CN103626630B - 利伐沙班中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利伐沙班中间体及其制备方法。该中间体L-8的制备方法包括:在有机溶剂中,催化剂作用下,将式I化合物还原氢化生成化合物L-8;R为氢、苯基或吡啶-4-甲酰基。本发明还提供了如式I所示的化合物的制备方法包括:在有机溶剂中,有机碱的作用下,将化合物L-26与肼反应得到如式I所示的化合物,所述的有机溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。本发明的中间体是制备利伐沙班的关键中间体,易于制备,降低能耗;并且利用该中间体制备利伐沙班时,反应时间较短,成本较低,收率较高,操作简单,并且能够适用于工业化生产的需要。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及利伐沙班中间体及其制备方法。
背景技术
利伐沙班是由拜耳公司研发,于2008年先后在欧盟和加拿大获得批准上市,2009年6月19日获得国家食品药品监督管理局批准在中国上市,用于预防关节置换术后静脉血栓栓塞。利伐沙班化学名称为5-氯-N-({5(S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺,分子式为C19H18ClN3O5S,相对分子质量为435.89,化学结构式如下:
利伐沙班(Rivaroxaban)是全球第一个口服直接Ⅹa因子抑制剂。与传统抗凝药相比,利伐沙班的优势非常明显,它是一种疗效确切、不需要不断监测、安全性良好、使用方便的新型抗凝药物。目前利伐沙班用以防治各种急慢性血栓栓塞性疾病,主要包括骨科术后静脉血栓形成的预防、静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的治疗,心房颤动患者脑卒中的预防急性冠状动脉综合征二级预防、内科住院患者VTE的预防。
利伐沙班的合成路线主要有以下几种
路线一,2001年德国拜耳公司在专利WO0147919中公布以下合成路线:
此路线第一步由邻苯二甲酰亚胺(L-2)与(S)-缩水甘油(L-3)在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦作用下经Mitsunobu反应得到N-取代产物L-4。Mitsunobu反应需要严格无水无氧,操作比较复杂,且所用试剂DEAD较为昂贵。化合物L-7和利伐沙班是用Flash柱纯化得到的,给工业化生产带来一定难度。
路线二,拜耳公司在专利WO2004060887中公布了一条新的利伐沙班的合成路线:
此路线使用了大量的溴化氢醋酸溶液,刺激性和腐蚀性都很严重,且对环境产生的污染较大,不利于环保。同时对三废的处理也会增加最终产物的生产成本,不适合工业化生产。
路线三,瑞士桑德士公司在EP2354128公布了一条利伐沙班的合成路线
该路线合成中用到的二丁基氧化锡和叔丁氧基锂都不常见且较贵,成本较高。
活性酯L-14也可先形成分子内环氧化合物L-17,L-17再与L-15反应得到利伐沙班(L-1)。该条路线化合物L-17需要3天才能反应完全,反应时间较长,增加成本。
路线四,美国康塞特医公司在WO2009023233中公布了两条利伐沙班的合成路线:
上述两条路线中,与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行的反应均需要在DMF溶剂中120℃下反应,反应温度较高,能耗大,成本较高,并且由于反应温度较高,副反应也较多,导致化合物L-7的纯化难度增加。另外,L-7制备L-8副反应较多,纯化麻烦。
路线五,加拿大阿普泰克斯公司在专利US7816355中公布了利伐沙班的路线:
该条路线立体选择性较低,并且L-22的收率较低,仅为42%。
路线六,2011年US20110034465公布了利伐沙班新的路线:
该条路线中化合物L-24,L-25需用Flash柱纯化,给工业化生产带来难度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于,为了克服现有技术中利伐沙班的合成操作复杂,成本较高,反应条件苛刻,反应时间长,立体选择性低,副反应较多,收率较低,不利于工业化生产等缺陷,而提供了一种利伐沙班中间体及其制备方法。该中间体是制备利伐沙班的关键中间体,易于制备,降低能耗,纯化简便,所用的原料摩尔价格更便宜;并且利用该中间体制备化合物L-8时,反应物无固体副产物生成,实现了不经纯化进行后续反应,是绿色化学工艺,并且反应时间较短,成本较低,收率较高,操作简单,能够适用于工业化生产的需要。
本发明提供了一种如式I所示的化合物,
其中,R为氢,苯基或吡啶-4-甲酰基;优选氢。
本发明还提供了一种利伐沙班中间体L-8的制备方法,其包括如下步骤:在有机溶剂中,催化剂作用下,将式I化合物还原氢化生成化合物L-8;
其中,R为氢、苯基或吡啶-4-甲酰基;优选R为氢。
所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法,优选包括如下步骤:将式I化合物与有机溶剂混合,加入催化剂和还原剂,反应生成化合物L-8即可。
所述的还原剂可为本领域常规与催化剂配伍使用的还原剂,优选氢气。所述的氢气优选通至反应体系中化合物I消失,其中化合物I在反应体系中的含量可通过HPLC等常规手段检测。
所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂,优选甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。
所述的有机溶剂的用量一般为不影响反应的进行即可,优选10mL/g~25mL/g化合物I。
所述的催化剂可为本领域还原反应常用的催化剂,优选钯碳(Pd/C)或雷尼镍(Raney Ni)。所述的钯碳或雷尼镍可为本领域常规的钯碳或雷尼镍,一般选用钯质量含量为5%或10%的钯碳。
所述的催化剂的用量可为本领域此类反应的常规用量,优选与化合物I的质量比为0.01~0.5,更优选0.01~0.3。
所述的还原氢化的反应温度可为本领域此类反应的常规反应温度,优选20℃~35℃。
所述的还原氢化的反应进程可通过本领域的常规手段(如,TLC或HPLC)进行检测,一般以化合物I消失时作为反应的终点,一般为3~5小时。
所述的还原氢化结束后,还可通过后处理步骤将产物L-8进一步纯化。所述的后处理步骤可为本领域常规的后处理步骤,优选包括以下步骤:将体系过滤,除去溶剂,即可。
所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法中,所述的式I化合物可由下述方法制得:在有机溶剂中,有机碱的作用下,将化合物L-26与肼反应得到式I化合物,所述的有机溶剂为二甲亚砜(DMSO)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF);
其中,R为氢、苯基或吡啶-4-甲酰基;优选R为氢。
在化合物I的制备方法中,所述的有机溶剂的用量一般为不影响反应的进行即可,优选5mL/g~15mL/g化合物L-26,更优选6mL/g~9mL/g化合物L-26。
在化合物I的制备方法中,所述的有机碱可为本领域此类反应常用的有机碱,优选二异丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺。在化合物I的制备方法中,所述的有机碱的摩尔用量可为本领域此类反应的常规摩尔用量,优选为化合物L-26摩尔量的0.5~3倍,更优选为1~2倍。
在化合物I的制备方法中,所述的肼可由本领域技术人员根据式I化合物的结构进行适当选择,优选水合肼、苯肼或异烟肼。所述的水合肼可为本领域常规的水合肼,其体积百分浓度一般为20%~80%;本发明优选体积百分浓度为80%的水合肼,所述的体积百分浓度为肼的体积与水的体积之比。
在化合物I的制备方法中,所述的肼的摩尔用量一般为化合物L-26的1.5~6倍,优选3~4.5倍。
在化合物I的制备方法中,所述的反应的温度优选30℃~60℃,更优选45℃~55℃。
在化合物I的制备方法中,所述的反应的进程可通过HPLC或TLC进行监测,一般以化合物L-26消失时作为反应的终点,优选反应5h~15h,更优选8h~12h。
在化合物I的制备方法中,所述的反应结束后,还可通过后处理步骤进一步纯化产物。所述的后处理步骤可为本领域常规的后处理步骤,优选包括以下步骤:将反应体系降温至室温,萃取,干燥有机相,过滤即可。所述的萃取采用的有机溶剂优选二氯甲烷。
本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法,其包括以下步骤:在有机溶剂中,有机碱的作用下,将化合物L-26与肼反应得到如式I所示的化合物,所述的有机溶剂为二甲亚砜(DMSO)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF);
其中,R为氢,苯基或吡啶-4-甲酰基;优选氢。
所述的如式I所示的化合物的制备方法,所述的有机溶剂的用量一般为不影响反应的进行即可,优选5mL/g~15mL/g化合物L-26。
所述的如式I所示的化合物的制备方法,所述的有机碱可为本领域此类反应常用的有机碱,优选二异丙基乙基胺(DIPEA)。
所述的如式I所示的化合物的制备方法,所述的有机碱的摩尔用量可为本领域此类反应的常规摩尔用量,优选为化合物L-26摩尔量的0.5~3倍,更优选为1~2倍。
所述的如式I所示的化合物的制备方法,所述的肼可由本领域技术人员根据式I化合物的结构进行适当选择,优选水合肼、苯肼或异烟肼。所述的水合肼可为本领域常规的水合肼,其体积百分浓度一般为20%~80%。本发明优选体积百分浓度为80%的水合肼,所述的体积百分浓度为肼的体积与水的体积之比。
所述的如式I所示的化合物的制备方法,所述的肼的摩尔用量一般为化合物L-26的1.5~6倍,优选3~4.5倍。
所述的如式I所示的化合物的制备方法,所述的反应的温度优选30℃~60℃,更优选45℃~55℃。
所述的如式I所示的化合物的制备方法,所述的反应的进程可通过HPLC或TLC进行监测,一般以化合物L-26消失时作为反应的终点,优选反应5h~15h,更优选8h~12h。
在化合物I的制备方法中,所述的反应结束后,还可通过后处理步骤进一步纯化产物。所述的后处理步骤可为本领域常规的后处理步骤,优选包括以下步骤:将反应体系降温至室温,萃取,干燥有机相,过滤即可。所述的萃取采用的有机溶剂优选二氯甲烷。
本发明中,所述的室温为10~30℃。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明的中间体I是制备利伐沙班的关键中间体,易于制备,降低能耗;并且利用该中间体制备利伐沙班时,反应时间较短,成本较低,收率较高,操作简单,并且能够适用于工业化生产的需要。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
本发明中,雷尼镍可按照本领域的常规方法处理制得,优选采用下述方法:
于4L烧杯中,把380g氢氧化钠溶解在1.5L蒸馏水中,搅拌,冰浴冷至10℃。搅拌下,把300g镍-铝合金分批加到上述碱液中,加入的速度控制在使溶液温度不超过25℃(在冰浴上)。当全部加完(约需2小时)后,停止搅拌,将烧杯从冰浴上取下,使反应液升至室温(10~30℃)。当氢气发生缓慢时,可在沸水浴上徐徐加热(避免升温太快,以防气饱过多,使反应液溢出),直到气泡发生再度变慢为止(约8~12小时,此时溶液的体积应靠补加蒸馏水维持基本恒定)。然后静置,让镍粉沉下,倾去上清液。加蒸馏水至原体积,搅拌溶液使镍粉悬浮,再次静置使镍粉沉下,倾去上清液。然后转移到2L烧杯中,除去上清液,加入500ml含50g氢氧化钠的水溶液,搅拌,放置,倾去上清液。再加入500ml蒸馏水,搅拌,放置,倾去上清液。如此水洗重复数次,直到洗出液对石蕊试纸呈中性后,再洗10次。倾去上清液,加200ml95%乙醇,用滗析法洗涤三次,再用无水乙醇洗三次。制得的雷尼镍贮存在充有无水乙醇的磨口瓶中(不得与空气接触),催化剂必须保存在液面下,悬浮在液体中的w-2型雷尼镍重约150g,待用。
化合物L-26的制备合成路线如下:
L-5(7.0g,35.3mmol)溶解于40ml异丙醇中,加入(R)-表氯醇(4.9g,1.5eq),氮气下,回流反应15h,减压蒸去溶剂,得L-19粗品,直接用于下步反应。
将上步制得的化合物L-19溶解于100ml二氯甲烷中,氮气下加入羰基二咪唑(17.18g,3eq),室温搅拌3h,浓缩,甲醇打浆,过滤,得淡黄色固体9.5g(收率86%)。
实施例1
0.24g(0.77mmol)化合物L-26,溶解于2ml DMSO中,加入体积百分浓度为80%的水合肼0.18g(4eq),DIPEA100mg(1eq),50℃反应10h,降温到室温,加入5ml DCM和5ml水,分液,有机相水洗三次,干燥有机相,过滤蒸干得白色固体0.21g,收率96%,HPLC纯度95%,ESI-MS(m/z):[M+Na]+:329.21,1H NMR(400MHz,DMSO):δ2.77(1H,m),3.01(1H,m),3.34(1H,m),3.06(1H,m),3.54(2H,t),3.56(2H,t),4.32(2H,s),4.81(1H,m),6.75(2H,m),7.33(2H,m)。
对比实施例1
将0.32g化合物L-26,溶于5ml乙醇中,加入体积百分浓度为85%水合肼0.18g(3eq),80℃反应2h无反应,补加DIPEA0.13g(1eq)80℃反应6h,无产物生成。
对比实施例2
将0.4g化合物L-26,体积百分浓度为80%的水合肼0.23g,二氯甲烷4ml,水4ml,TBAB83mg(0.2eq),加热回流3h,无产物生成,补加150mg碳酸钾,继续回流5h,仍然无产物生成。
实施例2
3g(10mmol)化合物Ⅰ-1溶于90ml甲醇中,加入0.06g5%Pd/C,通入氢气,25℃反应3h,过滤,蒸掉溶剂,得固体2.8g,收率97.9%,HPLC纯度95%。
实施例3
3.1g(10mmol)化合物L-26,溶解于20ml DMF中,加入苯肼3.24g(3eq),DIPEA2.5g(2eq),45℃反应10h,降温,加入50ml DCM和50ml水,分液,有机相水洗三次,干燥有机相,过滤蒸干得白色固体3.4g,收率94%,HPLC纯度98%,ESI-MS(m/z):[M+Na]+:405.12,1H NMR(400MHz,DMSO):δ2.76(1H,m),3.02(1H,m),3.33(1H,m),3.07(1H,m),3.52(2H,t),3.55(2H,t),4.31(2H,s),4.82(1H,m),6.74(2H,m),6.90(1H,m),7.06(2H,m),7.37(2H,m),7.35(2H,m)。
实施例4
3.8g(10mmol)化合物Ⅰ-2溶于60ml乙醇中,加入0.04g Raney Ni,通入氢气,35℃下反应5h,过滤,蒸掉溶剂,得固体2.7g,收率93%,HPLC纯度98%。
实施例5
3.1g(10mmol)化合物L-26,溶解于20ml DMSO中,加入异烟肼6.2g(4.5eq),DIPEA1.9g(1.5eq),55℃反应10h,降温,加入50mlDCM和50ml水,分液,有机相水洗三次,干燥有机相,过滤蒸干得白色固体3.7g,收率97%,HPLC纯度99%,ESI-MS(m/z):[M+Na]+:434.24,1H NMR(400MHz,DMSO):δ2.78(1H,m),3.04(1H,m),3.32(1H,m),3.08(1H,m),3.51(2H,t),3.58(2H,t),4.34(2H,s),4.83(1H,m),6.72(2H,m),7.36(2H,m),7.81(2H,m),8.89(2H,m)。
实施例6
4.1g(10mmol)化合物Ⅰ-3溶于60ml四氢呋喃中,加入1g5%Pd/C,通入氢气,25℃下反应5h,过滤,蒸掉溶剂,得固体2.8g,收率96%,HPLC纯度98.7%。
Claims (15)
1.一种如式I所示的化合物,
其中,R为氢,苯基或吡啶-4-甲酰基。
2.一种利伐沙班中间体L-8的制备方法,其包括如下步骤:在有机溶剂中,催化剂作用下,将式I化合物还原氢化生成化合物L-8;所述的有机溶剂为甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种;所述的催化剂为钯碳或雷尼镍;
其中,R为氢、苯基或吡啶-4-甲酰基。
3.如权利要求2所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:将式I化合物与有机溶剂混合,加入催化剂和还原剂,反应生成化合物L-8即可;所述的还原剂为氢气。
4.如权利要求2所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法,其特征在于:所述的催化剂与化合物I的质量比为0.01~0.5;所述的还原氢化的反应温度为20℃~35℃。
5.如权利要求4所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法,其特征在于:所述的催化剂与化合物I的质量比为0.01~0.3。
6.如权利要求2所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法,其特征在于:在有机溶剂中,有机碱的作用下,将化合物L-26与肼反应得到所述的式I化合物,在化合物I的制备方法中,所述的有机溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺;所述的肼为水合肼、苯肼或异烟肼;
其中,R为氢、苯基或吡啶-4-甲酰基。
7.如权利要求6所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法,其特征在于:在化合物I的制备方法中,所述的有机溶剂的用量为5mL/g~15mL/g化合物L-26。
8.如权利要求6所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法,其特征在于:在化合物I的制备方法中,所述的有机碱为二异丙基乙基胺或三乙胺;所述的有机碱的摩尔用量为化合物L-26摩尔量的0.5~3倍。
9.如权利要求8所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法,其特征在于:在化合物I的制备方法中,所述的有机碱的摩尔用量为化合物L-26摩尔量的1~2倍。
10.如权利要求6所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法,其特征在于:在化合物I的制备方法中,所述的水合肼的体积百分浓度为20%~80%;所述的体积百分浓度为肼的体积与水的体积之比。
11.如权利要求6所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法,其特征在于:在化合物I的制备方法中,所述的肼的摩尔用量为化合物L-26的1.5~6倍。
12.如权利要求11所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法,其特征在于:在化合物I的制备方法中,所述的肼的摩尔用量为化合物L-26的3~4.5倍。
13.如权利要求6所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法,其特征在于:在化合物I的制备方法中,所述的反应的温度为30℃~60℃。
14.如权利要求13所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法,其特征在于:在化合物I的制备方法中,所述的反应的温度为45℃~55℃。
15.一种如式I所示的化合物的制备方法,其包括以下步骤:在有机溶剂中,有机碱的作用下,将化合物L-26与肼反应得到如式I所示的化合物,所述的有机溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺;所述的肼为水合肼、苯肼或异烟肼;
其中,R为氢,苯基,吡啶-4-甲酰基;其各反应条件均如权利要求6~14任一项所述。
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利伐沙班的合成工艺改进;杨银萍等;《中国药物化学杂志》;20130228;第23卷(第1期);第26-29页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN103626630A (zh) | 2014-03-12 |
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