CN109384681B - 一种合成盐酸美西律的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成盐酸美西律的方法，在反应体系通过2,6‑二甲基苯酚为初始原料合成相应的目标产物，该反应中采用了过渡金属金络合物和铑络合物催化，比较先前合成盐酸美西律的方法，本发明反应过程中不添加任何碱，没有副产物产生，反应原子经济性高，反应条件温和。因此该发明具有广阔的发展前景。

Description

一种合成盐酸美西律的方法
技术领域
本发明属有机合成化学技术领域，具体涉及一种合成盐酸美西律的方法。
背景技术
盐酸美西律是一类重要的化合物，广泛应用于医药领域，为钙通道阻滞剂,属Ib类抗心律失常药,主要用于治疗急、慢性室性心律失常。这类化合物采用下面方法进行合成，2,6-二甲基苯酚与氯代丙酮反应，然后，在NaBH3CN参与下发生还原性胺化反应合成(European Journal of Medicinal Chemistry,121,300-307；2016)
Figure BDA0001376188270000011
这种方法的局限是原料氯代丙酮毒性很大，价格贵,NaBH3CN也是剧毒化合物，而且使用量很大。因此，从有机合成的角度，发展一类新的有机金属催化剂，通过使用终端炔为原料，通过金属催化一锅法在更环境友好和温和的状态下来合成目标化合物有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成美西律盐酸盐的方法。
本发明通过下述技术方案实现：合成美西律盐酸盐(式I)的方法，
Figure BDA0001376188270000012
其包含2,6-二甲基苯酚(式Ⅱ)
Figure BDA0001376188270000013
与3-溴丙炔反应生成中间产物(式III)
Figure BDA0001376188270000021
经过渡金属金络合物催化水解成(式IV)
Figure BDA0001376188270000022
与甲酸胺在过渡金属铑络合物催化下反应形成(式V)
Figure BDA0001376188270000023
最后经浓盐酸处理得到目标产物。
反应通式为：
Figure BDA0001376188270000024
步骤1、在反应容器中，依次将2,6-二甲基苯酚、碳酸钾、丙酮加入到容器中悬浮搅拌至少10分钟后，室温添加3-溴丙炔，室温搅拌数小时后，然后通过分离得到黄色混合物2,6-二甲基苯基炔丙基醚；
步骤2、在容器中加入2,6-二甲基苯基炔丙基醚，过渡金属金络合物、三氟甲烷磺酸银、水和甲醇，反应混合物在油浴中加热反应数小时后，冷却到室温；
步骤3、再加入甲酸胺、过渡金属铑络合物，反应混合物在油浴中加热，再反应数小时后，然后旋转蒸发除掉溶剂并加入一定量的乙酸乙酯和水萃取，将所得产物经过浓盐酸回流处理，旋转蒸发除掉溶剂，最后石油醚洗涤过滤得到纯净的目标化合物。
步骤1中，反应时间至少为6小时，碳酸钾的摩尔量为2,6-二甲基苯酚摩尔量的2当量，3-溴丙炔的摩尔量为2,6-二甲基苯酚摩尔量的1.5当量。
步骤2中，反应时间至少为6小时，所述的过渡金属金络合物结构如下：
Figure BDA0001376188270000031
过渡金属金络合物用量为2,6-二甲基苯基炔丙基醚的1mmol％，水的摩尔量为2,6-二甲基苯基炔丙基醚摩尔量的2当量，三氟甲烷磺酸银的摩尔量为2,6-二甲基苯基炔丙基醚的1mmol％，反应温度不低于120℃。
步骤3中，反应时间至少为12小时，所述的过渡金属催化剂金属铑络合物结构如下：
Figure BDA0001376188270000032
所述的甲酸铵的摩尔量为2,6-二甲基苯基炔丙基醚摩尔量的5当量；反应温度不低于80℃。
同现有技术相比，本发明2,6-二甲基苯酚为初始原料合成对的中间产物炔，在过渡金属催化剂的参与下,经串联炔在过渡金属的催化下发生水解成酮，并进一步还原氨化并经过浓盐酸处理成美西律盐酸盐，反应展现出三个显著的优点：1)反应收率高无其他副产物，无环境危害；3)反应原子经济性高；4)反应不需要碱的参与。所以，该反应符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。
具体实施方式
展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有这些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
实施例:美西律盐酸盐
N-chloro-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine
Figure BDA0001376188270000033
将2,6-二甲基苯酚(1.2g,10mmol)、碳酸钾(2.8g,20mmol)、丙酮(20ml)加入到圆底烧瓶中悬浮搅拌10min,室温添加3-溴丙炔(1.8mg,15mmol)，室温搅拌至少6小时，得到黄色混合物过滤收集。将所得中间产物(160mg,1.0mmol)、cat.[Au](6mg,1mmol％)、AgOTf(2.6mg,1mmol％)、水(36mg,2mmol)和甲醇(1mL)依次加入到25mL克氏管中。120℃下闭管反应6小时后，冷却到室温。然后加入甲酸胺(315mg,5mmol)和cat.[Rh](6.2mg,1mmol％)，反应混合物在油浴中加热至80℃，反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发溶剂并加入一定量的乙酸乙酯和水萃取，将有机相所得产物经过浓盐酸回流处理，旋转蒸发除掉溶剂，最后石油醚洗涤过滤得到纯净的目标化合物。产率：87％
1H NMR(500MHz,D2O)δ7.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),3.96-3.90(m,1H),3.85(d,J＝6.3Hz,2H),2.27(s,6H),1.44(d,J＝5.7Hz,3H)；13C NMR(125MHz,D2O)δ154.1,131.2,129.2,125.0,71.7,48.0,15.4,14.4.。

Claims (4)

1.合成美西律盐酸盐I的方法，其特征在于，
Figure FDA0003187095130000011
其包含2,6-二甲基苯酚Ⅱ
Figure FDA0003187095130000012
与3-溴丙炔反应生成中间产物III，
Figure FDA0003187095130000013
经过渡金属金络合物催化水解成化合物IV，
Figure FDA0003187095130000014
再与甲酸胺在过渡金属铑络合物催化下反应形成化合物V，
Figure FDA0003187095130000015
最后经浓盐酸处理得到所述目标产物；
其中，所述的过渡金属金络合物结构如下：
Figure FDA0003187095130000016
所述的过渡金属催化剂金属铑络合物结构如下：
Figure FDA0003187095130000021
其具体包括如下步骤：
步骤1、在反应容器中，依次将2,6-二甲基苯酚、碳酸钾、丙酮加入到容器中悬浮搅拌至少10分钟后，室温添加3-溴丙炔，室温搅拌数小时后，然后通过分离得到2,6-二甲基苯基炔丙基醚；
步骤2、在容器中加入2,6-二甲基苯基炔丙基醚，过渡金属金络合物、三氟甲烷磺酸银、水和甲醇，反应混合物在油浴中加热反应数小时后，冷却到室温；
步骤3、再加入甲酸胺、过渡金属铑络合物，反应混合物在油浴中加热，再反应数小时后，然后旋转蒸发除掉溶剂并加入一定量的乙酸乙酯和水萃取，将所得产物经过浓盐酸回流处理，旋转蒸发除掉溶剂，最后石油醚洗涤过滤得到目标化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，反应时间至少为6小时，碳酸钾的摩尔量为2,6-二甲基苯酚摩尔量的2当量，3-溴丙炔的摩尔量为2,6-二甲基苯酚摩尔量的1.5当量。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中，反应时间至少为6小时，过渡金属金络合物用量为2,6-二甲基苯基炔丙基醚的1mmol％，水的摩尔量为2,6-二甲基苯基炔丙基醚摩尔量的2当量，三氟甲烷磺酸银的摩尔量为2,6-二甲基苯基炔丙基醚的1mmol％，反应温度不低于120℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中，反应时间至少为12小时，甲酸铵的摩尔量为2,6-二甲基苯基炔丙基醚摩尔量的5当量；反应温度不低于80℃。
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