CZ300711B6 - Zpusob prípravy 6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-(N,N-dimethylacetamidu) a meziprodukty - Google Patents
Zpusob prípravy 6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-(N,N-dimethylacetamidu) a meziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300711B6 CZ300711B6 CZ20021713A CZ20021713A CZ300711B6 CZ 300711 B6 CZ300711 B6 CZ 300711B6 CZ 20021713 A CZ20021713 A CZ 20021713A CZ 20021713 A CZ20021713 A CZ 20021713A CZ 300711 B6 CZ300711 B6 CZ 300711B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- imidazo
- process according
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 23
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- -1 6-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2- a] pyridin-3-ylmethyl acetamide Chemical compound 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- UVFOVSRWICIMNX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetate Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)OC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 UVFOVSRWICIMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XQRILQRMHDAYOF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-n,n-dimethylacetamide Chemical compound COC(OC)C(=O)N(C)C XQRILQRMHDAYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHGHLTNIQXXXNV-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(CC(O)=O)N2C=C(C)C=CC2=N1 JHGHLTNIQXXXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNQVLKWNKVMFBN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n,n-dimethylacetamide Chemical class CN(C)C(=O)CO JNQVLKWNKVMFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWEWSJJCANQFRB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CN(C=C(C)C=C2)C2=N1 AWEWSJJCANQFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical group O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGRFTAISNQNPSO-UHFFFAOYSA-N [6-methyl-2-(4-methylphenyl)-5-propan-2-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(N=C2N1C(=C(C=C2)C)C(C)C)C2=CC=C(C=C2)C OGRFTAISNQNPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Predložený vynález se týká nového a zlepšeného zpusobu prípravy 6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-.alfa.]pyridin-3-(N,N-dimethylacetamidu) vzorce I a jeho farmaceuticky prijatelných adicních solí s kyselinou, který zahrnuje reakci esteru obecného vzorce II, ve kterém substituent R je C.sub.1-4.n. alkylová skupina nebo fenyl C.sub.1-4.n. alkylová skupina, v protickém rozpouštedle, vyjma polyhydroxylovaných rozpouštedel, nebo v aprotickém rozpouštedle, s dimethylaminem, a pokud je treba, pak premenu takto získané slouceniny obecného vzorce I na farmaceuticky prijatelnou adicní sul s kyselinou. Sloucenina obecného vzorce I je známé sedativum používané v terapii. Predložený vynález se také týká zpusobu výroby nových meziproduktu obecného vzorce II, ve kterém substituent R je C.sub.1-4.n. alkylová skupina nebo fenyl C.sub.1-4.n. alkylová skupina, použitelných pri daném zpusobu.
Description
Způsob přípravy 6-methyl—2-( 4-methy Ifeny I)—i m idazo jl^-ť/| pyridin—3-(/Y,;V—dimethy I· acetamidu) a meziprodukty
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového a zlepšeného způsobu přípravy 6-rnethyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[ 1,2—ajpyridin—3—(MiV-dÍmethylacetamidu)vzorce
h'c 'ch3 ajeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
Sloučenina vzorce I je výborné sedativum prodávané pod INN jménem (mezinárodní generický 15 název léku) Zolpidem.
Dosavadní stav techniky
V dosavadním stavu techniky jsou známy pouze dva způsoby přípravy sloučeniny vzorce 1. Podle způsobu popsaném v dokumentu EP 50 563 je známá sloučenina 6-methyl-2-(4-methy Ifeny l)-imidazo[2,1-ajpyridin vzorce
(IU) přeměněna Mannichovou reakcí na 3-tY,JV-dimethylaminomethyl}-6-rnethyl-2-(4-rnethyl· fenyl)-Ímídazo[l,2-a]pyridin vzorce
CH, (IV).
Tato sloučenina je kvartem izována methy Ijodidem, čímž se získá tri methy lamoniový derivát vzorce (V)
který se dále nechá reagovat s kyanidem alkalického kovu. Tímto způsobem připravený acetonitrilový derivát vzorce
(VI) se pak podrobí kyselé hydrolýze, kterou se obdrží acetamido derivát vzorce io
(VU)
Tento derivát se dále podrobí alkalické hydrolýze, kterou se získá derivát octové kyseliny vzorce
(Vlil) i5 jenž se následně přeměňuje na požadovanou sloučeninu vzorce I amidací. Amidace může být provedena dvěma způsoby. Podle jednoho způsobu se sloučenina vzorce VIII nechá reagovat s thionylchloridem a vzniklý chlorid kyseliny vzorce
se pak nechá reagovat s dimethylaminem. V dokumentu EP 50 563 tento způsob není doložen příkladem. Při provádění tohoto způsobu bylo zjištěno, že reakční produkt sloučeniny vzorce VIII
jwiilí du a thionylchloridu je černý dehet, který nejde dále zpracovat. Z tohoto důvodu není výše uvedený způsob syntéz vhodný pro výrobu v průmyslovém měřítku.
Podle druhého způsobu se derivát octové kyseliny vzorce Vili nechá reagovat s karbony l-d i imi5 dazolem v přítomnosti dimethylaminu, čímž se požadovaná sloučenina vzorce I získá přes meziprodukt vzorce
io Nevýhodou tohoto způsobu je fakt, že karbonyl-diimidazol je velmi drahý, toxický, alergenní a hygroskopický a manipulace je v průmyslovém měřítku velice obtížná. Další nevýhodou je, že produkty jeho rozkladu kontaminují požadovanou sloučeninu vzorce I. Tudíž Zolpidem, který musí splňovat přísná kritéria čistoty, je získán pouze velmi komplikovanými čisticími operacemi.
is Záměrem EP 251 589 je eliminace výše uvedených nevýhod výše popsaného způsobu. Jako výchozí látkou je používán 6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2-íz]pyridin vzorce III, který reaguje s N,N-dÍmethyl-2,2-dÍmethoxyacetamÍdem vzorce
CH
(XD a-Hydroxy-ACV-dimethylacetamidový derivát vzorce
(XII) se nechá reagovat s thionyIchloridem, načež chlor se od α-chlor—V.V-dimcthylacetamidového derivátu vzorce
odstraní redukcí tetrahydridoboritanem sodným, čímž se získá požadovaná sloučenina vzorce I. Nevýhodou tohoto způsobu je nedostupnost N,A-dimethy 1-2,2-dimethoxyacetamidu vzorce XI
-3CZ 300711 B6 v průmyslovém měřítku a lze ho připravit pouze za pomoci speciálního přístrojového vybavení. Navíc sloučenina vzorce XI je velmi citlivá na vlhkost a kyselé prostředí. Tudíž nedostupnost sloučeniny vzorce XI a její citlivost vůči vlhkosti a kyselému prostředí zapříčiňuje, že použití výše uvedeného způsobu výroby je v průmyslovém měřítku velmi obtížné.
Podstata vynálezu
Záměrem předloženého vynálezu je eliminovat nevýhody známých způsobů a poskytnout tak jednoduchý způsob přípravy Zolpidemu s vysokým výtěžkem, který je uskutečnitelným v průmyslovém měřítku.
Výše zmíněný záměr je dosažen způsobem podle předloženého vynálezu.
Podle jednoho provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy 6~methyl-2-(4-methyltcnvl)-imidazo[l,2-^]pyridin-3-(.V,V-difnethylacetamidu) vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, který zahrnuje reakci esteru obecného vzorce
kde substituent R je C^alkylová skupina nebo feny 1—C|_4alkýlová skupina, v polárním protickém nebo aprotickém rozpouštědle, kde uvedené polární protické rozpouštědlo není polyhydroxylované rozpouštědlo, s dimethy lam i nem, a pokud je třeba, tak převedení sloučeniny vzorce I na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Předložený vynález je založen na poznání, že sloučenina vzorce I může být připravena ze sloučenin obecného vzorce II, které ještě nikdy nebyly v dosavadním stavu techniky publikovány v čisté formě, bez kontaminací, přičemž tento způsob je uskutečnitelný v průmyslovém měřítku.
Termín ..C,^alkylová skupina“ se vztahuje na rozvětvený nebo lineární řetězec alkylových skupin mající 1 až 4 atomů uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, //—butyl, sekundární butyl, terciární butyl). Termín „fenyl-C|_4alkylová skupina“ se vztahuje na alkylové skupiny definované výše, které jsou substituované jednou nebo dvěma fenylovými skupinami (např. benzyl, β-fenylethyl, β,β-difenylethyl, atd.).
Podle výhodného provedení poskytuje předložený vynález způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce II, které jsou používány jako výchozí látky, v nichž substituent R je methyl, ethyl, isopropyl nebo benzyl.
Reakce může být prováděna v polárních protických nebo aprotických rozpouštědlech. Jako polární rozpouštědlo jsou výhodné nižší alkanoly (např. methanol, ethanol, «-propanol, isopropanol nebo «-butanol). Jako aprotické rozpouštědlo může být používán acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo hexamethylfosfortriarnid. Výhodné je reakce provádět v methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo acetonitrilu.
Reakce může být prováděna za teploty 5 až 50 °C, výhodně při pokojové teplotě.
Výhodně lze dimethylaminový reaktant absorbovat v používaném rozpouštědle jako reakčním prostředí a přidat ester obecného vzorce II do takto připraveného roztoku.
VZj JUV/1I DO
Reakční směs může být zpracovávána velmi jednoduchými způsoby. Požadovaná sloučenina vzorce I precipituje v krystalické formě z roztoku a může být snadno izolována filtrací nebo centrifugách
Zejména výhodný způsob podle předloženého vynálezu je následující:
Po filtraci sloučeniny vzorce lje plynný dimethylamin absorbován v matečném roztoku, a tím je nezreagovaná sloučenina obecného vzorce II přítomná v matečném roztoku přeměňována na io požadovanou sloučeninu vzorce I. Plynný dimethylamin je absorbován za nízké teploty, výhodně při teplotě v rozmezí -10 až +10 °C, Tímto způsobem se získá čistý druhý podíl sloučeniny vzorce I, kterýje identický s prvním podílem.
Takto získaná sloučenina vzorce I může být přeměněna na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Kvůli tvorbě soli mohou být používány farmaceuticky přijatelné anorganické kyseliny (např. kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, fosforečná, sírová atd.) a organické kyseliny (např. kyselina vinná, jantarová, maleinová, fumarová, mléčná, p-toluensulfonová kyselina, atd.). Tvorba solí může být prováděna standardním způsobem, např. přidáním roztoku vytvořeného z příslušné kyseliny a organického rozpouštědla do roztoku sloučeniny vzorce I a organického rozpouštědla. Je výhodné připravit sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou vinnou.
Způsob podle předloženého vynálezu má následující výhody:
- způsob lze provádět jednoduše a výhodně;
- není třeba drahého či speciálního vybavení;
- použití výchozích látek a reaktantů, které jsou špatně skladovatelné a/nebo toxické, je eliminován;
- reakční produkty a matečné roztoky nejsou škodlivé vůči životnímu prostředí;
- není třeba tepelné energie;
- požadovaná sloučenina vzorce I může být snadno izolována v čisté formě.
Velká většina z výchozích látek obecného vzorce lije nových. V J. Med. Chem. 40, 3109, (1997) je uveden obecný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II, kde substituent R je ethyl. Podle tohoto způsobuje 2-amino-5-methyIpyridin podroben cyklokondenzaci sodpovídajícím brom-keto-esterem, čímž se získá ethyl-[6-methyl-2-(4-methyIfenyl)-imidazo[l,2-u]pyridin35 3-yljacetát ve formě oleje s výtěžkem kolem 10 %. Fyzikálně-chemické konstanty sloučeniny vhodné pro identifikaci nejsou publikovány. Na druhou stranu sloučenina obecného vzorce II, kde substituent R je ethyl, připravená způsobem podle předloženého vynálezu, je krystalická (příklad 4).
Následující sloučeniny obecného vzorce II mohou být výhodně používány při způsobu podle předloženého vynálezu:
methyl-[6-methyI-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]acetát; ethyl-[6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2-<3]pyridin-3-yl]acetát; izopropyI-[6-methy 1-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yI]acetát; a benzyl-[6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2-í/jpyridÍn-3-yl]acetát Sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny standardními způsoby.
Podle příslušného způsobuje derivát octové kyseliny vzorce VIII esterifikován alkoholem obec50 ného vzorce
ROH (XIV),
-5CZ 300711 B6 kde substituent R má výše uvedený význam.
Reakce může být výhodně provedena použitím přebytku alkoholu obecného vzorce XIV, tzn. že působí jako reaktant i rozpouštědlo. Reakce je prováděna v přítomnosti kyselého katalyzátoru, výhodně kyseliny chlorovodíkové, koncentrované kyseliny sírové nebo p-toluensulfonové kyseliny. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí 20 °C až varu reakční směsi. Lze také reakci provádět za teploty varu reakční směsi. Jako reakční prostředí mohou být také používány ve vodě nemísitelné aromatické nebo chlorované uhlovodíky (např. toluen nebo chloroform), io V případě, že se při reakci tvoří voda, odstraní se s rozpouštědlem azeotropickou destilací. Reakce se provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru.
Sloučenina obecného vzorce II se izoluje z reakční směsi standardním způsobem. V určitých případech je sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl vytvořená s katalyzátorem precipitována t5 z reakční směsi. Pevná látka se filtruje a přeměňuje na bázi ve vodném prostředí hydrogenuhličitanem nebo uhličitanem alkalického kovu. Báze, která obecně precipituje z roztoku v krystalické formě, se filtruje, promyje, a pokud je třeba, rekrystalizuje. Báze, která zůstává v roztoku, se extrahuje organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou a izoluje z extraktu odpařením nebo krystalizaci. Zpracování lze také provést rozdělením reakční směsi mezi rozpouštědlo nemísitelné s vodou a ledovou vodou, čímž se odstraní katalyzátor, následně separací vrstev, sušením a odpařením organické fáze a konečným čištěním produktu rekrystalizaci nebo chromatografií. Pokud se při reakci tvoří voda, je nejprve odstraněna azeotropickou destilací, pak se reakční směs rozloží ledovou vodou, vrstvy se separují a zpracovávají výše uvedeným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být také připraveny přeměnou derivátu octové kyseliny vzorce VIII na alkalickou sůl a alkylaci takto získané alkalické soli halogenidem obecného vzorce
RX (XV), kde substituent R má shora uvedený význam a X znamená halogen.
Tvorba soli může být docílena hydridem alkalického kovu (např, hydrid sodný nebo hydrid draselný), amidem alkalického kovu (např. amidem sodným nebo amidem draselným) nebo hydro35 xidem alkalického kovu (např. hydroxid sodný nebo hydroxid draselný). Lze také výhodně použít hydroxid alkalického kovu a reakci provádět ve vodném, vodně-alkoholíckém nebo alkoholickém prostředí. Zejména výhodné je rozpuštění derivátu octové kyseliny vzorce VIII ve vodném, vodně-alkoholickém nebo alkoholickém roztoku hydroxidu alkalického kovu a reakce takto vytvořeného roztoku s halogenidem obecného vzorce XV in šitu, tzn. bez izolace alkalické soli slou40 čeniny vzorce Vlil. Reakce se provádí při teplotě -20 °C až za varu rozpouštědla, výhodně za varu rozpouštědla. Vodně-alkoholické nebo alkoholické prostředí může být připraveno použitím Ci^aíkanolu (např. methanolu, ethanolu, isopropanolu, butanolu, atd.)
Reakční směs může být zpracovávána standardním způsobem. Výhodně lze reakční směs extra45 hovat organickým rozpouštědlem (výhodně halogenovaný uhlovodík, např. dichlormethan nebo chloroform), pak promýt a extrakt zahustit.
Derivát octové kyseliny vzorce VIII je známou sloučeninou a může být připraven způsobem popsaným v EP 50 563.
Sloučeniny obecného vzorce XIV a XV jsou komerčně dostupné produkty.
Další detaily předloženého vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech, které nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.
cz ^υυ/ιι bď
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methy l-[6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[ 1,2-a] pyridin-3-yl]acetát
Do suspenze 28 g (0,10 mol) [6-methyl-2-(4-methylfenyÍ)-imidazo[l,2-ťz]pyridin-3-yl]octové kyseliny a 200 ml methanolu se po kapkách přidá 6,9 ml (12,8 g, 0,13 mol) koncentrované kyselo liny sírové, Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 3 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a následně na 5 až 10 °C v ledové lázni a míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Precipitovaný krystalický produkt (sůl kyseliny sírové s požadovanou sloučeninou) se filtruje, promyje methanolem a suší. Takto získaný produkt se suspenduje v 500 ml vody a pH se upraví na 8 přidáním 10% roztoku uhličitanu sodného za intenzivního míchání. Precipitovaný produkt se filtruje a promyje is vodou (2 x 70 ml), čímž se získá 27,4 g methyl-[6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[ 1,2cz]pyridin—3-yl]acetátu ve formě bílých krystalů. Výtěžek reakce činí 93,3 %. Teplota tání: 133 ažl36°C.
Elementární analýza pro Ci8Hi8N2O2 (294,36)
Vypočtená: C 73,45 %, H 6,16 %, N 9,52 %
Naměřená: C 73,58 %, H 6,14 %, N 9,62 %
IR (cm-1) (KBr) 2950, 1729, 1538, 1503, 1437, 1408, 1391, 1332, 1308, 1273, 1229, 1177, 1133, 1042,994, 890, 823, 787, 753, 737,706, 587, 553, 514,417.
'HNMR (CDCI3): 8, ppm 7,84 (IH, s, H-5); 7,69 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2’, 6’); 7,56 (1 H, d, J 9,2 Hz, H-8); 7,28 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3’, 5’); 7,06 (1 H, dd, J 1,5 a 9,2 Hz, H-7); 4,02 (2H, s,
CH2); 3,76 (3H, s, CH3); 2,40 (3H, s, CH3-4'); 2,35 (3H, s, CH3-6), l3C NMR (CDC13): 8, ppm 169,9 (C=O); 144,3 (C-8a); 143,9 (C-2); 137,5 (C-4'); 131,2 (C-l'); 129,2 (C-3',5'); 128,2 (C-2’,6'); 127,5 (C-7); 122,0 (C-5); 121,1 (C-6); 116,7 (C-8); 112,1 (C3); 52,4 (COOCHj); 30,5 (CH2); 21,2 (CHr-4'); 18,3 (CH3-6).
Příklad 2
Methy l-[6—methyl-2-( 4—methy Ifeny l)-im idazo [ 1 ,2-ď]pyridin-3-yt] acetát
Opakuje se způsob podle příkladu 1, nicméně koncentrovaná kyselina sírová se nahradí 10 ml 20% methanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se zahřívá k varu po dobu 8 hodin. Methanol se odstraní, do zbytku se přidá 200 ml vody a pH se upraví na 7 přidáním 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje (3 x 50 ml) chloroformem. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml vody, suší nad bezvodým síranem sodným a odpařují. Krysta40 lický zbytek se rekrystal izuje z acetonitrilu, čímž se získá 21,0 g methy l-[6-methvl-2-(4methylfenyl}-imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]acetátu. Výtěžek reakce činí 71,5 %. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 1.
Příklad 3
Methyl-[6-methyl-2-(4-methyIfenyl)-Ímidazo[l,2-íz]pyridÍn-3-yl]acetát
Opakuje se způsob podle příkladu 2, nicméně se nahradí methanolický roztok chlorovodíku za 50 5,0 g p-toluensulfonové kyseliny jako katalyzátoru a reakční směs se zahřívá k varu po dobu 6 hodin. Krystalický produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá 22,2 g methyl-[ómethyl-2-( 4-methyl feny l)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl Jacetátu. Výtěžek činí 75,6 %. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 1.
-7CZ 300711 B6
Příklad 4
Ethyl-[6-methyl-2-(4-rnethy Ifeny l)-imidazo[l,2-ť3]pyrÍdÍn-3-yl]acetát
Opakuje se způsob podle příkladu 1, nicméně se methanol nahradí ethanolem, čímž se získá 24,0 g ethyl-[6-methy 1-2-(4-methylfeny 1)-imidazof1,2—pyridin—3—y l]acetátu. Výtěžek činí
78,3 %.
Teplota tání: 101 až 103 °C. io Elementární analýza pro C19H20N2O2 (308,43)
Vypočtená: C 74,00 %, H 6,54 %, N 9,08 %
Zjištěno: C 74,17 %, H 6,58 %, N 8,97 %
IR(cm ') (KBr) 2983, 1725, 1537, 1503, 1391, 1367, 1345, 1326, 1307, 1272, 1225, 1185, 1143, 1058, 1021, 875, 824, 788, 737, 703, 584, 556, 515.
'H NMR (CDCh): δ, ppm 7,88 (IH, s, H-5); 7,73 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2', 6'); 7,57 (1 H, d, J 9,2 Hz, H-8); 7,28 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3', 5'); 7,07 (1 H, dd, J 1,5 a 9,2 Hz, H-7); 4,00 (2H, s, CHi); 4,22 (2H, q, J 7,2 Hz, COOCHiCHd: 2,40 (3H, s, CHM'); 2,36 (3H, s, CH3-6); 1,28 (3H, t, J 7,2 Hz, COOCH,CHi).
,3C NMR (CDCh): δ, ppm 169,4 (C=O); 144,1 (C-8a); 143,8 (C-2); 137,5 (C^T); 131,0 (C-l');
129,3 (C-3',5'); 128,3 (C-2',6'); 127,6 (C-7); 122,0 (C-5); 121,3 (C-6); 116,6 (C-8); 112,3 (C3); 61,5 (COOCH3CH3); 30,8 (CH2); 21,2 (CH^'); 18,4 (CH?-6); 14,00 (COOCH,CHQ.
Příklad 5
Isopropy l-[6~methyl-2-(4-methy Ifeny l)-imidazo[l,2-úr]pyridin-3-yl]acetát
Opakuje se způsob podle příkladu 1, nicméně se methanol nahradí izopropanolem, čímž se získá
24,7 g izopropy l-[6-methyl-2-(4-methyl feny 1 )-imidazo[ 1,2-Jpyrid in-3-yl] aeetát. Výtěžek činí 76,7 %.
Teplota tání: 104 až 105,5 °C.
Elementární analýza pro C20H22N2O2 (322,41)
Vypočtená: C 74,51 %, H 6,88 %, N 8,69 %
Naměřená: C 74,57 %, H 6,92 %, N 8,61 %
IR (cm’1) (KBr) 2980, 2925, 1730, 1613, 1536, 1503, 1460, 1420, 1390, 1376, 1340, 1320, 1270, 1228, 1185, 1108, 1053, 973, 945, 901, 843, 817, 796, 757, 740, 726, 740, 726, 704, 625, 590, 559,514.
’H NMR (CDCI,): 8, ppm 7,91 (IH, s, H-5); 7,74 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2', 6'); 7,57 (I H, d, J 9,0 Hz, H-8); 7,28 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3', 5'); 7,07 (I H, dd, J 9,0 H-7); 5,08 (IH, h, J 6,2 Hz,
COOCH (CH,)2); 3,97 (2H, s, CH2); 2,40 (3H, s, CH3-4'); 2,36 (3H, s, CHj-6); 1,26 (3H, t, J 6,2 Hz, COOCH,CH,).
C NMR (CDCI,): 8, ppm I69,0(C=0); 144,2 (C-8a); 143,8 (C-2); 137,5 <C-4'); 131,1 (C-l');
129,2 (C-3',5'); 128,3 (C-2',6’); 127,5 (C-7); 121,9 (C-5); 121,3 (C-6); 116,6 (C-8); 112,5 (C3); 69,2 (COOCH,CH,): 31,1 (CH2); 21,7 COOCH (CH,)2); 21,2 (CH,-ť); 18,3 (CH,-6).
Příklad 6
Benzy l~[6-methyl-2-(4-methyl feny l)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]acetát
LZ, JUU/11 OO
Do roztoku 1 g (0,025 mol) hydroxidu sodného a 40 ml vody bylo přidáno 5,6 g (0,02 mol) [6methy 1-2-(4-methyl feny l)-i m idazo[ 1,2-o] pyrid i n-3-yl]octové kyseliny, poté po kapkách 2,5 ml (3,6 g, 0,021 mol) benzylbromidu. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 1,5 hodiny, pak se ochladí na pokojovou teplotu a extrahuje (2 x 50 ml) dichlormethanem. Organická fáze se pro5 myje 30 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 50ml vody, suší nad síranem sodným, filtruje a odpařuje. Olejovitý zbytek se trituruje petroletherem. Krystalický produkt se filtruje a promyje petroletherem, čímž se získá 5,3 g benzyl-[6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2ť3]pyridin-3-yl]acetátu. Výtěžek činí 71,0 %.
Teplota tání: 106 až 107 °C. io Elementární analýza pro C24H22N2O2 (370,45)
Vypočtená: C 77,81 %, H 5,99 %, N 7,56 %
Naměřená: C 77,74 %, H 6,03 %, N 7,59 %
IR (cm-1) (KBr) 3032, 2920, 1719, 1538, 1501, 1450, 1409, 1378, 1346, 1319, 1309, 1266, 1247, 1180, 1141, 1122, 1050, 1020, 998, 970, 896, 825, 812, 740, 694, 581, 504.
*H NMR (CDCI3): 3, ppm 7,79 (IH, s, H-5); 7,69 (2H, d, J 7,8 Hz, H-2', 6'); 7,55 (IH, d, J 9,1 Hz, H-8); 7,3 (5H, m, ArH); 7,22 (2H, d, J 7,8 Hz, H-3', 5'); 7,04 (IH, dd, J 9, 1 Hz, H7); 5,18 (2H, s, FCH2); 4,04 (2H, s, CH2); 2,39 (3H, s, CH34'); 2,28 (3H, s, CH3-ó).
,3C NMR (CDC13): δ, ppm 169,3 (C=O); 144,3 (C-8a); 143,8 (C-2); 137,5 (C^ť); 131,0 (C-T); 129,2 (C-3',5’); 128,3 (C-2',6'); 127,6 (C-7); 122,0 (C-5); 121,3 (C-6); 116,6 (C-8); 112,1 (C20 3); 67,2 (FCH2); 30,8 (CH2); 21,2 (CH3-4'); 18,3 (CH3-6).
Příklad 7
Methy l-[6-methyl-2-(4-methy lfeny l}-imidazo[ 1,2-a] pyrid in-3-yl] acetát
Do suspenze 28 g (0,10 mol) [6-methyl-2-(4-methylfenyl)-Ímidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]octové kyseliny, 200 ml toluenu a 10 ml methanolu se přidá za stálého míchání po kapkách 1,6 ml (2,9 g, 0,03 mol) koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se refluxuje po dobu 4 hodin za stálého odstraňování vody, ochladí na pokojovou teplotu, pak se přidá 100 ml vody a pH se upraví na 7 přidáním 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje 50 ml vody, suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje a odpařuje. Zbytek se rekrystalizuje z aeetonitrilu, čímž se získá 24,1 g methyl-[6-methyl-2~(4-methylfenyl)-imidazo( 1,2—z/Jpyridin—3—yl Jacetátu. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 1.
Příklad 8
Methyl-[6-methyl-2-(4—methylfenyl)-imidazo[l,2-í7]pyridin-3“yl]acetát
Opakuje se způsob podle příkladu 7, nicméně se nahradí koncentrovaná kyselina sírová za 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se refluxuje po dobu 5 hodin, čímž se získá 21,5 g methyl-[6-methyI-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]acetátu. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 1.
Příklad 9
6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2-tf]pyridin-3-(V,/V-dimethylacetamid)
Plynný dimethylamin (30,7 g, 0,68 mol) se absorbuje v 45 ml bezvodého methanolu za teploty v rozmezí -5 až 0 °C. Pak se přidá 25 g (0,085 mol) methyl-[6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imi-9CZ 300711 Bó dazo[l,2-a]pyridin-3-yl]acetátu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 7 dnů. Precipitovaný krystalický produkt se filtruje a rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá 24,1 g
6-methy 1-2-( 4-methy lfeny l)í m idazo[2,1 -a] pyridin-3-(.V,A-dimethyiacetamidu). Výtěžek činí
92,2 %. Teplota tání: 194 až 196 °C. Čistota byla měřena HPLC a činila více než 99,8 %.
Elementární analýza pro C|9H21N3O (307,40)
Vypočtená: C 74,24 %, H 6,89 %, N 13,67 %
Zjištěno: C 73,78 %, H 6,85 %, N 13,73 %
IR (cm1) (KBr) 2916, 1637, 1539, 1505, 1424, 1395, 1345, 1265, 1219, 1189, 1139, 1061,824, 795, 728, 605,518.
io 'H NMR (CDCh): δ, ppm 7,96 (IH, d, J 0,6 Hz, H-5); 7,55 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2', 6');
7,52 (1H, d, J 9,2 Hz, H-8); 7,25 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3',5'); 7,03 (IH, dd, J 1,5 a 9,2 Hz, H-7); 4,05 (2H, s, CH2); 2,93 (3H, s, NCH3); 2,87 (3H, s, NCH3); 2,39 (3H, s, CH3^ť); 2,32 (3H, s, CHi-ó) ,3C NMR (CDCh) δ, ppm 168,2 (C=O); 143,9 (C-8a); 143,9 (C-8a) 143,5 (C-2); 137,4 (C-4'); 131,5 (C-T); 129,3 (C-3',5'); 128,4 (C-2',6'); 127,6 (C-7); 122,2 (C-5); 121,8 (C-6);
116,4 (C-8); 113,6 (C-3); 37,4 (NCH3); 35,8 (NCH3); 30,2 (CH2); 21,2 (CH^'); 18,4 (CH3-6)
Plynný dimethylamin (5,0 g, 0,11 mol) se absorbuje v matečném roztoku produktu získaného podle příkladu 9 při teplotě v rozmezí -5 až 0 °C. Reakční směs se míchá po dobu 2 dnů, čímž se získá další podíl (1,7 g, což odpovídá 6,5 %) požadované sloučeniny. Čistota tohoto produktu je identická s majoritními podíly.
Příklad 10
6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imÍdazo[I,2-fl]pyridin-3-(W,Ar-dÍmethylacetamid)
Opakuje se způsob podle příkladu 9, nicméně reakce se provádí v uzavřené aparatuře při teplotě 40 °C po dobu 2 dnů, čímž se získá 24,5 g 6-methyl-2-(4-methylfenyl>imidazo[l,2-a]pyridin30 3-(V,;V-dimethylacetamidu). Výtěžek činí 93,8 %. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 9.
Příklad 11
6-rncthyl-2--(4-methylfcnyl)-imidazo[l,2-u]pyrÍdin-3-(;V,.V-dimethylacetamid)
Opakuje se způsob podle příkladu 9, nicméně reakční směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu 10 dnů. Takto získaná krystalická látka se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá 16,1 g 640 methy 1-2-(4-methylfenyl} imidazo[l,2 í7jpyridin-3-(/V,/V-dimethylacetamidu). Výtěžek reakce činí 61,7 %. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 9.
Příklad 12
6-methy l-2-(4_rnethyl feny l)-imidazo[l,2-tf]pyridin-3-(/V,/V-dimethylacetamid)
Opakuje se způsob podle příkladu 9, nicméně methyl-[6-methyl-2-(4-tnethylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]acetát se nahradí 26,2 g (0,085 mol) ethyl-[6'-methyl-2 -(4--methylfenyl)50 imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]acetátu a methanol se nahradí bezvodým ethanolem, čímž se získá
20,7 g 6-methy 1-2-( 4-methy lfeny l)-imidazo[1.2-tf]pyridin-3HW.V-dimethylacetamid). Výtěžek činí 79,3 %. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 9.
1Λ
ΟΔ JUU/11 UU
Příklad 13
6-methyl-24^methylfeny!)-imidazo[l,2-tf]pyridin-3-(jV,iV-dimethylacetamid)
Opakuje se způsob podle příkladu 9, nicméně methyl-[6-methyl-2-(4-methylfenyl>-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]acetát se nahradí 26,6 g (0,085 mol) izopropyl-[6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2-fl]pyridin-3-yl]acetátu a methanol se nahradí bezvodým izopropanolem. Reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě 50 °C místo při pokojové teplotě, čímž se získá 13,6 g 6-methy 1-24 4-methyl feny l)-imidazo[l,2-í7]pyridin-3-(AJV-d i methy lacetam idu). to Výtěžek činí 51,2 %. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 9.
Příklad 14
6-methyl-2-(4-methyIfenyl)-imidazo[l,2-či]pyridin-3-(Ár,V-dimethylacetamid)
Opakuje se způsob podle příkladu 9, nicméně methyl-[6-methyl“2™(4-methylfenyl)-imidazo[ 1,2-tf]pyridin-3-yljacetát se nahradí 31,5 g (0,085 mol) benzyl-[6-methyl-2-(4-methyl20 fenyl)-imidazo[l,2“ťz]pyridin-3-yl]acetátu a methanol se nahradí bezvodým acetonitrilem, čímž se získá 18,1 g 6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imÍdazo[ 1,2-a]pyridin-3-(Y,V-dimethylacetamidu). Výtěžek reakce činí 69,5 %. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 9.
Příklad 15
6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2-í7]pyridin-3-(VÁ-dimethylacetamid)hemitartarát
6-Methy l-2-(4-methy Ifeny 1)-Ímidazo[ 1,2-a]pyridin-34MAMimethy lacetamid) (10 g,
0,033 mol) se rozpustí ve 40 ml bezvodého methanolu, pak se za míchání přidá 2,44 g L-(+)vinné kyseliny a 10 ml methanolu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, precipitovaná krystalická látka se ochladí v chladicím boxu přes noc, filtruje a promyje malým množstvím ethanolu, čímž se získá 11,3 g 6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,235 tírjpyridin—3—(TV,W-dirnethylacetamid)hemitartarát ve formě bílých krystalů. Výtěžek reakce činí
92,7 %. Teplota tání: 195 až 197 °C.
Podle HPLC je čistota produktu vyšší než 99,8 %. Celkový obsah nečistot je nižší než 0,2 %. Produkt zcela splňuje požadavky uvedené v European Pharmacopoeia - Supplement 1998, 525.
Elementární analýza pro C42H4gN6O8 (764,9)
Vypočtená: C 65,95 %, H 6,33 %, N 10,99 %
Naměřená: C 65,71 %, H 6,23 %, N 10,82 %
IR (cm“1) (KBr) 3542, 3456, 2921, 1638, 1513, 1405, 1264, 1199, 1124, 1072, 918, 854, 797, 683,599, 513.
'H NMR (CDCI,): δ, ppm 8,04 (IH, d, J 0,6 Hz, H-5); 7,52 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2', 6');
7,51 (IH, d, J 9,2 Hz, H-8); 7,25 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3',5'); 7,12 (IH, dd, J 1,6 a 9,2 Hz, H-7); 4,31 (IH, s); 4,12 (2H, s, CH2); 3,13 (3H, s, NCH3); 2,90 (3H, s, NCH3); 2,34 (3H, s, CH3-1); 2,30 (3H, s, CH3-6);
l3C NMR (CDC13): δ, ppm 173,4 (COOH); 168,2 (C=O); 142,9 (C~8a); 142,5 (C-2);
136,7 (C-4'); 132,0 (C-l'); 129,3 (C3',5'); 127,8 (C-2',6'); 127,3 (C-7); 122,6 (C-5); 120,9 (C6); 115,9 (C-8); 115,4 (C-3); 72,3 (CH); 37,1 (NCH3); 35,5 (NCH,); 29,1 (CH,); 21,0 (CHH'); 18,0 (CH3-6).
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 6-methy 1-2-(4-methylfenyl)-imidazo[ 1,2-«] pyrid in—3—i methy 1acetamidu) vzorce ICH3 (I) io a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci esteru obecného vzorce II ve kterém substituent R je C|.4alkylová nebo feny 1—C| 4alkýlová skupina, v polárním protickém nebo aprotickém rozpouštědle, kde uvedené polární protické rozpouštědlo není polyhydroxylované rozpouštědlo, s dimethylaminem a, pokud je třeba, přeměnu takto získané sloučeniny vzorce I na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako výchozí látka se použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém substituent R je methyl, ethyl, izopropyl nebo benzyl.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyzn ač uj ící se t í m , že zahrnuje provedení reakce25 při teplotě v rozmezí 5 až 50 °C.
- 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vy z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuje provedení reakce v methanolu, ethanolu, izopropanolu nebo acetonitrilu.30
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuje izolaci sloučeniny vzorce I z reakční směsi, přidání dimethylaminu do matečného roztoku a opětovné izolování sloučeniny vzorce 1 z matečného roztoku.
- 6, Způsob podle nároku 1, který zahrnuje navíc předchozí krok přípravy esterů obecného vzor35 ce II, ve kterém substituent R znamená Ci 4alkylovou skupinu nebo fenyl-Ci^alkylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje esterifikaci derivátu octové kyseliny vzorce nJUU/ll DO
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje esterifikaci sloučeniny vzorce VIII alkoholem obecného vzorce XIVROH (XIV), ve kterém substituent R má význam uvedený v nároku 6.io
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce v přítomnosti kyselého katalyzátoru.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje použití chlorovodíku, koncentrované kyseliny sírové nebo p-toluensulfonové kyseliny jako kyselého katalyzátoru.
- 10. Způsob podle nároku 6, vy značu j ící se tí m , že zahrnuje přeměnu kyseliny vzorce VIII na alkalickou sůl a alkylaci uvedené alkalické soli halogenidem obecného vzorce XVRX (XV), ve kterém substituent R má význam uvedený v nároku 6 a X znamená halogen.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje tvorbu alkalické soli s odpovídajícím hydroxidem alkalického kovu ve vodném, vodně-alkoholickém nebo alkoholic25 kém roztoku.
- 12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků Wall,vyznačující se tím, že zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém X znamená chlor nebo brom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9904379A HU227358B1 (en) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | Novel process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidyne-3-(n,n-dimethyl-acetamide) |
| HU9904377A HUP9904377A2 (en) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazole-[1,2-a]pyrimidine-3-acetic acid-esters and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021713A3 CZ20021713A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ300711B6 true CZ300711B6 (cs) | 2009-07-22 |
Family
ID=90000034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021713A CZ300711B6 (cs) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Zpusob prípravy 6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-(N,N-dimethylacetamidu) a meziprodukty |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1259509B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003518016A (cs) |
| KR (1) | KR100656636B1 (cs) |
| CN (1) | CN1227252C (cs) |
| AT (1) | ATE304540T1 (cs) |
| AU (1) | AU1873901A (cs) |
| CZ (1) | CZ300711B6 (cs) |
| DE (1) | DE60022684T2 (cs) |
| DK (1) | DK1259509T3 (cs) |
| ES (1) | ES2248154T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020471B1 (cs) |
| PL (1) | PL354366A1 (cs) |
| RU (1) | RU2254334C2 (cs) |
| SK (1) | SK7122002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001038327A2 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2320758T3 (es) | 2002-12-18 | 2009-05-28 | Mallinckrodt Inc. | Sintesis de heteroaril acetamidas. |
| WO2004087703A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-10-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide |
| ES2483968T5 (es) | 2005-05-26 | 2017-06-28 | Alfa Laval Corporate Ab | Método de latonado de artículos de acero inoxidable |
| EP1948655A1 (en) * | 2005-10-03 | 2008-07-30 | Mallinckrodt, Inc. | Process for preparing zolpidem hemitartrate and tartrate polymorphs |
| KR101008674B1 (ko) * | 2008-01-25 | 2011-01-18 | 주식회사 이화창 | 컨테이너 및 그 컨테이너를 구비한 두피 마사지기 |
| CN103360387B (zh) * | 2012-03-28 | 2016-12-14 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种制备化合物唑吡坦的方法 |
| CN114105974A (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-01 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种唑吡坦的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000008021A2 (es) * | 1998-08-06 | 2000-02-17 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para preparar n,n,6- trimetil-2- (4-metilfenil)- imidazo-[1,2-a] -piridina-3- acetamida y sus sales |
| WO2000058310A1 (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Synthon B.V. | Zolpidem salts |
-
2000
- 2000-11-22 ES ES00981505T patent/ES2248154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-22 SK SK712-2002A patent/SK7122002A3/sk unknown
- 2000-11-22 CN CNB008173044A patent/CN1227252C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-22 DK DK00981505T patent/DK1259509T3/da active
- 2000-11-22 RU RU2002116672/04A patent/RU2254334C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 PL PL00354366A patent/PL354366A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 EP EP00981505A patent/EP1259509B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-22 WO PCT/HU2000/000120 patent/WO2001038327A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-22 DE DE60022684T patent/DE60022684T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-22 AU AU18739/01A patent/AU1873901A/en not_active Abandoned
- 2000-11-22 KR KR1020027006461A patent/KR100656636B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 AT AT00981505T patent/ATE304540T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 JP JP2001540090A patent/JP2003518016A/ja active Pending
- 2000-11-22 CZ CZ20021713A patent/CZ300711B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-28 HR HR20020471A patent/HRP20020471B1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000008021A2 (es) * | 1998-08-06 | 2000-02-17 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para preparar n,n,6- trimetil-2- (4-metilfenil)- imidazo-[1,2-a] -piridina-3- acetamida y sus sales |
| EP1104765A2 (en) * | 1998-08-06 | 2001-06-06 | Quimica Sintetica, S.A. | Process for preparing n,n,6- trimethyl-2 -(4-methylphenyl)- imidazo- 1,2-a] -pyridine-3- acetamide and salts thereof |
| CZ2001360A3 (cs) * | 1998-08-06 | 2001-12-12 | Química Sintética, S. A. | Způsob přípravy N,N,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamidu a jeho solí |
| WO2000058310A1 (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Synthon B.V. | Zolpidem salts |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| TRAPANI G. ET AL.:"Novel 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives as potent and selective ligands for peripheral benzodiazepine receptors: synthesis, binding affinity and in vivo studies" J. MED. CHEM., vol. 42, 1999, pages 3934-3941 * |
| TRAPANI G. ET AL.:"Synthesis and binding affinity of 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives for both central and peripheral benzodiazepine receptors. ..." J. MED. CHEM., vol. 40, 1997, pages 3109-3118 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1873901A (en) | 2001-06-04 |
| RU2254334C2 (ru) | 2005-06-20 |
| DE60022684D1 (de) | 2005-10-20 |
| SK7122002A3 (en) | 2002-10-08 |
| KR100656636B1 (ko) | 2006-12-11 |
| CN1413212A (zh) | 2003-04-23 |
| WO2001038327A2 (en) | 2001-05-31 |
| DE60022684T2 (de) | 2006-06-29 |
| KR20020052213A (ko) | 2002-07-02 |
| PL354366A1 (en) | 2004-01-12 |
| WO2001038327A3 (en) | 2002-09-12 |
| HRP20020471A2 (en) | 2005-10-31 |
| HRP20020471B1 (en) | 2007-12-31 |
| DK1259509T3 (da) | 2006-01-16 |
| EP1259509A1 (en) | 2002-11-27 |
| CZ20021713A3 (cs) | 2002-08-14 |
| JP2003518016A (ja) | 2003-06-03 |
| ATE304540T1 (de) | 2005-09-15 |
| EP1259509B1 (en) | 2005-09-14 |
| ES2248154T3 (es) | 2006-03-16 |
| CN1227252C (zh) | 2005-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4794185A (en) | Process for the preparation of imidazopyridines | |
| CZ181197A3 (cs) | Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob | |
| CZ226694A3 (en) | Process for preparing derivatives of imidazopyridine | |
| EP0266890A1 (en) | Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO871879L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. | |
| EP2188286B1 (en) | Process for the preparation of pyrido [2, 1-a]isoquinoline derivatives | |
| CZ300711B6 (cs) | Zpusob prípravy 6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-(N,N-dimethylacetamidu) a meziprodukty | |
| US5079255A (en) | Thiazolo [4,5-6] pyridine derivatives and anti-ulcerative composition containing same | |
| EP1999110B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING l-HALO-2,7-NAPHTHYRIDINYL DERIVATIVES | |
| EP2243780A2 (en) | Process for the purification of paliperidone | |
| NO140012B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin | |
| EP0142754A2 (en) | 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| MIYAMOTO et al. | A New Cinnoline Ring Construction by the Reaction of 2-Diazo-3-(2-fluorophenyl)-3-oxopropionates with Tri-n-buthylphosphine | |
| EP1417207B1 (en) | Process for preparing 2-(4-pyridyl) amino-6-dialkyloxyphenyl-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7-ones | |
| NO325155B1 (no) | Nye desloratadinhemisulfat, fremgangsmate for deres syntese og farmasoytiske preparater derav | |
| US4314939A (en) | Process for the preparation of 15-hydroxyimino-E-homoeburnane and intermediates therefor | |
| PL181420B1 (pl) | [d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]etylo}-2-metylo -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe zwiazki posrednie PL | |
| EP0287971B1 (en) | Benzimidazole derivatives and process for their preparations | |
| JP3029901B2 (ja) | 新規なメトキシ基導入法による２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの製造法 | |
| CS261250B2 (en) | Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production | |
| US4347362A (en) | 1-Alkyl-4-amino-3-(3-aminotriazolo)-1,8 naphthyridine-2-ones | |
| KAKEHI et al. | Preparation of New Nitrogen-Bridged Heterocycles. XXIV.: Syntheses and Reactions of Pyrazolo [1, 5-a] pyridine-2-thiols.(2) | |
| US5200407A (en) | Azole derivatives and anti-ulcerative composition containing same | |
| JP3635345B2 (ja) | 縮合インダン化合物又はその塩 | |
| US20120259116A1 (en) | Novel Process for the Preparation of Paliperidone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101122 |