NO319780B1 - Fremgangsmate til fremstilling av N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)-imidazo-[1,2-A]-pyridin-3-acetamid og salter derav - Google Patents
Fremgangsmate til fremstilling av N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)-imidazo-[1,2-A]-pyridin-3-acetamid og salter derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO319780B1 NO319780B1 NO20010613A NO20010613A NO319780B1 NO 319780 B1 NO319780 B1 NO 319780B1 NO 20010613 A NO20010613 A NO 20010613A NO 20010613 A NO20010613 A NO 20010613A NO 319780 B1 NO319780 B1 NO 319780B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- pyridine
- imidazo
- methyl
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- -1 hydroxy ester Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C=O KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- AWEWSJJCANQFRB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CN(C=C(C)C=C2)C2=N1 AWEWSJJCANQFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- YDHIMEXEGOCNHU-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CN=C1 YDHIMEXEGOCNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omhandler en ny fremgangsmåte for å fremstille N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[l,2-a]pyridin-3-acetamid og dets salter.
N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[l,2-a]pyridin-3-acetamid er en forbindelse som viser klinisk aktivitet som sovemiddel [P. George et al. - Actual.Chim.Thé. 18, 215 (1990), P. George et al. - Imidazopyridines in Sleep Disorders - De. J.P. Sauvanet, S.Z. Langer og P.L. Moselli - Raven Press - New - York, 1988, p.l 1], karakterisert ved at det ikke tilhører gruppen med benzodiazepiner, som opptil nå har vært basisen for de fleste medikamenter som benyttes ved nevnte aktivitet.
Denne substansen har strukturformel (I)
Det er fremgangsmåter for å fremskaffe N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[l,2-a]pyridin-3-acetamid med formel (I) [Europeiske patenter 50563 og 251589, og fransk patent 2600650] der denne substansen blir fremstilt ved å reagere imidazo-[l,2-a]-pyridin (II), og en acetal av N,N-dirrietylglyoksamider (formel III) der R representerer en alkylgruppe som gir hydroksamid med formel (IV), uten å gå via esteren som et mellomprodukt.
Fremgangsmåten som representerer hensikten med den foreliggende søknaden for å oppnå substansen med strukturen (I) består av å reagere 2-amino-5-metylpyridin med formel (V) med 4-metylhaloacetofenon med formel (VI), for å oppnå 6-metyl-2-(4-metyfenyl)imidazo-[l,2-a]pyridin med formel (II).
Det første trinnet i reaksjonen for å oppnå (VI) fra et syrehalid med formel (VII), der X er CI eller Br, blir utført i toluen ved å tilsette en Lewissyre som katalysator, slik som aluminiumklorid eller jernklorid.
Temperaturen må være under 10°C.
Det andre trinnet blir utført i et alkalisk medium ved å tilsette en base så som natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat til det ovennevnte løsningsmiddelet, der en alkohol med et eller tre karbonatomer blir tilsatt.
i
Arbeidstemperaturen er mellom 40 og 70°C.
6-metyl-2-(4-metyIfenyl)imidazo-[l ,2-a]pyridin (II) blir reagert med
- metylglyoksalat med formel (VIII) eller dens metylhemiacetal (IX) for å gi hydroksyesteren med formel (X), som for første gang er beskrevet i den foreliggende oppfinnelsen.
Denne reaksjonen blir utført ved å benytte som løsningsmiddel et halogenert hydrokarbon så som dikldrmetan, kloroform, 1,2-dikloretan eller trikloretylen ved en temperatur på 40 til 70°C.
Fjerning av hydroksylgruppen blir utført ved substitusjon med en klorin via reaksjonen med imminiumsaltet generert med tionylklorid og dimetylformamid. Den halogenerte forbindelsen (XI) som blir dannet blir ikke isolert, og den blir redusert for å gi esteren (XII).
Merk at mellomproduktene (X), (XI) og (XII) som oppnås i fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelsen for å oppnå forbindelsen (I) er nye, og har ikke tidligere vært beskrevet i litteraturen.
For å oppnå (XI) blir et halokarbonert løsningsmiddel så som diklormetan, kloroform eller 1,2-dikloretan benyttet ved en reaksjonstemperatur på 0 til 30°C. Reaksjonen av (XI) for å gi (XII) blir utført i det ovennevnte løsningsmiddelet ved å tilsette en reduserende substans, så som natriumhydrosulfit eller natriumsulfoksylatformaldehyd.
Reaksjonstemperaturen må være mellom 10 og 50°C.
Reaksjonen av (XII) med dimetylamin i et polyhydroksylert løsningsmiddel så som etylenglykol eller propylenglykol gir amidet (I).
Amidet med formel (I), gir via oppløsning i en alkohol så som metanol, etanol eller isopropanol og tilsetning av en løsning av en syre så som vinsteinsyre, oksalsyre eller eddiksyre i det samme løsningsmiddelet, de korresponderende saltene. Det molare forholdet av tilsatt syre til amid er fra 0,4:1. til 1:1.
I fremstillingene beskrevet i den foreliggende oppfinnelsen har anvendelsen av metylesteren av glyoksylsyren (VIII) eller dens metylhemiacetal (IX) fordeler i forhold til substansen (III), som blir benyttet i de nevnte patentene, siden disse substansene er lettere tilgjengelige og økonomiske..
Den foreliggende fremgangsmåten unngår også anvendelsen av farlige løsningsmidler så som isopropyleteren, så vel sorri isoleringen av den klorinerte forbindelsen (XI), som forenkler prosessen og fjerner et reaksjonstrinn.
En annen viktig forskjell med den foreliggende oppfinnelsen er anvendelsen av kloriminiumsalt (XIII) som et reagens for å oppnå kloresteren (XI).
Dette reagenset kan bli benyttet i mildere, og derfor mer selektive, forhold, som er reflektert i gjennomstrømningen og spesielt i renheten av de oppnådde produktene. Amidet (I) blir oppnådd som fargeløse krystaller, med 73 % utbytte for omdannelsen av hydroksyesteren (X) til esteren (XII).
Natriumsulfoksylatet som benyttes for å redusere det klorinerte mellomproduktet (XI) er et enklere og mer økonomisk reagens å anvende enn natriumborhydridet.
De følgende ikke-begrensende eksemplene inkluderer detaljerte fremgangsmåter som representerer mulige måter å utføre den foreliggende oppfinnelsen på.
EKSEMPEL 1
6-metyl-2-(4Mnetylfenyl)imidazo-[l,2-a]pyridin (II)
Toluenen (9,4 1) ble plassert i en 50 1 reaktor og aluminiumtriklorid (3,10 kg) ble tilsatt ved røring.
Når den indre temperaturen i suspensjonen nådde en verdi på 0-5°C, ble tilsetting av en løsning med o>bromacetylbromid (2 1) i toluen (2,8 1) startet. Den indre temperaturen overskred ikke 10°C. Straks tilsetningen var avsluttet ble den indre temperaturen mellom 2 og 10°C opprettholdt i 45 minutter.
Vann (13,2 1) ble sakte tilsatt slik at den indre temperaturen ikke oversteg 50°C, og røringen ble opprettholdt i 1 time. Fasene ble suget av og separert.
Den vandige fasen ble igjen fjernet med toluen (3,6 1), de organiske fasene slått sammen og vasket med vann (5 1), 5 % natriumbikarbonat (4 1), vann (4 1), og tilslutt med en mettet natriumkloridløsning (4 1).
En tynnsjiktskromatografikontroll på silicagelplater med fluoriserende indikator ble utført ved å benytte benzen:etylacetat (9:1) som fremkaUingsløshingsmiddel..
Den sluttorganiske fasen som inneholder mellomproduktet (VI, X=Br) ble plassert i en 50 1 reaktor og varmet opp til en indre temperatur på omkring 30°C.
Natriumbikarbonat (2,08 kg) og en løsning med 2-amino-5-metylpyridin (2,63 kg) i metanol (4,5 1) ble deretter tilsatt.
Straks tilsetningen var ferdig, ble suspensjonen varmet opp til en indre temperatur på 58-62°C og denne temperaturen ble opprettholdt i 3 timer. En tynnsjiktskromatografikontroll ble utført med metoden beskrevet over.
Straks reaksjonen var ferdig, ble suspensjonen nedkjølt og vakuumfiltrert. Det faste stoffet ble vasket med metanol (2 x 2,5 1 og 1 x 1,5 1),- deretter med varmt vann (1 x 16,6 1) og tilslutt med vann ved romtemperatur (1x3 1).
Tørket i en ovn ved 60°C med luftstrøm i 10 timer inntil en konstant vekt ble oppnådd.
3,8 kg (70,2 %) med et lett gulaktig krystallinsk fast stoff med sm.p.: 208-208)5°C, og en tittel på 99,3 % ble oppnådd.
<!>H-NMR (CDC13): 5 (ppm): 7,83 (3H, d); 7,71 (1H, s); 7,51 (lH,.d); 7,23 (2H, d);
6,99 (1H, dd); 2,38 (3H, s); 2,30 (3H, s).
IR (KBr) (cm-<1>): 3131-2861; 1645,5; 1485,4; 1423,7; 1346,5; 825,7; 806,4; 735,0.
MS (70 eV) m/e (%): 223 (16,3); 222 (100); 221 (18,9); 220 (3,4); 92 (5,9); 65 (5,1).
EKSEMPEL 2
6-metyl-2-(4-metylfenyl)imida20-[l,2-a]pyridin-3-(a-hydroksy)metylacetat (X)
I en 50 1 reaktor ble 1,2-dikloretan (11 1) plassert og mellomproduktet (II) (3,34 kg) ble tilsatt med røring, deretter den vannfrie natriumacetaten (0,308 kg).
En løsning med metylglyoksalat (VIII) (1,6 kg) i 1,2-dikloretan (5 1) ble tilsatt med røring.
Oppvarmingen ble startet inntil en indre temperatur på 55°C ble oppnådd. Disse forholdene ble opprettholdt med røring i 3 timer. En kontroll silicageltynnsjikts-krorhatografikontroll ble utført ved å benytte etylacetat:sykloheksan (6:4) som fremkallingsløsningsmiddel.
Straks den angitte reaksjonstiden var avsluttet, startet nedkjølingen av
j reaksjonsblandingen.
Når suspensjonen var nedkjølt, ble det faste stoffet vakuumfiltrert og vasket med 1,2-dikloretan (1 x 3,5 1 og 1 x 1,5 1); deretter med vann (1 x 13,4 1 og 1 x 3,4 1).
Tørket i en ovn ved 60°C med luftstrøm inntil en konstant vekt ble oppnådd.
4,31 kg (92,5 %) av et fargeløst fast stoff med sm.p.: 205°C med dekomponering ble oppnådd.
'H-NMR (CDC13): 5 (ppm): 7,99 (1H, s);.7,53 (2H, d); 7,47 (1H, d); 7,18 (2H, d);
7,04 (1H, d); 5,80 (1H, s); 4,05-4,3 (1H, sa); 3,71 (3H, s); 2,38 (3H, s); 2,31 (3H, s).
IR (KBr) (cm'<1>): 3447,3; 1749,7; 1452,6; 1387,0; 1198,0; 1151,7; 1048,2; 823,7;
796,7
MS (70 ev) m/é (%): 311 (2,0); 310 (9,0); 252 (19,7); 251 (100); 223 (3,6); 222 (2,0); 103 (1,1); 92 (4,4); 65 (2,8).
EKSEMPEL 3
6-metyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[l,2-a]pyridin-3-(a-hydroksy)metylacetat (X)
I en 600 1 reaktor ble diklormetan (260 1) plassert og mellomproduktet (II) (95 kg) tilsatt med røring, deretter vannfri natriumacetat (8,8 kg).
En løsning av metylhemiacetalen av metylglyoksalatet (IX) (75 kg) (62 1) ble tilsatt med røring ved romtemperatur.
Oppvarmingen startet inntil en indre temperatur på 40-42°C var oppnådd, og disse forholdene fortsatte med røring i 4 timer. En silicageltynnsjiktskromatografi-kontroll ble utført ved å benytte etylacetatrsykloheksan (6:4) som fremkallingsløs-ningsmiddel.
Straks den angitte reaksjonstiden var avsluttet, startet nedkjølingen av reaksjonsb I åndingen til en temperatur på 5°C.
Straks suspensjonen var nedkjølt ble det faste stoffet sentrifugert og vasket med diklormetan.
Tørket i en ovn med luftstrøm ved romtemperatur. Det faste stoffet ble suspendert i vann (355 1) ved 28°C. Sentrifugert igjen mens det ble vasket med vann. Tørket med luftstrøm ved 60°C. 121,4 kg (91,5 %) av et produkt med de samme karakteirstikaene som produktet i eksempel 2 ble oppnådd.
EKSEMPEL 4
6-metyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[l,2.-a]pyridin-3-metylacetat (XII)
I en 50 1 reaktor ble kloroform (9,6 1) og tionylklorid (2,02 1) plassert, nedkjølt ved 5°C og tilsatt en løsning med dimetylformamid (2,0 1) i kloroform (4,0 1) med røring. Reaksjonen var eksoterm og romtemperatur ble oppnådd.
Røring fortsatte ved nevnte temperatur i 45 minutter fra tidspunktet da tilsetningen ble startet.
Reaksjonsblandingen ble nedkjølt til en indre temperatur på 5-10°C, klumper av mellomproduktet (X) (6,0 kg) ble tilsatt under røring sammen med ytterligere 3,3 1 kloroform.
Røringen ble opprettholdt ved romtemperatur i 2 timer.
Deretter ble klumper av natriumsulfoksylataldehyd (Rongalite) tilsatt og røring' opprettholdt i 2 timer ved en temperatur på 38-40°C.
Varmet opp til 50°C, tilsatt metanol (20 1) og filtrert ved denne temperaturen. Presipitatet ble vasket nøye med metanol ved 50°C.
Filtratet ble konsentrert ved destillering ved redusert trykk inntil et volum på omkring 13 liter ble oppnådd, mens kloroformen ble fjernet med metanol.
Deretter ble vann (6 1) tilsatt, varmet opp til 60°C og filtrert.
Filtratet ble kjølt ned til 40°C og tilsatt en 10 % løsning med natriurnhydroksid (vekt/volum) inntil pH var 10-11.
Nedkjølt og filtrert.
Dette rå og fuktige faste stoffet ble krystallisert med metanol (20 1) ved varmfiltrering i karbon (0,1 kg) og tilsatt vann (19 l).og kjølt ned.
Tørket i en ovn med luftstrøm mens temperaturen ble øket til 60°C.
4,16 kg (73,1 %) med et fast stoff med sm.p.: 133-135°C ble oppnådd.
<!>H-NMR (CDC13): 5 (ppm): 7,83 (1H, s); 7,70 (2H, d); 7,55 (1H, d); 7,27 (2H, d); - 7,06 (1H, dd); 4,02 (2H, s); 3,76 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,35 (3H, s).
IR (KBr) (cm"<1>): 1726,6; 1392,8; 1331,1; 1228,8; 1176,8
MS (70 ev) m/e (%): 296 (2,0); 295 (14,0); 294 (65,5); 237 (3,9); 236 (42,6); 235
(100); 233 (10,4); 221 (2,0); 220 (11,5); 219 (20,7); 92 (31,2); .86.(8,0); 84 (11,2);
65(16).
EKSEMPEL 5
N, N, 6-trimetyl-2-(4-metylfeny-imida20-[l,2-a]pyridin-3-acetamid (I)
I en rustfri stålreaktor med 50 1 kapasitet, som kan arbeide under trykk, ble en 39 % løsning med dimetylamin i etylenglykol (vekt/vekt) (7,6 1) plassert og mellomproduktet ble sakte tilsatt med røring (XII) (3,125 kg).
Utstyret ble lukket og varmet opp til en temperatur på 55-65°C slik at trykket ikke overskred 24,1-104 Pa (35 psi).
Etter 3 timer ble det verifisert at reaksjonen var avsluttet ved tynnsjiktskromato-grafi [silicagelplater med fluorescerende indikator; fremkallingsløsningsmiddel:
sykloheksan:metylenklorid:dietylenamin (7:2:1)].
Suspensjonen ble kjølt ned inntil utstyret var uten trykk, og helt over i vann (12 1) i en rustfri stålbeholder tilveiebrakt med mekanisk røring. Ytterligere 4 1 med vann ble tilsatt for å avslutte ved å helle det over i beholderen, og reaktoren ble vasket.
Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i omkring 2 timer.
Kjølt ned ved 10°C, filtrert og vasket med vann (2x3 1).
Det oppnådde produktet ble tørket i luftstrøm ved 60°C inntil en konstant vekt var oppnådd.
Det rå, faste stoffet ble igjen krystallisert med acetonitril (17 1).
Kjølt ned, filtrert, vasket og tørket i en ovn ved 60°C med luftstrøm inntil en konstant vekt ble oppnådd.
2,84 kg (87 %) av et fargeløst produkt med sm.p.: 195-197°C ble oppnådd.
'H-NMR (CDClj): 5 (ppm): 7,98 (1H, s); 7;53 (2H, d); 7,52 (1H, d); 7,26 (2H, d); 7,04 (1H, dd); 4,07 (2H, s); 2,94 (3H, s); 2,88 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,35 (3H, s).
<I3>C-NMR (CDC13) (med dekobling av 'H i bredbånd)
.166,161; 143,959; 143,682; 137,187; 131,717,; 129,139; 128,217; 127,230; 121,990; 121,449; 116,355; 113,560; 37,288; 35,632; 29,973; 21,079; 18,249.
IR (KBr) (cm"<1>): 2980-3005; 1635,9; 1138,2; 825,7; 794,8
MS (70 ev) m/e (%): 309 (5,0); 308 (41,2); 307 (100); 236 (68,2); 235 (71,9); 233 (22,9); 222 (2,1); 221 (4,8); 220 (27,4); 219 (51,4); 92 (51,6); 65 (37;9).
Grunnstoffanalyse:
EKSEMPEL 6
N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyI)imida20-[l,2-a]pyridin-3-acetamid-[R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydrobutandioat (2:1)
I en 501 reaktor ble metanol (25 1) plassert og tilsatt substans (I) (2,44 kg).
Varmet til oppløsning og tilsatt en løsning med L-(+) vinsyre (0,6 kg) i metanol (4,5 1).
Konsentrert ved destillering inntil et volum på omkring 18 1 var oppnådd, kjølt ned og filtrert mens det ble vasket med det samme løsningsmiddelet.
Produktet ble tørket i en luftstrøm, ved gradvis å øke temperaturen til omkring 60°
C.
2,82 kg (93 %) av referanseforbindelsen med sm.p.: 193-195°C med dekomponering ble derved oppnådd.
IR (KBr) (vannfri form) (cm<*1>): 1645,5; 1404,4; 1344,6; 1275,1; 1147,8; 1138,2; 1115,0; 1076,4; 1022,4; 918,3; 825,7; 794,8; 719,6; 621,2; 600,0.
Grunnstoffanalyse:
Claims (5)
1. Fremgangsmåte til å fremstille N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)-imidazo-[l,2-a]-pyridin-3-acetamid med formel (I):
karakterisert ved at den omfatter å redusere hydroksyesteren med formel (X)
ved å reagere den i DMF og deretter med et iminiumsalt med formel (XIII) dannet
in situ med tionylklorid og dimetylformamid,
og deretter reduksjon med et passende reduserende agens for å danne esteren med formel (XII),
som deretter blir reagert med dimetylamin i et polyhydroksylert-løsningsmiddelmedium ved en passende temperatur.
2. Fremgangsmåte, som angitt i krav 1, karakterisert ved at nevnte passende reduserende agens for å danne, esteren med formel (XII) er valgt fra natriumsulfoksylert formaldehyd eller natriumhydrosulfit, og deretter blir nevnte ester reagert med dimetylamin i et polyhydroksylert løsningsmiddelmedium så som etylenglykol eller propylenglykol ved en temperatur omfattet fra 30 til 70°C.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at nevnte 6-metyl-2-(4-rhetylfenyl)-imidazo-[I,2-a]-pyridin-3-(a-hydroksy)-metylacetat med formel (X) blir oppnådd ved reaksjon av forbindelse (II) med metylglyoksalat med formel (VIII) eller dens mecylhemiacetal med formel (IX)
i et klorinert løsningsmiddel så som kloroform, 1,2-dikloretan eller trikloretylen ved én temperatur på 40 til 70°C.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2,,
karakterisert ved at nevnte 6-metyl-2-(4-metyifenyl)-imidazo-[l,2-a]-pyridin med formel (II) er reaksjonsproduktet av 2-amino-5-metyI-pyridin med formel (V) med et a-halo-4-metylacetofenon med formel (VI) (X = Cl eller Br)
i toluen, og eh alkohol med en til tre karbonatomer, ved å tilsette en base som natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat ved en arbeidstemperatur på 40 til 70°C.
5. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at den frie basen med formel (I) blir reagert med en . syre så som vinsyre, oksalsyre eller eddiksyre i ét alkoholmedium, ved å benytte som løsningsmiddel metanol, etanol eller isopropahol med et molarforhold mellom syre og base på mellom 0,4:1 og 1:1, og å krystallisere det korresponderende, saltet med et renhetsnivå som er passende for dets anvendelse i humanmedisin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009801694A ES2151834B1 (es) | 1998-08-06 | 1998-08-06 | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
| PCT/ES1999/000250 WO2000008021A2 (es) | 1998-08-06 | 1999-08-04 | Procedimiento para preparar n,n,6- trimetil-2- (4-metilfenil)- imidazo-[1,2-a] -piridina-3- acetamida y sus sales |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20010613L NO20010613L (no) | 2001-02-05 |
| NO20010613D0 NO20010613D0 (no) | 2001-02-05 |
| NO319780B1 true NO319780B1 (no) | 2005-09-12 |
Family
ID=8304817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20010613A NO319780B1 (no) | 1998-08-06 | 2001-02-05 | Fremgangsmate til fremstilling av N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)-imidazo-[1,2-A]-pyridin-3-acetamid og salter derav |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6407240B1 (no) |
| EP (1) | EP1104765B2 (no) |
| JP (1) | JP3544944B2 (no) |
| KR (1) | KR100492054B1 (no) |
| AT (1) | ATE234836T1 (no) |
| AU (1) | AU750302B2 (no) |
| CA (1) | CA2339594C (no) |
| CZ (1) | CZ292446B6 (no) |
| DE (1) | DE69906088T3 (no) |
| DK (1) | DK1104765T4 (no) |
| ES (2) | ES2151834B1 (no) |
| HK (1) | HK1037624A1 (no) |
| HR (1) | HRP20010158B1 (no) |
| HU (1) | HUP0102936A3 (no) |
| IL (1) | IL141133A (no) |
| IS (1) | IS5839A (no) |
| NO (1) | NO319780B1 (no) |
| NZ (1) | NZ510310A (no) |
| PL (1) | PL195888B1 (no) |
| PT (1) | PT1104765E (no) |
| RS (1) | RS50103B (no) |
| RU (1) | RU2221797C2 (no) |
| SI (1) | SI1104765T2 (no) |
| SK (1) | SK283652B6 (no) |
| WO (1) | WO2000008021A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200101294B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2151834B1 (es) † | 1998-08-06 | 2001-08-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
| AU1873901A (en) * | 1999-11-22 | 2001-06-04 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo(1,2-A)pyrimidine-3- (N,N-dimethyl-acetamide) and intermediates |
| IT1318624B1 (it) * | 2000-07-14 | 2003-08-27 | Dinamite Dipharma S P A In For | Processo per la preparazione di 2-fenil-imidazo (1,2-a)piridin-3-acetammidi. |
| US6596731B2 (en) | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
| ATE394398T1 (de) * | 2002-07-15 | 2008-05-15 | Scinopharm Taiwan Ltd | Verfahren zur herstellung von imidazo(1,2- a)pyridin-3-acetamiden |
| ES2320758T3 (es) | 2002-12-18 | 2009-05-28 | Mallinckrodt Inc. | Sintesis de heteroaril acetamidas. |
| AU2005262622A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-01-19 | Mallinckrodt Inc. | Synthesis of heteroaryl acetamides from reaction mixtures having reduced water content |
| EP1948655A1 (en) * | 2005-10-03 | 2008-07-30 | Mallinckrodt, Inc. | Process for preparing zolpidem hemitartrate and tartrate polymorphs |
| EP1803722A1 (en) * | 2006-01-03 | 2007-07-04 | Ferrer Internacional, S.A. | Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof |
| US20080145425A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Pliva Research & Development Limited | Pharmaceutical composition of zolpidem |
| CN103360387B (zh) * | 2012-03-28 | 2016-12-14 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种制备化合物唑吡坦的方法 |
| CN104610253B (zh) * | 2015-01-26 | 2016-11-16 | 郑州大学 | 2‑三氟甲基‑2‑羟基‑2‑(2‑芳基吡啶并[1,2‑α]咪唑)乙酸酯类化合物 |
| CN114105974A (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-01 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种唑吡坦的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2600650B1 (fr) * | 1986-06-27 | 1988-09-09 | Synthelabo | Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires |
| ES2151834B1 (es) † | 1998-08-06 | 2001-08-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
-
1998
- 1998-08-06 ES ES009801694A patent/ES2151834B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-08-04 US US09/762,205 patent/US6407240B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-04 AU AU52912/99A patent/AU750302B2/en not_active Ceased
- 1999-08-04 WO PCT/ES1999/000250 patent/WO2000008021A2/es active IP Right Grant
- 1999-08-04 EP EP99938403A patent/EP1104765B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-04 AT AT99938403T patent/ATE234836T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 JP JP2000563654A patent/JP3544944B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-04 PT PT99938403T patent/PT1104765E/pt unknown
- 1999-08-04 CA CA002339594A patent/CA2339594C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-04 CZ CZ2001360A patent/CZ292446B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 ES ES99938403T patent/ES2195598T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-04 PL PL99346158A patent/PL195888B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 HU HU0102936A patent/HUP0102936A3/hu unknown
- 1999-08-04 DE DE69906088T patent/DE69906088T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-04 KR KR10-2001-7001385A patent/KR100492054B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 RU RU2001106627/04A patent/RU2221797C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 DK DK99938403T patent/DK1104765T4/da active
- 1999-08-04 NZ NZ510310A patent/NZ510310A/xx unknown
- 1999-08-04 RS YUP-83/01A patent/RS50103B/sr unknown
- 1999-08-04 SI SI9930286T patent/SI1104765T2/sl unknown
- 1999-08-04 SK SK159-2001A patent/SK283652B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-04 IL IL14113399A patent/IL141133A/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-05 IS IS5839A patent/IS5839A/is unknown
- 2001-02-05 NO NO20010613A patent/NO319780B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 ZA ZA200101294A patent/ZA200101294B/en unknown
- 2001-03-06 HR HR20010158A patent/HRP20010158B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 HK HK01108425A patent/HK1037624A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101461291B1 (ko) | 약학적 활성 화합물의 제조 방법 | |
| NO319780B1 (no) | Fremgangsmate til fremstilling av N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)-imidazo-[1,2-A]-pyridin-3-acetamid og salter derav | |
| CN109942576B (zh) | Irbinitinib及中间体的制备方法 | |
| EP1791839B1 (en) | Preparation of 9-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one and crystalls thereof | |
| CN115650959B (zh) | 化合物的制备方法或纯化方法 | |
| JP3148281B2 (ja) | ラクタム誘導体の製造法 | |
| US20230212167A1 (en) | Method for synthesizing anti-tumor compound and intermediates thereof | |
| US20080275241A1 (en) | Polymorphic Forms of Dolasetron Base and Processes of Preparing Dolasetron Base, Its Polymorphic Forms and Salt Thereof | |
| JPH0570474A (ja) | ９−デオキソ−９（ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンａおよびそのｏ−誘導体 | |
| JP2002167385A (ja) | ２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド類の製造方法 | |
| NO309600B1 (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 4-hydroksy-2- pyrrolidon | |
| US4169940A (en) | Chemical oxidation of novobiocin and products obtained therefrom | |
| CN114315708B (zh) | 一种2-磺酰胺基吡啶衍生物的制备方法 | |
| JPS6152839B2 (no) | ||
| US4147704A (en) | Derivatives of novobiocin | |
| JPH10505331A (ja) | ベンジルイミダゾピリジン | |
| US2694068A (en) | Ag-desoxymorphine compounds and proc- | |
| CN115536571A (zh) | 一种吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN110003022A (zh) | 一种达泊西汀中间体的合成方法及其中间体 | |
| JPH0631246B2 (ja) | ５−オキソミルベマイシン誘導体の製造方法 | |
| CZ20001012A3 (cs) | Imidazopyridinové deriváty a způsob jejich přípravy | |
| JPH0514717B2 (no) | ||
| JP2012180282A (ja) | ラクタム化合物の製造方法およびその製造中間体 | |
| JPH1149737A (ja) | 光学活性な１−アリールエトキシアミン誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |