PL195888B1 - Sposób wytwarzania N,N-6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-acetamidu i jego soli - Google Patents
Sposób wytwarzania N,N-6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-acetamidu i jego soliInfo
- Publication number
- PL195888B1 PL195888B1 PL99346158A PL34615899A PL195888B1 PL 195888 B1 PL195888 B1 PL 195888B1 PL 99346158 A PL99346158 A PL 99346158A PL 34615899 A PL34615899 A PL 34615899A PL 195888 B1 PL195888 B1 PL 195888B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- imidazo
- pyridine
- acid
- Prior art date
Links
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 hydroxy ester Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C=O KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- QUXJSCAOGVQXNK-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;sodium;sulfanediol Chemical compound [Na].O=C.OSO QUXJSCAOGVQXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- AWEWSJJCANQFRB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CN(C=C(C)C=C2)C2=N1 AWEWSJJCANQFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-acetamidu o wzorze (I): znamienny tym, ze redukuje sie hydroksyester o wzorze (X) poddajac go reakcji w DMF i nastepnie z sola iminiowa o wzorze (XIII), utworzona in situ z chlorku tionylu i dimetyloformamidu, a nastepnie redukuje sie powstaly zwiazek chlorowcowy o wzorze (XI)………………………………………………………………. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-acetamidu i jego soli.
N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-acetamid jest substancją wykazującą aktywność kliniczną jako środek nasenny [P.George et al. - Actual.Chim.Ther. 18, 215 (1990), P.George et al. - Imidazopirydynos in Sleep Disorders - De. J.P. Sauvanet, S.Z. Langer and P.L. Moselli - Raven Press -New York, 1988, strona 11], charakteryzującą się tym, że nie należy do grupy benzodiazepin, będących dotychczas podstawą większości leków, stosowanych w związku z tą aktywnością.
Substancja ta ma wzór strukturalny (I)
Znane są sposoby otrzymywania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-acetamidu o wzorze (I) [opisy patentów europejskich 50563 i 251589 oraz francuski opis patentowy 2600650], w których opisano wytwarzanie tej substancji w reakcji imidazo-[1,2-a]-pirydyny o wzorze (II) z acetalem N,N-dimetyloglioksamidu (o wzorze III)
w którym R oznacza grupę alkilową, z wytworzeniem hydroksyamidu o wzorze (IV), bez przechodzenia przez ester jako produkt pośredni.
PL 195 888 B1
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-acetamidu o wzorze (I):
polega na tym, że redukuje się hydroksyester o wzorze (X)
poddając go reakcji w DMF i następnie z solą iminiową o wzorze (XIII), utworzoną in situ z chlorku tionylu i dimetyloformamidu, +/CH3 ci-ch-n^ cr (ΧΠΙ) a następnie redukuje się powstały związek chlorowcowy o wzorze (XI)
PL 195 888 B1 środkiem redukującym wybranym spośród wodorosiarczynu sodowego i soli sodowej kwasu formaldehydosulfoksylowego tworząc ester o wzorze (XII),
który następnie poddaje się reakcji z dimetyloaminą w środowisku wielowodorotlenowego rozpuszczalnika w temperaturze od 30 do 70°C.
Chlorowcowany związek o wzorze (Xl) tworzy się i bez wyodrębniania redukuje się go, otrzymując ester o wzorze (XII).
Należy zauważyć, że związki pośrednie o wzorach (X), (XI), i (XII), otrzymane w sposobie wytwarzania związku o wzorze (I) według wynalazku, są nowe i nie były wcześniej opisane w literaturze.
Aby otrzymać związek o wzorze (XI), stosuje się rozpuszczalnik chlorowcowęglowodorowy, taki jak dichlorometan, chloroform, lub 1,2-dichloroetan w temperaturze reakcji od 0do 30°C.
Redukcję związku o wzorze (XI) w celu otrzymania związku o wzorze (XII) prowadzi się w powyższym rozpuszczalniku dodając środek redukujący.
Temperatura reakcji musi wynosić od 10 do 50°C.
Korzystnie jako wielowodorotlenowy rozpuszczalnik stosuje się glikol etylenowy lub glikol propylenowy.
Korzystnie octan 6-metylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-(a-hydroksy)metylu o wzorze (X) otrzymuje się w reakcji związku o wzorze (II) z glioksalanem metylu o wzorze (VIII) lub jego hemiacetalem metylowym o wzorze (IX)
CHO
I
CO2CH3 (VHD
przy czym reakcję prowadzi się w chlorowanym rozpuszczalniku, wybranym spośród chloroformu, 1,2-dichloroetanu i trichloroetylenu, w temperaturze 40 do 70°C.
Korzystnie jako 6-metylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydynę o wzorze (II) stosuje się produkt reakcji 2-amino-5-metylopirydyny o wzorze (V) z a-chlorowco-4-metyloacetofenonem o wzorze (VI) (X = Cl lub Br)
PL 195 888 B1 w toluenie i alkoholu o jednym do trzech atomach węgla, dodając zasadę, wybraną spośród wodorowęglanu sodowego i wodorowęglanu potasowego, w temperaturze roboczej 40 do 70°C.
Pierwszy etap reakcji, polegający na otrzymywaniu związku o wzorze (VI) z halogenku kwasowego o wzorze (VII):
ο
Ν
X-CH 2 -C-X (VII) w którym X oznacza atom Cl lub Br, prowadzi się w toluenie, dodając jako katalizator kwas Lewisa, taki jak chlorek glinu lub chlorek żelaza.
Temperatura musi być niższa niż 10°C.
Drugi etap prowadzi się w środowisku alkalicznym, dodając do powyższego rozpuszczalnika, do którego dodano alkohol, o 1 do 3 atomach węgla, zasadę, taką jak wodorowęglan sodowy lub wodorowęglan potasowy.
Temperatura pracy wynosi od 40 do 70°C.
Korzystnie wolną zasadę o wzorze (I) poddaje się reakcji z kwasem wybranym spośród kwasu winowego, kwasu szczawiowego i kwasu octowego, w środowisku alkoholowym, stosując jako rozpuszczalnik metanol, etanol lub izopropanol, przy stosunku molowym kwasu do zasady od 0,4:1 do 1:1 i krystalizuje się odpowiednią sól.
W sposobach wytwarzania, opisanych w niniejszym wynalazku, stosowanie estru metylowego kwasu glioksylowego o wzorze (VIII) lub jego hemiacetalu metylowego o wzorze (IX) wykazuje zaletę w porównaniu z substancją o wzorze (III), stosowaną zgodnie ze wspomnianymi opisami patentowymi, gdyż substancje te są łatwiej dostępne i tańsze.
Sposób według wynalazku pozwala także uniknąć stosowania niebezpiecznych rozpuszczalników, takich jak eter izopropylowy, jak również wyodrębniania chlorowcowego związku o wzorze (XI), co upraszcza sposób i usuwa jeden z jego etapów reakcji.
Inną ważną różnicą niniejszego wynalazku jest stosowanie, jako reagenta do otrzymywania chloroestru o wzorze (XI) soli chloroiminiowej o wzorze (XIII).
Ten reagent można stosować w łagodniejszych, i dlatego bardziej selektywnych warunkach, co przejawia się w wydajności, a zwłaszcza w czystości otrzymywanych produktów. Amid o wzorze (I) otrzymuje się w postaci bezbarwnych kryształów, z wydajnością przekształcania hydroksyestru o wzorze (X) w ester o wzorze (XII) wynoszącą 73%.
Sulfoksylan sodowy, stosowany do redukowania chlorowanego związku pośredniego o wzorze (XI) jest prostszym i bardziej ekonomicznym reagentem do stosowania, niż borowodorek sodowy.
Następujące, nie ograniczające wynalazku przykłady obejmują szczegółowe procesy reprezentujące możliwości operacyjne niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d I. Wytwarzanie 6-metylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyny (związek o wzorze II)
W reaktorze o pojemności 50 litrów umieszczono toluen (9,4 litra) i mieszając, dodano chlorek glinu (3,10 kg).
Gdy temperatura wewnątrz zawiesiny osiągnęła wartość 0-5°C, rozpoczęto dodawanie roztworu bromku a-bromoacetylu (2 litry) w toluenie (2,8 litra). Temperatura wewnątrz zawiesiny nie może przekraczać 10°C. Po zakończeniu dodawania wewnętrzną temperaturę zawiesiny utrzymywano w ciągu 45 minut na poziomie 2 do 10°C.
Powoli dodawano wodę (13,2 litra) tak, że temperatura wewnętrzna nie przekraczała 50°C i utrzymywano mieszanie w ciągu 1 godziny. Wyładowano fazy i rozdzielono je.
Fazę wodną ponownie przemyto toluenem (3,6 litra), połączono fazy organiczne, przemyto je wodą (5 litrów), 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (4 litry), wodą (4 litry), i wreszcie nasyconym roztworem chlorku sodowego (4 litry).
PL 195 888 B1
Prowadzono kontrolę metodą chromatografii cienkowarstwowej na płytkach żelu krzemionkowego ze wskaźnikiem fluorescencyjnym, stosując jako rozpuszczalnik rozwijający mieszaninę benzen:octan etylu (9:1).
Końcową fazę organiczną, zawierającą związek pośredni o wzorze (VI, X = Br), umieszczono w reaktorze o pojemności 50 litrów i ogrzewano do osiągnięcia temperatury wewnętrznej około 30°C. Następnie dodano wodorowęglan sodowy (2,08 kg) i roztwór 2-amino-5-metylopirydyny (2,63 kg) w metanolu (4,5 litra).
Po zakończeniu dodawania, zawiesinę ogrzewano do wewnętrznej temperatury 58-62°C i utrzymywano tę temperaturę w ciągu 3 godzin. Prowadzono kontrolę za pomocą chromatografii cienkowarstwowej w opisany wyżej sposób.
Po zakończeniu reakcji, zawiesinę ochłodzono i przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą przemyto metanolem (2 x 2,5 litra i 1x 1,5 litra), następnie gorącą wodą (1x 16,6 litra) i wreszcie wodą o temperaturze pokojowej (1x3 litry).
Substancję stałą suszono w suszarce z przepływem powietrza w temperaturze 60°C w ciągu 10 godzin aż do osiągnięcia stałego ciężaru.
Otrzymano 3,8 kg (70,2%) lekko żółtawego krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia: 208-208,5°C i czystości 99,3%.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm): 7,83 (3H, d); 7,71(1H, s); 7,51 (1H, d); 7,23 (2H, d); 6,99 (1H, dd); 2,38 (3H, s); 2,30 (3H, s),
IR (KBr) (cm-1): 3131-2860; 1645,5; 1485,4; 1423,7; 1346,5; 825,7; 806,4; 735,0.
MS (70 eV) m/e (%): 223 (16,3); 222 (100); 221 (18,9); 220 (3,4); 92 (5,9); 65 (5, 1),
Przykład II. Wytwarzanie octanu 6-metylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-(a-hydroksy)metylu (związek o wzorze X)
Do reaktora o pojemności 50 litrów załadowano 1,2-dichloroetan (11 litrów), dodano, mieszając, związek pośredni o wzorze (II) (3,34 kg), i następnie bezwodny octan sodowy (0, 308 kg).
Dodano, mieszając, roztwór glioksalanu metylu (związek o wzorze VIII) (1,6 kg) w 1,2-dichloroetanie (5 litrów).
Rozpoczęto ogrzewanie aż do osiągnięcia wewnętrznej temperatury 55°C i całość utrzymywano w tych warunkach, mieszając, w ciągu 3 godzin. Prowadzono kontrolę za pomocą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując jako roztwór rozwijający mieszaninę octan etylu: cykloheksan (6:4).
Po upływie wskazanego czasu reakcji rozpoczęto ochładzanie mieszaniny reakcyjnej.
Po ochłodzeniu zawiesiny odsączono ciała stałe pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto je 1,2-dichloroetanem (1x 3,5 litra i 1x 1,5 litra); następnie wodą (1x 13,4 litra i1 x 3,4 litra).
Produkt suszono w suszarce z przepływem powietrza w temperaturze 60°C aż do osiągnięcia stałego ciężaru.
Otrzymano 4,31 kg (92,5%) bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia: 205°C z rozkładem.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm): 7,99 (1H, s); 7,53 (2H, d); 7,47 (1H, d); 7,18 (2H, d); 7,04 (1H, d); 5,80 (1H, s); 4,05-4,3 (1H, s); 3,71 (3H, s); 2,38 (3H, s); 2,31 (3H, s).
IR (KBr) (cm-1): 3447,3; 1749,7; 1452,6; 1387,0; 1198,0; 1151,7; 1084,2; 823,7; 796,7.
MS (70 eV) m/e (%): 311 (2,0); 310 (9,0); 252 (19,7); 251 (100); 223 (3,6); 222 (2,0); 103 (1,1); 92 (4,4); 65 (2,8).
Przykład III. Wytwarzanie octanu 6-metylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-(a-hydroksy)metylu (związek o wzorze X)
Do reaktora o pojemności 600 litrów załadowano dichlorometan (260 litrów), dodano, mieszając, związek pośredni o wzorze (II) (95 kg), i następnie bezwodny octan sodowy (8,8 kg).
Dodano, mieszając, w temperaturze pokojowej, roztwór hemiacetalu metylowego glioksalanu metylu - związek o wzorze (IX) (75 kg) (62 litry).
Rozpoczęto ogrzewanie aż do osiągnięcia wewnętrznej temperatury 40-42°C i utrzymywano te warunki, mieszając, w ciągu 4 godzin. Prowadzono kontrolę metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując jako rozpuszczalnik rozwijający mieszaninę octan etylu:cykloheksan (6:4).
Po upływie wskazanego czasu reakcji rozpoczęto ochładzanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury 5°C.
Po ochłodzeniu zawiesiny odwirowano ciało stałe i przemyto je dichlorometanem.
PL 195 888 B1
Suszenie prowadzono w suszarce z przepływem powietrza w temperaturze pokojowej.
Ciało stałe zawieszono w wodzie (355 litrów) w temperaturze 28°C.
Odwirowano je ponownie, przepłukując wodą i suszono w suszarce z przepływem powietrza w temperaturze 60°C.
Otrzymano 121,4 kg (91,5%) produktu o takich samych właściwościach jak produkt z przykładu II.
P r z y k ł a d IV. Wytwarzanie octanu 6-metylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-metylu - związku o wzorze (XlI)
W reaktorze o pojemności 50 litrów umieszczono chloroform (9,6 litra) i chlorek tionylu (2,02 litra). Całość ochłodzono do temperatury 5°C i dodano, mieszając, roztwór dimetylformamidu (2,0 litry) w chloroformie (4,0 litry). Reakcja jest egzotermiczna i osiąga temperaturę pokojową.
Utrzymywano mieszanie w tej temperaturze przez 45 minut od chwili rozpoczęcia dodawania.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do wewnętrznej temperatury 5-10°C i dodano, w kawałkach, mieszając, związek pośredni o wzorze (X) (6,0 kg) wraz z dodatkowymi 3,3 litrami chloroformu.
Utrzymywano mieszanie w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin.
Następnie dodano w kawałkach sól sodową kwasu aldehydosulfoksylowego (Rongalite) i kontynuowano mieszanie w ciągu 2 godzin w temperaturze 38-40°C.
Całość ogrzano do temperatury 50°C, dodano metanol (20 litrów) i przesączono w tej temperaturze, dokładnie przemywając osad metanolem w temperaturze 50°C.
Przesącz zatężono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania objętości około 13 litrów, usuwając chloroform z metanolem.
Następnie dodano wodę (6 litrów), ogrzano do temperatury 60°C, i przesączono.
Przesącz ochłodzono do temperatury 40°C i dodano 10% (wagowo/objętościowy) roztwór wodorotlenku sodowego aż do uzyskania pH 10-11.
Całość ochłodzono i przesączono.
Surowy wilgotny stały produkt krystalizowano z metanolu (20 litrów) przez przesączenie na gorąco z dodatkiem węgla (0,1 kg), dodanie wody (19 litrów) i ochłodzenie.
Produkt suszono w suszarce z przepływem powietrza, podwyższając temperaturę do 60°C.
Otrzymano 4,16 kg (73,1%) ciała stałego o temperaturze topnienia: 133-135°C.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm): 7,83 (1H,s); 7,70 (2H, d); 7,55 (1H, d); 7,27 (2H, d); 7,06 (1H, dd); 4,02 (2H, s); 3,76 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2, 35 (3H, s).
IR (KBr) (cm-1): 1726,6; 1392,8; 1331,1; 1228,8; 1176,8.
MS (70 eV) m/e (%): 296 (2,0); 295 (14,0); 294 (65,5); 237 (3,9); 236 (42,6); 235 (100), 233 10,4); 221 (2,0); 220 (11,5); 219 (20,7); 92 (31,2); 86 (8,0); 84 (11,2); 65 (16).
P r z y k ł a d V. Wytwarzanie N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-acetamidu - związek o wzorze (I)
W reaktorze ze stali nierdzewnej o pojemności 50 litrów, przygotowanym do pracy pod zwiększonym ciśnieniem, umieszczono 39% (wagowo/wagowy) roztwór dimetyloaminy w glikolu etylenowym (7,6 litra) i powoli dodano, mieszając, związek pośredni o wzorze (XlI) (3,125 kg).
Urządzenie zamknięto i ogrzewano do temperatury 55-65°C tak, aby ciśnienie nie przekraczało
24,1-104 Pa (35 psi).
Po 3 godzinach, za pomocą chromatografii cienkowarstwowej [płytki żelu krzemionkowego ze wskaźnikiem fluorescencyjnym; rozpuszczalnik rozwijający:mieszanina cykloheksan:chlorek metylenu:dimetyloamina (7:2:1)] sprawdzono, że reakcja została zakończona.
Zawiesinę chłodzono aż do spadku ciśnienia w urządzeniu i wylano ja na wodę (12 litrów), zawartą w pojemniku ze stali nierdzewnej wyposażonym w mieszadło mechaniczne. Dodano dalsze 4 litry wody, aby zakończyć wypłukiwanie zawiesiny do pojemnika i czyszczenie reaktora.
Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu około 2 godzin.
Następnie ochłodzono ją do temperatury 10°C, przesączono i przemyto wodą (2x 3 litry).
Otrzymany produkt suszono w przepływającym powietrzu w temperaturze 60°C aż do uzyskania stałego ciężaru.
Surowe ciało stałe rekrystalizowano z acetonitrylu (17 litrów).
Produkt ochłodzono, odsączono, przemyto i suszono w przepływającym powietrzu w temperaturze 60°C aż do uzyskania stałego ciężaru.
Otrzymano 2,84 kg (87%) bezbarwnego produktu o temperaturze topnienia: 195-197°C.
1H-NMR (CDCl3): d (ppm): 7,98 (1H, s); 7,55 (2H, d); 7,52 (1H, d); 7,26 (2H, d); 7,04 (1H, dd); 4,07 (2H, s); 2,94 (3H, s); 2,88 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,35 (3H, s).
PL 195 888 B1 13C-NMR (CDCl3) (z rozsprzęganiem 1H w szerokim paśmie): 166,161; 143,959; 143,682; 137,187; 131,717; 129,139; 128,217; 127,230; 121,990; 121,449; 116,355; 113,560; 37,288; 35,632; 29,973; 21,079; 18,249.
IR (KBr) (cm-1): 2980-3005; 1635,9; 1138,2; 825,7; 794,8.
MS (70 ev) m/e (%): 309 (5,0); 308 (41,2); 307 (100); 236 (68,2); 235 (71,9); 233 (22,9); 222 (2,1); 221 (4,8); 220 (27,4); 219 (51,4); 92 (51,6); 65 (37,9).
Analiza elementarna:
Znaleziono: C: 74,36% H: 6,92% N: 13,56%
Obliczono: C: 74,24% H: 6,89% N: 13,67%
P r z y k ł a d VI. Wytwarzanie [R-(R*,R*)]-2,3-bursztynianu N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-acetamidu (2:1).
Reaktor o pojemności 50 litrów, załadowano metanolem (25 litrów) i dodano substancję o wzorze (I) (2,44 kg).
Całość ogrzewano do rozpuszczenia i dodano roztwór kwasu L-(+)-winowego (0,6 kg) w metanolu (4,5 litra).
Przeprowadzono zatężenie przez destylację do uzyskania objętości około 18 litrów, całość ochłodzono i przesączono, przemywając tym samym rozpuszczalnikiem.
Produkt suszono w przepływie powietrza, stopniowo podwyższając temperaturę do około 60°C.
W ten sposób otrzymano 2,82 kg (93%) tytułowego związku o temperaturze topnienia: 193195°C z rozkładem.
IR (KBr) (postać bezwodna) (cm-1): 1645,5; 1404,4; 1344,6; 1275,1; 1147,8; 1138,2; 1115,0; 1076,4; 1022,4; 918,3; 825,7; 794,8; 719,6; 621,2; 600,0.
Analiza elementarna:
Znaleziono: C: 66,06% H: 6,32% N: 1.0,95%
Obliczono: C: 65,97% H: 6,28% N: 10,99 %
Claims (5)
1. Sposób wytwarzania N,N,6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-acetamidu o wzorze (I):
znamienny tym, że redukuje się hydroksyester o wzorze (X)
PL 195 888 B1 poddając go reakcji w DMF i następnie z solą iminiową o wzorze (XIII), utworzoną in situ z chlorku tionylu i dimetyloformamidu, +/CH3 ci-ch-n^ ci(ΧΠΙ) a następnie redukuje się powstały związek chlorowcowy o wzorze (XI) środkiem redukującym wybranym spośród wodorosiarczynu sodowego i soli sodowej kwasu formaldehydosulfoksylowego tworząc ester o wzorze (XlI), który następnie poddaje się reakcji z dimetyloaminą w środowisku wielowodorotlenowego rozpuszczalnika w temperaturze od 30 do 70°C.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wielowodorotlenowy rozpuszczalnik stosuje glikol etylenowy lub glikol propylenowy.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że octan 6-metylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-(a-hydroksy)metylu o wzorze (X) otrzymuje się w reakcji związku o wzorze (II) z glioksalanem metylu o wzorze (VIII) lub jego hemiacetalem metylowym o wzorze (IX)
PL 195 888 B1 przy czym reakcję prowadzi się w chlorowanym rozpuszczalniku, wybranym spośród chloroformu, 1,2-dichloroetanu i trichloroetylenu, w temperaturze 40do 70°C.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako 6-metylo-2-(4-metylofenyio)-imidazo-[1,2-a]-pirydynę o wzorze (II) stosuje się produkt reakcji 2-amino-5-metylopirydyny o wzorze (V) z a-chlorowco-4-metyloacetofenonem o wzorze (VI) (X = Cl lub Br) w toluenie i alkoholu o jednym do trzech atomach węgla, dodając zasadę, wybraną spośród wodorowęglanu sodowego i wodorowęglanu potasowego, w temperaturze roboczej 40 do 70°C.
5. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że wolną zasadę o wzorze (l) poddaje się reakcji z kwasem wybranym spośród kwasu winowego, kwasu szczawiowego i kwasu octowego, w środowisku alkoholowym, stosując jako rozpuszczalnik metanol, etanol lub izopropanol, przy stosunku molowym kwasu do zasady od 0,4:1 do 1:1 i krystalizuje się odpowiednią sól.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009801694A ES2151834B1 (es) | 1998-08-06 | 1998-08-06 | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
| PCT/ES1999/000250 WO2000008021A2 (es) | 1998-08-06 | 1999-08-04 | Procedimiento para preparar n,n,6- trimetil-2- (4-metilfenil)- imidazo-[1,2-a] -piridina-3- acetamida y sus sales |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL346158A1 PL346158A1 (en) | 2002-01-28 |
| PL195888B1 true PL195888B1 (pl) | 2007-11-30 |
Family
ID=8304817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99346158A PL195888B1 (pl) | 1998-08-06 | 1999-08-04 | Sposób wytwarzania N,N-6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-acetamidu i jego soli |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6407240B1 (pl) |
| EP (1) | EP1104765B2 (pl) |
| JP (1) | JP3544944B2 (pl) |
| KR (1) | KR100492054B1 (pl) |
| AT (1) | ATE234836T1 (pl) |
| AU (1) | AU750302B2 (pl) |
| CA (1) | CA2339594C (pl) |
| CZ (1) | CZ292446B6 (pl) |
| DE (1) | DE69906088T3 (pl) |
| DK (1) | DK1104765T4 (pl) |
| ES (2) | ES2151834B1 (pl) |
| HK (1) | HK1037624A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20010158B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0102936A3 (pl) |
| IL (1) | IL141133A (pl) |
| IS (1) | IS5839A (pl) |
| NO (1) | NO319780B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ510310A (pl) |
| PL (1) | PL195888B1 (pl) |
| PT (1) | PT1104765E (pl) |
| RS (1) | RS50103B (pl) |
| RU (1) | RU2221797C2 (pl) |
| SI (1) | SI1104765T2 (pl) |
| SK (1) | SK283652B6 (pl) |
| WO (1) | WO2000008021A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200101294B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2151834B1 (es) † | 1998-08-06 | 2001-08-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
| CN1227252C (zh) * | 1999-11-22 | 2005-11-16 | 埃吉斯药物工厂 | 制备6－甲基－2－(4－甲基－苯基)－咪唑并[1,2－a]吡啶－3－(N,N－二甲基－乙酰胺)和中间体的方法 |
| IT1318624B1 (it) * | 2000-07-14 | 2003-08-27 | Dinamite Dipharma S P A In For | Processo per la preparazione di 2-fenil-imidazo (1,2-a)piridin-3-acetammidi. |
| US6596731B2 (en) | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
| CN100408577C (zh) * | 2002-07-15 | 2008-08-06 | 台湾神隆股份有限公司 | 咪唑并(1,2-a)吡啶-3-乙酰胺类的制备方法 |
| CA2509561A1 (en) | 2002-12-18 | 2004-07-15 | Mallinckrodt Inc. | Synthesis of heteroaryl acetamides |
| CA2571491A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-01-19 | Mallinckrodt, Inc. | Synthesis of heteroaryl acetamides from reaction mixtures having reduced water content |
| US20080293946A1 (en) * | 2005-10-03 | 2008-11-27 | Cheng Brian K | Process for Preparing Zolpidem Hemitartrate and Tartrate Polymorphs |
| EP1803722A1 (en) * | 2006-01-03 | 2007-07-04 | Ferrer Internacional, S.A. | Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof |
| US20080145425A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Pliva Research & Development Limited | Pharmaceutical composition of zolpidem |
| CN103360387B (zh) * | 2012-03-28 | 2016-12-14 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种制备化合物唑吡坦的方法 |
| CN104610253B (zh) * | 2015-01-26 | 2016-11-16 | 郑州大学 | 2‑三氟甲基‑2‑羟基‑2‑(2‑芳基吡啶并[1,2‑α]咪唑)乙酸酯类化合物 |
| CN114105974A (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-01 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种唑吡坦的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2600650B1 (fr) * | 1986-06-27 | 1988-09-09 | Synthelabo | Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires |
| ES2151834B1 (es) † | 1998-08-06 | 2001-08-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
-
1998
- 1998-08-06 ES ES009801694A patent/ES2151834B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-08-04 HU HU0102936A patent/HUP0102936A3/hu unknown
- 1999-08-04 SK SK159-2001A patent/SK283652B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 IL IL14113399A patent/IL141133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 AU AU52912/99A patent/AU750302B2/en not_active Ceased
- 1999-08-04 DE DE69906088T patent/DE69906088T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-04 PT PT99938403T patent/PT1104765E/pt unknown
- 1999-08-04 SI SI9930286T patent/SI1104765T2/sl unknown
- 1999-08-04 CZ CZ2001360A patent/CZ292446B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 AT AT99938403T patent/ATE234836T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 US US09/762,205 patent/US6407240B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-04 EP EP99938403A patent/EP1104765B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-04 NZ NZ510310A patent/NZ510310A/xx unknown
- 1999-08-04 DK DK99938403T patent/DK1104765T4/da active
- 1999-08-04 JP JP2000563654A patent/JP3544944B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-04 KR KR10-2001-7001385A patent/KR100492054B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 WO PCT/ES1999/000250 patent/WO2000008021A2/es active IP Right Grant
- 1999-08-04 RU RU2001106627/04A patent/RU2221797C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 PL PL99346158A patent/PL195888B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 RS YUP-83/01A patent/RS50103B/sr unknown
- 1999-08-04 ES ES99938403T patent/ES2195598T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-04 CA CA002339594A patent/CA2339594C/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-05 NO NO20010613A patent/NO319780B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 IS IS5839A patent/IS5839A/is unknown
- 2001-02-15 ZA ZA200101294A patent/ZA200101294B/en unknown
- 2001-03-06 HR HR20010158A patent/HRP20010158B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 HK HK01108425A patent/HK1037624A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2190804B1 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| PL195888B1 (pl) | Sposób wytwarzania N,N-6-trimetylo-2-(4-metylofenylo)-imidazo-[1,2-a]-pirydyno-3-acetamidu i jego soli | |
| EP1791839B1 (en) | Preparation of 9-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one and crystalls thereof | |
| HU180905B (en) | Process for preparing vincadifformine | |
| US4571428A (en) | 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones | |
| PL117107B1 (en) | Process for preparing novel 4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles-geksagirdid 1h-pirido 4,3-b ionidolov | |
| RU2275372C2 (ru) | Способ получения замещенного имидазопиридина | |
| ITMI20001591A1 (it) | Processo per la preparazione di 2-fenil-imidazo (1,2-a)lpiridini-3-acetammidi | |
| DE3008902C2 (pl) | ||
| CA1137083A (en) | Process for the preparation of 15- hiydroxyimino-homoeburnane derivatives | |
| SU501670A3 (ru) | Способ получени производных циклопентено-хинолона | |
| JP2743198B2 (ja) | シクロペンタン類 | |
| JP3968731B2 (ja) | ５−メチルインドリン類の製造法 | |
| DE2758896C2 (pl) | ||
| JP3725587B2 (ja) | アミノ基含有安息香酸エステル誘導体 | |
| Magatti et al. | Derivatives of phenyl‐2, 3‐dihydroimidazo [1, 2‐a] pyridinone | |
| US4841071A (en) | 6-substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones | |
| JP3283959B2 (ja) | Ｄ−ビオチン中間体およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090804 |