入N,N-二苄基-3-氟苯胺（201.1 g，0.69 mol）和N,N-二甲基甲酰胺（230 mL），搅拌均匀后，控制水浴温度为10-20℃，慢慢滴加三氯氧磷（110.3 g，0.72 mol），控制内温不超过20℃，滴毕，20℃反应半小时，升温至100℃，GC跟踪反应，反应结束后，降温至室温，搅拌下滴加至1.4 M冰碱水中（110 g氢氧化钠溶于2 L水中），滴毕，0-5℃继续搅拌3小时，静置，抽滤，滤饼用2 × 300 g水淋洗两次，所得滤饼再加入乙醇（200 g）打浆，抽滤，60℃鼓风烘干，得到淡黄色固体4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛（204 g），收率92.7%（以N,N-二苄基-3-氟苯胺计算），GC纯度99.5%，熔点95.4-96.2℃。

4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸的制备

于1 L四口瓶中加入4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛(100 g，0.31 mol)，乙腈（2000ml），磷酸二氢钠溶液（32 g磷酸二氢钠（0.267 mol）溶于100 ml水）和双氧水（含量30%，108.8 g，0.96 mol），搅拌均匀后，加热至40℃，滴加亚氯酸钠溶液（140.2 g 80%亚氯酸钠（1.24mol）溶于210 ml水），滴毕，40℃继续反应8小时，反应过程中不断析出固体，HPLC跟踪反应，反应结束后，降温至0-5℃，继续搅拌1小时，静置，抽滤，滤饼用2 × 50 ml水洗涤两次，60℃鼓风干燥，得到白色固体4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸（80.3 g），收率76.5%（以4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛计算），HPLC纯度98.9%。¹H NMR (500 MHz, Acetone-d6) δ 4.82 (s, 4H, CH ₂Ph), 6.47 (dd, J = 15.0, 2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.9 Hz, 1H)(含氟苯环上H), 7.34 (m, 4H), 7.27 (m, 6H)(苄基上苯环上H); ¹³C NMR (126 MHz, Acetone-d6) δ 55.09 (CH₂Ph), 100.21 (d, J = 27.8 Hz), 106.39 (d, J = 10.5 Hz), 108.74(s), 134.44 (d, J = 2.5 Hz), 155.10 (d, J = 11.9 Hz), 164.60 (d, J = 200.7 Hz)( 含氟苯环上C), 127.44(s), 127.97(s), 129.56(s), 138.49(s)(苄基上苯环上C), 165.63 (d, J = 51.1 Hz)(COOH); ESI-MS: 336.0(M+1).

4-氨基-2-氟苯甲酸的制备

于2 L高压釜中投入4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸（100.6 g，0.3 mol），异丙醇（650 ml）和10% wt Pd/C催化剂（20.1 g），搅拌下充放氮气三次，再充放氢气三次，充氢气至4大气压，升温至40℃，继续反应3小时，HPLC跟踪反应，反应结束后，降温至室温，氮气置换体系的氢气，抽滤回收Pd/C催化剂，滤液减压下回收甲醇，得到灰白色固体4-氨基-2-氟苯甲酸（46.0 g），收率98.8%（以4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸计算），HPLC纯度98%，熔点215-216℃。

对比例1

N,N-二苄基-3-氟苯胺的制备

于1 L四口瓶中加入间氟苯胺（111.1 g，1 mol），碳酸钾（276 g，2 mol），碘化钾（5 g，0.03 mol）和N,N-二甲基甲酰胺（400 ml），搅拌均匀后，加热至100℃，搅拌下滴加氯化苄（265.8 g，2.1 mol），滴加完毕，100℃继续反应18 h，GC跟踪反应，反应结束后，降温至室温，倾倒至3 L冰水中，0-5℃搅拌5小时，析出灰白色固体，静置，抽滤，30℃鼓风烘干，得到灰白色固体N,N-二苄基-3-氟苯胺（220 g），收率75.6%（以间氟苯胺计算），GC纯度90.5%。

Claims

1.一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于以间氟苯胺为原料，依次通过氯化苄进行氨基保护、Vilsmeier-Haack反应甲酰化、Pinnick氧化成羧酸、再由Pd/C加氢还原硝基制备4-氨基-2-氟苯甲酸。

2.根据权利要求1所述的一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

3.根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤1）所述的氯化苄与间氟苯胺的摩尔比为2.4 – 3.0 : 1。

4.根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤2）滴加三氯氧磷前控制水浴温度为10-20℃，滴加三氯氧磷时控制内温不超过20℃，滴加完毕后在20℃反应半小时，再升温至100℃，GC跟踪反应原料消失，反应结束。

5.根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的冰碱水由110 g氢氧化钠溶于2 L水中制得。

6.根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3）所述有机溶剂为丙酮或乙腈，4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛与有机溶剂的质量体积比为0.05-0.2 g/ml。

7.根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3）所述的磷酸二氢钠溶液的溶度为0.67-2.67mol·L^-1，4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛与磷酸二氢钠溶液中的磷酸二氢钠质量比为1：0.08-0.32。

8.根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3）所述亚氯酸钠溶液的浓度为3-6mol·L^-1，4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛与亚氯酸钠溶液中的亚氯酸钠摩尔比为1：2-4。

9. 根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤3）所述4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛与双氧水溶液的双氧水摩尔比为1：1-3。

10.根据权利要求2所述的4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤4）所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸与Pd/C催化剂的质量比1：0.05-0.2。