CN100398539C - 杂芳基乙酰胺的合成 - Google Patents
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Abstract
提供了一种由杂芳基α-羟基乙酰胺制备杂芳基乙酰胺的改进方法。该方法包括在强酸、卤化物和催化剂的存在下将杂芳基α-羟基乙酰胺直接氢化。在一个实施方案中,所说的杂芳基乙酰胺是唑吡坦并且所说的杂芳基α-羟基乙酰胺是α-羟基唑吡坦。
Description
背景技术
本申请一般涉及一种合成杂芳基乙酰胺的方法。
已经提出了许多制备杂芳基乙酰胺的方法。一般而言,他们的差别在于用于引入乙酰胺链的方法不同。
在US 4,794,185(Rossey等人)中公开了通过将咪唑并吡啶与二烷氧基烷基酰胺反应产生咪唑并嘧啶α-羟基乙酰胺中间体来制备咪唑并吡啶乙酰胺的方法。然后将该中间体转化成α-氯乙酰胺并随后将其还原从而生成所需的咪唑并吡啶乙酰胺。
本发明的概述
在本发明的各个方面中,本发明是将杂芳基α-羟基乙酰胺直接转化成相应的杂芳基乙酰胺的方法。在一个实施方案中,该方法包括在强酸、卤化物和氢化催化剂存在下将杂芳基α-羟基乙酰胺氢化。
本发明还涉及将咪唑并吡啶α-羟基乙酰胺直接转化成相应的咪唑并吡啶乙酰胺的方法。在这种实施方案种,在强酸、卤化物和氢化催化剂存在下将咪唑并吡啶α-羟基乙酰胺氢化。
在另一个实施方案中,在强酸、卤化物和氢化催化剂存在下将α-羟基唑吡坦氢化从而生成唑吡坦。
详细描述
本发明的各个方面中,本发明是通过在强酸、卤化物、和催化剂存在下将杂芳基α-羟基乙酰胺直接氢化来制备有生物活性的杂芳基乙酰胺的方法。
在一个实施方案中,起始的杂芳基α-羟基乙酰胺如式1所示并且产物杂芳基乙酰胺如式1A所示。
式1 式1A
其中
Z是O、NR20或CR21;
X1和X2独立地选自氢、卤素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、CF3和CH3SO2;
R1和R2独立地是氢或C1-5烷基;
R10是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元,其中所说的稠环是(i)与A环稠合的包含R10、R10连接到其上的碳原子、R20、和R20连接到其上的氮原子的被取代或未被取代的饱和或不饱和的五或六-元杂环或碳环,或(ii)与A环稠合的包含R10、R11、以及R10和R11连接到其上的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-元芳族碳环;
R11是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元,其中所说的稠环是(i)与A环稠合的包含R10、R11、以及R10和R11连接到其上的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-元芳族碳环,或(ii)与A环稠合的包含R11、R12、以及R11和R12连接到其上的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-元芳族碳环;
如果存在的话,R12是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元,其中所说的稠环是(i)与A环稠合的包含R11、R12、以及R11和R12连接到其上的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-元芳族碳环;
R20是C1-4烷基或稠环的结构单元,其中所说的稠环是与A环稠合的包含R10、R10连接到其上的碳原子、R20、以及R20连接到其上的氮原子的被取代或未被取代的饱和或不饱和的五或六-元杂环或碳环
R21是氢、卤素或C1-4烷基;
n是0或1;
各个Y独立地是氢、卤素或C1-4烷基;和
当Z是CR21时,A环是芳族环。
在另一个实施方案中,本发明方法的原料和产物分别具有式1和1A的结构,其中Z是-NR20,n是0,R20和R10与其连接到其上的原子一起表示与A环稠合的六-元杂环,并且R10和R11与其连接到其上的原子一起表示与A环稠合的六-元芳族碳环。在这种实施方案中,例如,该原料和产物可以分别相当于式2和2A,
式2 式2A
其中R1、R2、X1、X2和Y如上定义。在一个优选的实施方案中,当该原料和产物与式2和2A相当时,X1和X2独立地是氢或卤素,R1和R2独立地是氢或C1-5烷基,并且Y是氢、卤素或C1-4烷基。
在另一个实施方案中,本发明方法的原料和产物具有式1和1A的结构,其中Z是-NR20,n是0,R20和R10与其连接到其上的原子一起表示与A环稠合的六-元杂环,并且R10和R11与其连接到其上的原子一起表示与A环稠合的六-元芳族碳环。在这种实施方案中,例如,该原料和产物分别相当于式3和3A,
式3 式3A
其中R1、R2、X1、X2和Y如上定义。在一个优选的实施方案中,当该原料和产物相当于式3和3A时,X1和X2独立地是氢或卤素,R1和R2独立地是氢或C1-5烷基并且Y是氢、卤素或C1-4烷基。
在另一个实施方案中,本发明方法的原料和产物具有式1和1A的结构,其中Z是O,n是0,R10和R11与其连接到其上的原子一起表示与A环稠合的六-元芳族碳环。在这种实施方案中,例如,该原料和产物可分别相当于式4和4A,
式4 式4A
其中R1、R2、X1、X2和Y如上定义。在一个优选的实施方案中,当该原料和产物相当于式4和4A时,X1和X2独立地是氢或卤素,R1和R2独立地是氢或C1-5烷基并且Y是氢、卤素或C1-4烷基。
在另一个实施方案中,本发明方法的原料和产物具有式1和1A的结构,其中Z是NR20,n是0,R10和R11与其连接到其上的原子一起表示与A环稠合的六-元芳族碳环。在这种实施方案中,例如,该原料和产物可以分别相当于式5和5A,
式5 式5A
其中R1、R2、X1、X2和Y如上定义。在一个优选的实施方案中,当该原料和产物相当于式5和5A时,X1和X2独立地是氢或卤素,R1和R2独立地是氢或C1-5烷基并且Y是氢、卤素或C1-4烷基。
在另一个实施方案中,本发明方法的原料和产物具有式1和1A的结构,其中Z是CR21、R10、R11、R12,和R21独立地是氢、卤素或C1-4烷基和n是1。在这种实施方案中,例如,该原料杂芳基α-羟基乙酰胺和产物杂芳基乙酰胺分别相当于式6和6A,
式6 式6A
其中
Y是氢、卤素或C1-4烷基;
X1和X2独立地选自氢、卤素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、CF3和CH3SO2;和
R1和R2独立地是氢或C1-5烷基。
在另一个实施方案中,所说的起始的咪唑并吡啶α-羟基乙酰胺如式7所示并且所说的咪唑并吡啶乙酰胺产物如式7A所示,
式7 式7A
其中Y、X1、R1和R2是C1-4烷基。在另一个实施方案中,Y、X1、R1和R2是甲基;具有这些值的式7的化合物被称为α-羟基唑吡坦(AHZ)。
式1-5的杂芳基α-羟基乙酰胺可以如下制备:通过将适宜的稠环咪唑并衍生物与乙醛酸反应生成α-羟基酸,随后将所说的α-羟基酸乙酰化,通过imidazolide转化成α-乙酰氧基乙酰胺并将其去乙酰化从而生成α-羟基乙酰胺。在US 4,675,323和FR 2593179中对这种方法进行了更详细的描述。
式2-4和6-7的咪唑并吡啶α-羟基乙酰胺通常可以通过将适宜的咪唑并衍生物与N,N-二甲基-2,2-二甲氧基乙酰胺或N,N-二甲基-2,2-二乙氧基乙酰胺反应生成用作本发明原料的咪唑并α-羟基乙酰胺来制备。在US4,794,185、US 5,512,590、WO 00/08021、FR 2700546和FR 2741073中对这种方法进行了更详细的描述。
一般而言,各个产物,即式1A-7A的化合物可以通过在氢气、强酸、卤化物和氢化催化剂存在下分别将式1-7的化合物直接氢化来制备。
该氢化催化剂一般是任何适宜形式的固体催化剂,其可有效完成本发明的氢化反应。在一个实施方案中,该催化剂是贵金属催化剂。例如,该催化剂可以是铂、钯、钌、锇、铱、或铑催化剂、或其组合。在另一个实施方案中,该催化剂是铂族金属催化剂。例如,该催化剂可以是钯或铂催化剂。在另一个实施方案中,该催化剂优选地是钯催化剂。
该催化剂可以负载在碳、硫酸钡、氧化铝、碳酸锶、碳酸钙等上。因此,例如,催化剂包括披钯硫酸钡、披钯碳、披钯氧化铝、披钯碳酸锶、披钯碳酸钡、披钯碳酸钙等。在本发明的另一个实施方案中,该钯催化剂优选地是披钯硫酸钡和披钯碳,特别是披钯硫酸钡。
该方法中所用的卤化物可以是氟化物、氯化物、溴化物、或碘化物离子。在一个实施方案中,在该方法中所用的卤化物优选地是氯化物或溴化物。在另一个实施方案中,该卤化物优选地是溴化物。
该卤化物源可以是不会干扰纯化步骤的任何盐。例如,该卤化物源可以是碱金属卤化物、碱土金属卤化物、过渡金属卤化物、有机阳离子的卤化物盐等。在一个实施方案中,该卤化物源是碱金属溴化物、碱金属氯化物、碱土金属溴化物、碱土金属氯化物、过渡金属溴化物、过渡金属氯化物、有机阳离子的溴化物或氯化物盐等。在另一个实施方案中,该卤化物源是其中阳离子不干扰式1A-7A的化合物的纯化的溴化物盐。在一个特定的实施方案中,该卤化物源是LiBr、NaBr、KBr、MgBr2、CaBr2或NH4Br。在另一个实施方案中,该卤化物源是LiBr或KBr。
一般而言,该强酸或强酸的混合物优选地具有约-9或更低的pKa(相对于水而言)。此外,在所说的式1-7的原料、强酸、卤化物、催化剂和溶剂被放到反应容器中后,该反应混合物优选地具有约2.1×10-5M至1.8×10-4M或更低的氯化物或溴化物浓度。迄今为止的一般的实验数据表明较高的卤化物浓度对该反应的收率具有消极影响。在本发明的一个实施方案中,该强酸是硫酸、高氯酸或硫酸和高氯酸的混合物。在另一个实施方案中,该强酸优选地是硫酸。不受理论束缚,认为向该反应物中加入强酸和卤化物可以防止副反应如碳-氮双键的还原。
该方法可以有利地在羧酸或醇溶剂中进行。例如,所说的溶剂可以是甲醇、乙醇、正-丙醇、甲酸、醋酸、乙酸、丙酸等、或其混合物。在一个实施方案中,该溶剂是羧酸。在另一个实施方案中,该溶剂是醋酸。
该氢化反应的氢源优选地是氢气。氢气压力一般为约1至4个大气压。在一个实施方案中,所说的压力范围为约1至3个大气压。在本发明的另一个实施方案中,所说的压力范围为约2.0至2.8个大气压。
该方法的反应温度并不关键,一般为约40-100℃,优选地为约50-80℃,并且最优选地为约70-75℃。
一般而言,可以使用可耐受所说的压力、温度和反应混合物的腐蚀性的任何反应容器来进行本发明的方法。
在一个实施方案中,通过用现有技术中公知的技术进行过滤来获得终产物。在另一个实施方案中,所说的过滤方法是将该反应产物倾倒入水中,向其中加入20%氢氧化钠或氢氧化铵至约7-8的pH,过滤从而得到所需的产物。
定义
除非另有说明,这里所述的烷基优选地是在主链中包含1至8个碳原子并包含高至20个碳原子的低级烷基。其可以是直链或支链或环状的并包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。
除非另有说明,这里所述的链烯基优选地是在主链中包含2至8个碳原子并包含高至20个碳原子的低级链烯基。其可以是直链或支链或环状的并且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。
除非另有说明,这里所描述的炔基优选地是在主链中包含2至8个碳原子并包含高至20个碳原子的低级炔基。其可以是直链或支链的并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
这里单独或作为另一种基团的一部分所用的术语“芳族”表示的是任选地被取代的碳环-或杂环芳族基团。这些芳族基团优选地是在环部分包含6至14个原子的单环、双环、或三环基团。术语“芳族”包括下面所定义的“芳基”和“杂芳基”基团。
这里单独或作为另一种基团的一部分所用的术语“芳基”表示任选地被取代的碳环芳族基团,优选地是在环部分包含6至12个碳的单环或双环基团,如苯基、联苯基、萘基、被取代的苯基、被取代的联苯基或被取代的萘基。苯基和被取代的苯基是更优选的芳基。
术语“羧酸”指的是RC(O)OH化合物,其中R可以是氢、或被取代或未被取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、被取代的芳基。实例性羧酸有甲酸、醋酸、乙酸、丙酸等。
这里单独或作为另一种基团的一部分所用的术语“卤素”或“卤代”指的是氯、溴、氟、和碘。
术语“卤化物”指的是氟化物、氯化物、溴化物、或碘化物离子。
术语“杂原子”指的是除碳和氢之外的原子。
这里单独或作为另一种基团的一部分所用的术语“杂环”(“heterocyclo”或“heterocyclic”)表示在至少一个环中具有至少一个杂原子并且各环优选地包含5或6个原子的任选地被取代的完全饱和或不饱和的单环或双环的芳族或非芳族基团。该杂环基团优选地在所说的环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子,并且通过碳或杂原子结合到该分子的剩余部分上。杂环基的实例包括杂芳基如呋喃基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、或异喹啉基等。实例性取代基包括一种或多种下面的基团:烃基、被取代的烃基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素,酰氨基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
这里单独或作为另一种基团的一部分所用的术语“杂芳基”表示在至少一个环中具有至少一个杂原子并且在各环中优选地具有5或6个原子的任选地被取代的芳族基团。该杂芳基在环中优选地具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子,并且通过碳连接到该分子的剩余部分上。杂芳基的实例包括呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。实例性取代基包括一种或多种下面的基团:烃基、被取代的烃基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰氨基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
这里所用的术语“烃”和“烃基”描述仅包含碳和氢元素的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、链烯基、炔基、和芳基部分。这些部分还包括被其它脂族或环状烃基取代的烷基、链烯基、炔基、和芳基部分,如烷芳基、链烯芳基和炔芳基。除非另有说明,这些部分优选地包含1至20个碳原子。
这里所述的“被取代的烃基”部分是被至少一个除碳之外的原子取代的烃基部分,包括其中碳链原子被杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫、或卤素原子取代的部分。这些取代基包括卤素、杂环、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
术语“贵金属催化剂”指的是任何适宜形式和可有效完成本发明的氢化反应的固体金属催化剂。实例性和优选的贵金属催化剂包括铂、钯、钌、锇、铱、铑等、或其混合物。
用下面的实施例说明本发明。
实施例
一般而言,除非提及Parr震动器,用进行着搅拌的Parr反应器在氢气下进行反应。所有实验中的搅拌速度相同并且估计为约300RPM。
实施例1
α-羟基唑吡坦向唑吡坦碱的转化
α羟基唑吡坦(AHZ)是用与US 4,794,185中方法相似的方法来制备的。这种AHZ的样品中可含有高至0.5%重量的氯化物离子。该氯化物离子对该还原具有一定的作用。将样品用水进行洗涤直至该氯化物(如NaCl)浓度尽可能的低,在0.04%氯化物重量附近。
用冰醋酸将浓硫酸(6.8mL)稀释成40mL溶液(其用于许多实验)。将1.50g低氯化物AHZ的样品称重到进行着搅拌的Parr反应器(450mL反应器体积)的玻璃插入物中。向其中加入37mL冰醋酸,然后加入3.0mL所说的硫酸的醋酸溶液(包含0.51mL浓硫酸)。将该混合物搅拌至固体溶解。向其中加入25μL 1.4M LiBr的水溶液。将该混合物搅拌以确保混合并将玻璃壁上的任何固体冲洗下来。然后,向其中加入260mg 5%Pd/BaSO4催化剂(Engelhard)。将该反应器封闭并将其放置到一种加热套中。通过适宜的阀,将该系统用氮气充满并排气几次。将氢气加至10PSI的压力和排气,进行两次。将该系统填充至20-25PSI的氢气压力并开始以中等速度进行搅拌。将该系统加热至70℃并用热电偶进行控制。当该反应达到60-70℃时,将该系统调至25PSI的氢气压力。在这种规模下将其与该反应中另外的氢气隔绝开。使该反应进行21小时。一般而言,在氢气压力没有变化后几小时就足以使该反应基本完全。使该混合物冷却至20-40℃。将该反应器中的气体排出,用氮气填充并排气几次。将该混合物倾倒入烧杯中。在对该混合物进行清洗和将其从该反应器转移到烧杯中时一共使用6mL冰醋酸。将该反应混合物用Whatman微纤维滤器过滤。在搅拌下将滤液倾倒入80mL冰冷却的水中。向其中缓慢加入大约50mL氢氧化铵至pH>8。将该混合物搅拌10分钟并过滤。将固体用水洗涤。通过HPLC面积纯度表明这种物质是98.2%的唑吡坦碱。收率一般为90%。
下表中给出了按照上面的方法进行的实施例。除溴化物盐外,所有试剂的数量都是实施例1所述的数量。使用AR质量的试剂。在该表中列出了所用盐溶液的总量。如实施例1那样,将纯度至少69%的产物用异丙醇重结晶,得到纯度>95%的唑吡坦。
实施例6
用冰醋酸将浓硫酸(6.8mL)稀释成40mL溶液。称出3.00g低氯化物AHZ的样品。向其中加入37mL冰醋酸,然后加入6.0mL所说的硫酸的醋酸溶液(包含1.0mL浓硫酸)。将该混合物搅拌至固体溶解。向该混合物中加入30μL 1.4M NaBr水溶液。将该混合物搅拌以确保混合并冲洗下位于玻璃壁上的任何固体。然后,向其中加入267mg 5%Pd/BaSO4催化剂(Engelhard)。将该反应器封闭并将其放置到一种加热套中。通过适宜的阀,将该系统用氮气充满并排气几次。将氢气加至10PSI的压力和排气,进行两次。将该系统填充至20-25PSI的氢气压力并开始以中等速度进行搅拌。将该系统加热至70℃并用热电偶进行控制。当该反应达到60-70℃时,将该系统调至20-25PSI的氢气压力。在这种规模下将其与该反应中另外的氢气隔绝开。将该反应在70℃下进行至少至压力不再发生变化,在这种情况下17小时。在反应后,使该混合物冷却至20-40℃。将该反应器中的气体排出,用氮气填充并排气几次。将该混合物倾倒入烧杯中。在对该混合物进行清洗并将其从该反应器转移到烧杯中一共使用8mL冰醋酸。将该混合物用Whatma微纤维滤器过滤。在搅拌下,将滤液倾倒入100mL冰冷却的水中。向其中缓慢加入55mL氢氧化铵至pH>8。将该混合物搅拌10分钟并过滤。将固体用水洗涤。HPLC面积纯度表明这种物质是98.4%的唑吡坦。收率为92%。
实施例7
用冰醋酸将浓硫酸(6.8mL)稀释成40mL溶液。称出4.50g低氯化物AHZ的样品。向其中加入35mL冰醋酸,然后加入9.0mL所说的硫酸的醋酸溶液(包含1.5mL浓硫酸)。将该混合物搅拌至固体溶解。向其中加入45μL 1.4M NaBr水溶液。将该混合物搅拌以确保混合并将玻璃壁上的任何固体冲洗下来。然后,向其中加入400mg 5%Pd/BaSO4催化剂(Engelhard)。将该反应器封闭并将其放置到加热套中。通过适宜的阀,将该系统用氮气充满并排气几次。将氢气加至10PSI的压力和排气,进行两次。将该系统填充至25PSI的氢气压力并开始以中等速度进行搅拌。将该系统加热至70℃并用热电偶进行控制。当该反应达到60-70℃时,将该系统调至35PSI的氢气压力。在这种规模下将其与该反应中另外的氢气隔绝开。将该反应在70℃下进行6小时。在反应后,在搅拌下使该混合物冷却至20-40℃。将该反应器中的气体排出,用氮气填充并排气几次。将该混合物倾倒入烧杯中。在清洗和转移中一共使用10mL冰醋酸。将该混合物用Whatma微纤维滤器过滤。在搅拌下,将滤液倾倒入130mL冰冷却的水中。向其中缓慢加入60mL氢氧化铵至pH>8。将该混合物搅拌10分钟并过滤。将固体用水洗涤。HPLC面积纯度表明这种物质是88.9%的唑吡坦,并包含一些未反应的AHZ(4.8%)。收率为97%。
实施例8
粗唑吡坦的重结晶
一些粗产物的样品具有很高的纯度,而一些样品仅具有约70%的纯度;将这两种类型的样品都用异丙醇重结晶。
将5.9g纯度为73%的粗唑吡坦碱的样品(杂质主要是AHZ和AHZ-O-醋酸酯)用40mL异丙醇重结晶,在冷却的同时进行搅拌。过滤,得到2.7g唑吡坦,HPLC面积表明纯度为98.4%。
将2.56g唑吡坦碱的样品(纯度为95%)用14mL异丙醇重结晶,得到2.02g(回收率为80%)纯度为97.6%的唑吡坦。
将14.4g唑吡坦的样品(HPLC面积表明纯度为97%)用86mL异丙醇重结晶。在搅拌下使该混合物冷却至室温并过滤。用滤液对得自该烧瓶的剩余固体进行洗涤。将滤饼用7mL异丙醇洗涤,得到10.3g白色固体,HPLC面积表明唑吡坦纯度为99.2%(254nM UV检测器)。
实施例9
α-羟基-唑吡坦-O-醋酸酯
AHZ的O-醋酸酯是在上面的氢化过程(实施例1-7)中与唑吡坦一起产生的,并且可以在产物中探测到其少量存在。在70℃下,将AHZ在存在一般数量的硫酸的冰醋酸中简单加热几小时从而将大多数AHZ转化成所说的醋酸酯。但是,为了得到纯净的实施例10的样品,进行下面的操作。
将3.00g AHZ、1.50mL三乙胺、15mL二氯甲烷和130mg 4-二甲基氨基吡啶的混合物在冰浴中搅拌。向其中加入0.75mL乙酰氯并将该混合物在氮气下搅拌一整夜,使并冰熔化并使该反应至室温。然后,向其中加入50mL二氯甲烷,然后加入5mL 1M NaOH。其pH>11。对该混合物分离并将二氯甲烷用硫酸镁干燥。将二氯甲烷蒸发并将残余物与80mL乙酸乙酯一起搅拌。将该乙酸乙酯用20mL水洗涤两次,用硫酸镁干燥,蒸发并使之在高真空下放置几个小时,得到2.6g所需的产物。NMR(300MHz,CDCl3)表现出芳族峰的δ值:8.47(宽峰,1H),7.56(m,3H),7.28(m,2H),6.83(s,1H)以及得自2.3-2.9的甲基峰(15H总),乙酸乙酯CH3在2.3处。
实施例10
唑吡坦
将1.57g得自实施例9的O-醋酸酯的样品溶解于37mL冰醋酸中并向其中加入0.5mL硫酸(3mL醋酸溶液),然后加入25μL 1.4NaBr溶液(含水)和263mg 5% Pd/BaSO4。用常规方式在30-40PSI下氢化7小时。如果需要的话,当压力接近30PSI时向其中加入氢。用常规方式进行后处理,得到1.13g(收率为86%)产物。HPLC分析表明74.4%唑吡坦、15.6%原料和4.7%AHZ。将该粗产物用异丙醇重结晶,得到唑吡坦。
实施例11
α-羟基-唑吡坦-O-丙酸酯
将4.00g AHZ、2.08mL三乙胺、20mL二氯甲烷和185mg 4-二甲基氨基吡啶的混合物在冰浴中搅拌。加入1.20mL丙酰氯并将该混合物在氮气下搅拌一整夜,使冰熔化并使该反应至室温。然后,向其中加入5mL水,接着加入0.5mL 1M NaOH。其pH为8.2。对该混合物进行分离并用旋转蒸发器将二氯甲烷溶液浓缩。将残余物与40mL乙酸乙酯和15mL水一起进行搅拌。将乙酸乙酯分离出来,用硫酸镁干燥并用旋转蒸发器蒸发成固体。使其在高真空下放置几小时,得到4.2g所需产物。
NMR(300MHz,CDCl3):δ8.5(s,1H),7.5-7.6(m,3H),7.29(d,1H),7.13(dd,1H),2.81(s,3H),2.6(m,偕偶,2H),2.46(s,3H),2.40(s,3H),2.37(s,3H),1.27(t,3H)。
实施例12
唑吡坦
将1.66g得自实施例11的O-丙酸酯样品溶解于40mL冰醋酸中并向其中加入0.5mL硫酸(3mL醋酸溶液),然后加入35μL 1.4M NaBr溶液(含水)和262mg 5%Pd/BaSO4。用常规方式在30-40PSI下氢化12.5小时。通过定期由贮气钢瓶加入氢气将氢压力维持在30-40PSI的压力下。用常规方法进行后处理,得到1.32g(收率为97%)。HPLC分析表明95.3%唑吡坦、0.8%原料和1.0%AHZ、以及其它峰。将该粗产物用异丙醇重结晶,得到唑吡坦。
实施例13
唑吡坦
用冰醋酸将浓硫酸(6.8mL)稀释成40mL溶液。称出7.5g低氯化物AHZ的样品。向其中加入30mL冰醋酸,然后加入15mL所说的硫酸的醋酸溶液(包含2.5mL浓硫酸)。将该混合物搅拌至固体溶解。向其中加入54μL 1.4M NaBr水溶液。将该混合物搅拌以确保混合并将玻璃壁上的任何固体冲洗下来。然后,向其中加入406mg 5%Pd/BaSO4催化剂(Engelhard)。将该反应器封闭并将其放置到加热套中。通过适宜的阀,将该系统用氮气充满并排气几次。将氢气加至10PSI的压力和排气,进行两次。将该系统填充至25PSI的氢气压力并开始以中等速度进行搅拌。将该系统加热至70℃并用热电偶进行控制。当该反应达到60-70℃时,将该系统调至37PSI的氢气压力。将氢气阀封闭并定期加入氢气以将压力维持在30-40PSI。使该反应在70℃下进行14小时。在反应后,在搅拌下使该混合物冷却至31℃。将该反应器中的气体排出,用氮气填充并排气几次。将该混合物倾倒入烧杯中。在清洗和将该反应混合物从该反应器转移到烧杯的过程中一共使用10mL冰醋酸。将该混合物用Whatma微纤维滤器过滤。在搅拌下将滤液倾倒入150mL冰冷却的水中,然后用20mL水清洗烧瓶,将清洗液并入到上述水中。其pH为1.1。在pH调节过程中,加入50mL水以帮助对初始浓稠的混合物进行搅拌。向其中缓慢加入70mL氢氧化铵至pH>9。将该混合物搅拌20分钟并过滤。将固体用水洗涤。HPLC面积纯度表明这种物质为98.3%唑吡坦碱。收率为87%。
实施例14
唑吡坦
用冰醋酸将浓硫酸(6.8mL)稀释成40mL溶液。称出9.0g低氯化物AHZ的样品。向其中加入30mL冰醋酸,然后加入15mL所说硫酸的醋酸溶液(包含2.5mL浓硫酸)。向其中加入65μL 1.4M NaBr水溶液。将该混合物搅拌以确保混合并将玻璃壁上的任何固体冲洗下来。然后,向其中加入481mg 5%Pd/BaSO4催化剂(Engelhard)。将该反应器封闭并将其放置到加热套中。通过适宜的阀,将该系统用氮气充满并排气几次。将氢气加至10PSI的压力和排气,进行两次。将该系统填充至25PSI的氢气压力并开始以中等速度进行搅拌。将该系统加热至70℃并用热电偶进行控制。当该反应达到70℃时,将该系统维持在30-40PSI氢的氢气压力下。使该反应在70℃下进行14小时。在反应后,在搅拌下使该混合物冷却至31℃。将该反应器中的气体排出,用氮气填充并排气几次。将该混合物倾倒入烧杯中。在清洗和将该混合物从该反应器转移到烧杯的过程中一共需要10mL冰醋酸。将该混合物用Whatman微纤维滤器过滤。剩余物的后处理如实施例13所述。HPLC表明以91%的收率得到的产物的纯度为95.0%。
实施例15
唑吡坦
用冰醋酸将浓硫酸(6.8mL)稀释成40mL溶液。称出9.0g低氯化物AHZ的样品。向其中加入30mL冰醋酸,然后加入18mL所说硫酸的醋酸溶液(包含3.0mL浓硫酸)。向其中加入65μL 1.4M NaBr水溶液。将该混合物搅拌以确保混合并将玻璃壁上的任何固体冲洗下来。然后,向其中加入483mg 5%Pd/BaSO4催化剂(Engelhard)。将该反应器封闭并将其放置到加热套中。通过适宜的阀,将该系统用氮气充满并排气几次。将氢气加至10PSI的压力和排气,进行两次。将该系统填充至25PSI的氢气压力并在中等速度下开启搅拌器。将该系统加热至70℃并用热电偶进行控制。当该反应达到70℃时,将该系统维持在30-40PSI的氢气压力下。使该反应在70℃下进行14小时。在反应后,在搅拌下使该混合物冷却至31℃。将该反应器中的气体排出,用氮气填充并排气几次。将该混合物倾倒入烧杯中。在清洗和将该混合物从该反应器转移到烧杯的过程中一共需要10mL冰醋酸。将该混合物用Whatma微纤维滤器过滤。剩余物的后处理如实施例13所述。HPLC表明以91%的收率得到的产物的纯度为97.8%。
实施例16
将1.00g AHZ样品溶解于25mL AcOH中。加入0.34mL硫酸的醋酸溶液(1mL溶液),然后,加入50μL 1.4M NaCl水溶液和175mg 5%Pd/BaSO4。在70℃的温度和20PSI的压力下在Parr Shaker装置中氢化4.5小时。过滤并进行水处理至碱性pH,得到粗产物。其HPLC表明该产物的36%是唑吡坦。
实施例17
将1.00g AHZ样品溶解于25mL AcOH中。向其中加入0.34mL硫酸的醋酸溶液(1mL溶液)),然后加入4.0mg氯化胆碱(Aldrich)和170mg 5%Pd/BaSO4。在70℃的温度和20-30PSI的压力下在Parr Shaker装置中氢化4小时。过滤并进行水处理至碱性pH,得到0.87g粗产物。该粗产物的HPLC表明该产物的64%是唑吡坦。
实施例18
称出1.50gAHZ样品。向其中加入45mL冰醋酸,然后加入2.01g 70%ACS高氯酸和35μL 1.4M NaBr水溶液。将该混合物搅拌以确保混合并将玻璃壁上的任何固体冲洗下来。然后,向其中加入260mg 5%Pd/BaSO4催化剂(Engelhard)。将该反应器封闭并将其放置到加热套中。通过适宜的阀,将该系统用氮气充满并排气几次。加入氢气并将压力维持在15-20PSI下。将该系统加热至70℃并用热电偶进行控制。使该反应进行5小时。用氨水进行水处理,得到一种树胶状物质。用二氯甲烷萃取得到粗产物。HPLC表明该粗产物的35%是唑吡坦碱。
实施例19
将1.00g AHZ的样品溶解于25mL AcOH中。加入0.34mL硫酸的醋酸溶液(1mL溶液),然后加入25μL 0.95M NaF水溶液和175mg 5%Pd/BaSO4。在70℃的温度和20-30PSI的压力下在Parr Shaker装置中氢化5小时。过滤并进行水处理至碱性pH,得到树胶状粗产物。其HPLC表明该产物的29%是唑吡坦。还存在23%的AHZ和34%的AHZ-O-醋酸酯。
实施例20
将3.00g AHZ的样品溶解于40mL 96%甲酸中。加入1.86g硫酸,然后加入30μL 1.4M NaBr水溶液和268mg 5%Pd/BaS04。在70℃和30-40PSI的压力下氢化5小时。将该混合物过滤并用4mL甲酸洗涤。将滤液倾倒入120mL水中,然后用20mL水洗涤。加入氢氧化铵至pH高于8。将该混合物用100mL二氯甲烷萃取,然后再用50mL二氯甲烷萃取。将该二氯甲烷分离并蒸发,得到油状物,其固化至2.59g。HPLC分析表明唑吡坦碱为78%和AHZ为18%。
综上所述,可以看出本发明达到的一些目的和所得的其它有利结果。
因为可以对上述方法进行许多不脱离本发明范围的改变,所以上面说明书中所包含的和所附的附图所示的所有物质都是作为说明而不是作为限制。
Claims (19)
1.由杂芳基α-羟基乙酰胺制备杂芳基乙酰胺的方法,该方法包括在强酸、卤化物和催化剂存在下将所说的杂芳基α-羟基乙酰胺直接氢化,所说的杂芳基α-羟基乙酰胺具有式1的结构并且所说的杂芳基乙酰胺具有式1A的结构:
式1 式1A
其中
Z是O、NR20或CR21;
X1和X2独立地选自氢、卤素、C1-4烷氧基、C1-6烷基、-CF3和CH3SO2-;
R1和R2独立地是氢或烃基;
R10是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元,其中所说的稠环是(i)与A环稠合的包含R10、R10连接到其上的碳原子、R20、和R20连接到其上的氮原子的被取代或未被取代的饱和或不饱和的五或六-元杂环或碳环,或(ii)与A环稠合的包含R10、R11、以及R10和R11连接到其上的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-元芳族碳环;
R11是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元,其中所说的稠环是(i)与A环稠合的包含R10、R11、以及R10和R11连接到其上的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-元芳族碳环,或(ii)与A环稠合的包含R11、R12、以及R11和R12连接到其上的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-元芳族碳环;
如果存在的话,R12是氢、卤素、C1-4烷基、或稠环的结构单元,其中所说的稠环是(i)与A环稠合的包含R11、R12、以及R11和R12连接到其上的碳原子的任选地在其可取代的位置上被Y取代的六-元芳族碳环;
R20是C1-5烷基或稠环的结构单元,其中所说的稠环是与A环稠合的包含R10、R10连接到其上的碳原子、R20、以及R20连接到其上的氮原子的被取代或未被取代的饱和或不饱和的五或六-元杂环或碳环;
R21是氢、卤素或C1-4烷基;
n是0或1;
各个Y独立地是氢、卤素或C1-4烷基;和
当Z是CR21时,A环是芳族的。
2.权利要求1所述的方法,其中X1和X2独立地选自氢、卤素、C1-4烷氧基和C1-6烷基,R1和R2独立地是氢或C1-5烷基并且Y是氢、卤素或C1-4烷基。
4.权利要求3所述的方法,其中Y是甲基,X1和X2独立地是氢或甲基并且R1和R2是甲基。
5.权利要求3所述的方法,其中所说的强酸是硫酸。
6.权利要求3所述的方法,其中所说的卤化物是溴化物离子。
7.权利要求3所述的方法,其中所说的催化剂是钯催化剂。
8.权利要求3所述的方法,其中所说的催化剂是披钯硫酸钡。
10.权利要求9所述的方法,其中Y、X1、R1和R2是甲基。
11.权利要求9所述的方法,其中所说的溴化物或氯化物离子是溴化物离子。
12.权利要求9所述的方法,其中所说的钯催化剂是披钯硫酸钡。
13.权利要求9所述的方法,其中将所说的咪唑并吡啶α-羟基乙酰胺、强酸、氯化物或溴化物离子和钯催化剂溶解于甲醇、乙醇、正-丙醇、甲酸、醋酸、乙酸或丙酸的溶剂中。
14.权利要求13所述的方法,其中所说的溶剂是醋酸。
15.权利要求9所述的方法,其中所说的反应温度为70℃至75℃。
16.权利要求9所述的方法,其中所说的反应压力为2.0个大气压至2.8个大气压。
17.权利要求9所述的方法,其中所说的强酸是硫酸,所说的溴化物或氯化物离子是溴化物离子并且所说的催化剂是披钯硫酸钡。
18.权利要求10所述的方法,其中所说的强酸是硫酸,所说的溴化物或氯化物离子是溴化物离子并且所说的催化剂是披钯硫酸钡。
19.权利要求18所述的方法,其中所说的反应温度为70℃至75℃并且所说的反应压力为2.0个大气压至2.8个大气压。
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EP1845098A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands |
US20080145425A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Pliva Research & Development Limited | Pharmaceutical composition of zolpidem |
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0050563A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-28 | Synthelabo | Dérivés d'imidazo(1,2-a)pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique |
US4794185A (en) * | 1986-06-27 | 1988-12-27 | Synthelabo | Process for the preparation of imidazopyridines |
CN1068826A (zh) * | 1991-07-19 | 1993-02-10 | 合成实验室公司 | 咪唑并[2,1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺的衍生物及其制法和医疗应用 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4675323A (en) * | 1985-08-06 | 1987-06-23 | Synthelabo | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents |
FR2593179B1 (fr) | 1986-01-22 | 1988-04-01 | Synthelabo | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2606410B1 (fr) * | 1986-11-07 | 1989-02-24 | Synthelabo | Imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP0289371B1 (fr) * | 1987-03-27 | 1991-09-25 | Synthelabo | Dérivés d'imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
FR2700546B1 (fr) | 1993-01-15 | 1995-02-17 | Synthelabo | Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzoxazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
EP0607076A1 (fr) * | 1993-01-15 | 1994-07-20 | Synthelabo | Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA |
FR2719843B1 (fr) * | 1994-05-10 | 1996-06-07 | Synthelabo | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-imidazo [2',1':2,3] imidazo-[4,5,1-ij] quinoléine et de 4,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrrolo-[1,2,3-cd] benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
FR2741073B1 (fr) | 1995-11-09 | 1997-12-12 | Synthelabo | Derives de 4,5-dihydroimidazo(1,2-a)pyrrolo(1,2,3-cd) benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
ES2151834B1 (es) | 1998-08-06 | 2001-08-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
EP1038875B1 (en) * | 1999-03-25 | 2003-06-04 | Synthon B.V. | Imidazopyridine derivatives and process for making them |
AU1873901A (en) | 1999-11-22 | 2001-06-04 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo(1,2-A)pyrimidine-3- (N,N-dimethyl-acetamide) and intermediates |
DE60125429T2 (de) | 2000-04-24 | 2007-09-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zolpidem hemitartrat solvat |
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WO2002014306A1 (en) | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Cilag Ag | Process for the preparation of imidazopyridines |
EP1370515A2 (en) | 2000-08-29 | 2003-12-17 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Synthesis of n,n-dimethyl-3-(4-methyl) benzoyl propionamide, a key intermediate of zolpidem |
ATE394398T1 (de) * | 2002-07-15 | 2008-05-15 | Scinopharm Taiwan Ltd | Verfahren zur herstellung von imidazo(1,2- a)pyridin-3-acetamiden |
AU2005262622A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-01-19 | Mallinckrodt Inc. | Synthesis of heteroaryl acetamides from reaction mixtures having reduced water content |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0050563A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-28 | Synthelabo | Dérivés d'imidazo(1,2-a)pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique |
US4794185A (en) * | 1986-06-27 | 1988-12-27 | Synthelabo | Process for the preparation of imidazopyridines |
CN1068826A (zh) * | 1991-07-19 | 1993-02-10 | 合成实验室公司 | 咪唑并[2,1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺的衍生物及其制法和医疗应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
2-芳基-A-烷氧基咪唑(1,2-A)并吡啶-3-乙酰胺类化合物的合成及其催眠活性. 吴淑庆等.中国药物化学杂志,第10卷第2期. 2000 |
2-芳基-A-烷氧基咪唑(1,2-A)并吡啶-3-乙酰胺类化合物的合成及其催眠活性. 吴淑庆等.中国药物化学杂志,第10卷第2期. 2000 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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