CN103626630A

CN103626630A - 利伐沙班中间体及其制备方法

Info

Publication number: CN103626630A
Application number: CN201310572382.0A
Authority: CN
Inventors: 林峰; 陈建丽; 卢锐
Original assignee: Zhijun Pharmaceutical Co Ltd Shenzhen; Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Sinopharm Zhijun Shenzhen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-11-15
Filing date: 2013-11-15
Publication date: 2014-03-12
Anticipated expiration: 2033-11-15
Also published as: CN103626630B

Abstract

本发明涉及一种利伐沙班中间体及其制备方法。该中间体L-8的制备方法包括：在有机溶剂中，催化剂作用下，将式I化合物还原氢化生成化合物L-8；R为氢、苯基或吡啶-4-甲酰基。本发明还提供了如式I所示的化合物的制备方法包括：在有机溶剂中，有机碱的作用下，将化合物L-26与肼反应得到如式I所示的化合物，所述的有机溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。本发明的中间体是制备利伐沙班的关键中间体，易于制备，降低能耗；并且利用该中间体制备利伐沙班时，反应时间较短，成本较低，收率较高，操作简单，并且能够适用于工业化生产的需要。

Description

利伐沙班中间体及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及利伐沙班中间体及其制备方法。

背景技术

利伐沙班是由拜耳公司研发，于2008年先后在欧盟和加拿大获得批准上市，2009年6月19日获得国家食品药品监督管理局批准在中国上市，用于预防关节置换术后静脉血栓栓塞。利伐沙班化学名称为5-氯-N-({5(S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺，分子式为C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，相对分子质量为435.89，化学结构式如下：

利伐沙班(Rivaroxaban)是全球第一个口服直接Ⅹa因子抑制剂。与传统抗凝药相比，利伐沙班的优势非常明显，它是一种疗效确切、不需要不断监测、安全性良好、使用方便的新型抗凝药物。目前利伐沙班用以防治各种急慢性血栓栓塞性疾病，主要包括骨科术后静脉血栓形成的预防、静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的治疗，心房颤动患者脑卒中的预防急性冠状动脉综合征二级预防、内科住院患者VTE的预防。

利伐沙班的合成路线主要有以下几种

路线一，2001年德国拜耳公司在专利WO0147919中公布以下合成路线：

此路线第一步由邻苯二甲酰亚胺(L-2)与(S)-缩水甘油(L-3)在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦作用下经Mitsunobu反应得到N-取代产物L-4。Mitsunobu反应需要严格无水无氧，操作比较复杂，且所用试剂DEAD较为昂贵。化合物L-7和利伐沙班是用Flash柱纯化得到的，给工业化生产带来一定难度。

路线二，拜耳公司在专利WO2004060887中公布了一条新的利伐沙班的合成路线：

此路线使用了大量的溴化氢醋酸溶液，刺激性和腐蚀性都很严重，且对环境产生的污染较大，不利于环保。同时对三废的处理也会增加最终产物的生产成本，不适合工业化生产。

路线三，瑞士桑德士公司在EP2354128公布了一条利伐沙班的合成路线

该路线合成中用到的二丁基氧化锡和叔丁氧基锂都不常见且较贵，成本较高。

活性酯L-14也可先形成分子内环氧化合物L-17，L-17再与L-15反应得到利伐沙班(L-1)。该条路线化合物L-17需要3天才能反应完全，反应时间较长，增加成本。

路线四，美国康塞特医公司在WO2009023233中公布了两条利伐沙班的合成路线：

上述两条路线中，与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行的反应均需要在DMF溶剂中120℃下反应，反应温度较高，能耗大，成本较高，并且由于反应温度较高，副反应也较多，导致化合物L-7的纯化难度增加。另外，L-7制备L-8副反应较多，纯化麻烦。

路线五，加拿大阿普泰克斯公司在专利US7816355中公布了利伐沙班的路线：

该条路线立体选择性较低，并且L-22的收率较低，仅为42%。

路线六，2011年US20110034465公布了利伐沙班新的路线：

该条路线中化合物L-24，L-25需用Flash柱纯化，给工业化生产带来难度。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中利伐沙班的合成操作复杂，成本较高，反应条件苛刻，反应时间长，立体选择性低，副反应较多，收率较低，不利于工业化生产等缺陷，而提供了一种利伐沙班中间体及其制备方法。该中间体是制备利伐沙班的关键中间体，易于制备，降低能耗，纯化简便，所用的原料摩尔价格更便宜；并且利用该中间体制备化合物L-8时，反应物无固体副产物生成，实现了不经纯化进行后续反应，是绿色化学工艺，并且反应时间较短，成本较低，收率较高，操作简单，能够适用于工业化生产的需要。

本发明提供了一种如式I所示的化合物，

其中，R为氢，苯基或吡啶-4-甲酰基；优选氢。

本发明还提供了一种利伐沙班中间体L-8的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，催化剂作用下，将式I化合物还原氢化生成化合物L-8；

其中，R为氢、苯基或吡啶-4-甲酰基；优选R为氢。

所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法，优选包括如下步骤：将式I化合物与有机溶剂混合，加入催化剂和还原剂，反应生成化合物L-8即可。

所述的还原剂可为本领域常规与催化剂配伍使用的还原剂，优选氢气。所述的氢气优选通至反应体系中化合物I消失，其中化合物I在反应体系中的含量可通过HPLC等常规手段检测。

所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，优选甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。

所述的有机溶剂的用量一般为不影响反应的进行即可，优选10mL/g～25mL/g化合物I。

所述的催化剂可为本领域还原反应常用的催化剂，优选钯碳（Pd/C）或雷尼镍（Raney Ni）。所述的钯碳或雷尼镍可为本领域常规的钯碳或雷尼镍，一般选用钯质量含量为5%或10%的钯碳。

所述的催化剂的用量可为本领域此类反应的常规用量，优选与化合物I的质量比为0.01～0.5，更优选0.01～0.3。

所述的还原氢化的反应温度可为本领域此类反应的常规反应温度，优选20℃～35℃。

所述的还原氢化的反应进程可通过本领域的常规手段（如，TLC或HPLC）进行检测，一般以化合物I消失时作为反应的终点，一般为3～5小时。

所述的还原氢化结束后，还可通过后处理步骤将产物L-8进一步纯化。所述的后处理步骤可为本领域常规的后处理步骤，优选包括以下步骤：将体系过滤，除去溶剂，即可。

所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法中，所述的式I化合物可由下述方法制得：在有机溶剂中，有机碱的作用下，将化合物L-26与肼反应得到式I化合物，所述的有机溶剂为二甲亚砜（DMSO）或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；

其中，R为氢、苯基或吡啶-4-甲酰基；优选R为氢。

在化合物I的制备方法中，所述的有机溶剂的用量一般为不影响反应的进行即可，优选5mL/g～15mL/g化合物L-26，更优选6mL/g～9mL/g化合物L-26。

在化合物I的制备方法中，所述的有机碱可为本领域此类反应常用的有机碱，优选二异丙基乙基胺（DIPEA）或三乙胺。在化合物I的制备方法中，所述的有机碱的摩尔用量可为本领域此类反应的常规摩尔用量，优选为化合物L-26摩尔量的0.5～3倍，更优选为1～2倍。

在化合物I的制备方法中，所述的肼可由本领域技术人员根据式I化合物的结构进行适当选择，优选水合肼、苯肼或异烟肼。所述的水合肼可为本领域常规的水合肼，其体积百分浓度一般为20%～80%；本发明优选体积百分浓度为80%的水合肼，所述的体积百分浓度为肼的体积与水的体积之比。

在化合物I的制备方法中，所述的肼的摩尔用量一般为化合物L-26的1.5～6倍，优选3～4.5倍。

在化合物I的制备方法中，所述的反应的温度优选30℃～60℃，更优选45℃～55℃。

在化合物I的制备方法中，所述的反应的进程可通过HPLC或TLC进行监测，一般以化合物L-26消失时作为反应的终点，优选反应5h～15h，更优选8h～12h。

在化合物I的制备方法中，所述的反应结束后，还可通过后处理步骤进一步纯化产物。所述的后处理步骤可为本领域常规的后处理步骤，优选包括以下步骤：将反应体系降温至室温，萃取，干燥有机相，过滤即可。所述的萃取采用的有机溶剂优选二氯甲烷。

本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，有机碱的作用下，将化合物L-26与肼反应得到如式I所示的化合物，所述的有机溶剂为二甲亚砜（DMSO）或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；

其中，R为氢，苯基或吡啶-4-甲酰基；优选氢。

所述的如式I所示的化合物的制备方法，所述的有机溶剂的用量一般为不影响反应的进行即可，优选5mL/g～15mL/g化合物L-26。

所述的如式I所示的化合物的制备方法，所述的有机碱可为本领域此类反应常用的有机碱，优选二异丙基乙基胺（DIPEA）。

所述的如式I所示的化合物的制备方法，所述的有机碱的摩尔用量可为本领域此类反应的常规摩尔用量，优选为化合物L-26摩尔量的0.5～3倍，更优选为1～2倍。

所述的如式I所示的化合物的制备方法，所述的肼可由本领域技术人员根据式I化合物的结构进行适当选择，优选水合肼、苯肼或异烟肼。所述的水合肼可为本领域常规的水合肼，其体积百分浓度一般为20%～80%。本发明优选体积百分浓度为80%的水合肼，所述的体积百分浓度为肼的体积与水的体积之比。

所述的如式I所示的化合物的制备方法，所述的肼的摩尔用量一般为化合物L-26的1.5～6倍，优选3～4.5倍。

所述的如式I所示的化合物的制备方法，所述的反应的温度优选30℃～60℃，更优选45℃～55℃。

所述的如式I所示的化合物的制备方法，所述的反应的进程可通过HPLC或TLC进行监测，一般以化合物L-26消失时作为反应的终点，优选反应5h～15h，更优选8h～12h。

本发明中，所述的室温为10～30℃。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的中间体I是制备利伐沙班的关键中间体，易于制备，降低能耗；并且利用该中间体制备利伐沙班时，反应时间较短，成本较低，收率较高，操作简单，并且能够适用于工业化生产的需要。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

本发明中，雷尼镍可按照本领域的常规方法处理制得，优选采用下述方法：

于4L烧杯中，把380g氢氧化钠溶解在1.5L蒸馏水中，搅拌，冰浴冷至10℃。搅拌下，把300g镍-铝合金分批加到上述碱液中，加入的速度控制在使溶液温度不超过25℃(在冰浴上)。当全部加完(约需2小时)后，停止搅拌，将烧杯从冰浴上取下，使反应液升至室温（10～30℃）。当氢气发生缓慢时，可在沸水浴上徐徐加热(避免升温太快，以防气饱过多，使反应液溢出)，直到气泡发生再度变慢为止(约8～12小时，此时溶液的体积应靠补加蒸馏水维持基本恒定)。然后静置，让镍粉沉下，倾去上清液。加蒸馏水至原体积，搅拌溶液使镍粉悬浮，再次静置使镍粉沉下，倾去上清液。然后转移到2L烧杯中，除去上清液，加入500ml含50g氢氧化钠的水溶液，搅拌，放置，倾去上清液。再加入500ml蒸馏水，搅拌，放置，倾去上清液。如此水洗重复数次，直到洗出液对石蕊试纸呈中性后，再洗10次。倾去上清液，加200ml95％乙醇，用滗析法洗涤三次，再用无水乙醇洗三次。制得的雷尼镍贮存在充有无水乙醇的磨口瓶中(不得与空气接触)，催化剂必须保存在液面下，悬浮在液体中的w-2型雷尼镍重约150g，待用。

化合物L-26的制备合成路线如下：

L-5（7.0g，35.3mmol）溶解于40ml异丙醇中，加入（R）-表氯醇（4.9g，1.5eq），氮气下，回流反应15h，减压蒸去溶剂，得L-19粗品，直接用于下步反应。

将上步制得的化合物L-19溶解于100ml二氯甲烷中，氮气下加入羰基二咪唑（17.18g，3eq），室温搅拌3h，浓缩，甲醇打浆，过滤，得淡黄色固体9.5g（收率86%）。

实施例1

0.24g(0.77mmol)化合物L-26，溶解于2ml DMSO中，加入体积百分浓度为80%的水合肼0.18g（4eq），DIPEA100mg（1eq），50℃反应10h，降温到室温，加入5ml DCM和5ml水，分液，有机相水洗三次，干燥有机相，过滤蒸干得白色固体0.21g，收率96%，HPLC纯度95%，ESI-MS(m/z):[M+Na]⁺:329.21，¹H NMR(400MHz,DMSO):δ2.77(1H,m),3.01(1H,m),3.34(1H,m),3.06(1H,m),3.54(2H,t),3.56(2H,t),4.32(2H,s),4.81(1H,m),6.75(2H,m),7.33(2H,m)。

对比实施例1

将0.32g化合物L-26，溶于5ml乙醇中，加入体积百分浓度为85%水合肼0.18g（3eq），80℃反应2h无反应，补加DIPEA0.13g（1eq）80℃反应6h，无产物生成。

对比实施例2

将0.4g化合物L-26，体积百分浓度为80%的水合肼0.23g，二氯甲烷4ml，水4ml，TBAB83mg（0.2eq），加热回流3h，无产物生成，补加150mg碳酸钾，继续回流5h，仍然无产物生成。

实施例2

3g（10mmol）化合物Ⅰ-1溶于90ml甲醇中，加入0.06g5%Pd/C，通入氢气，25℃反应3h，过滤，蒸掉溶剂，得固体2.8g，收率97.9%,HPLC纯度95%。

实施例3

3.1g（10mmol）化合物L-26，溶解于20ml DMF中，加入苯肼3.24g（3eq），DIPEA2.5g（2eq），45℃反应10h，降温，加入50ml DCM和50ml水，分液，有机相水洗三次，干燥有机相，过滤蒸干得白色固体3.4g，收率94%，HPLC纯度98%，ESI-MS(m/z):[M+Na]⁺:405.12，¹H NMR(400MHz,DMSO):δ2.76(1H,m),3.02(1H,m),3.33(1H,m),3.07(1H,m),3.52(2H,t),3.55(2H,t),4.31(2H,s),4.82(1H,m),6.74(2H,m),6.90(1H,m),7.06(2H,m),7.37(2H,m),7.35(2H,m)。

实施例4

3.8g（10mmol）化合物Ⅰ-2溶于60ml乙醇中，加入0.04g Raney Ni，通入氢气，35℃下反应5h，过滤，蒸掉溶剂，得固体2.7g，收率93%，HPLC纯度98%。

实施例5

3.1g（10mmol）化合物L-26，溶解于20ml DMSO中，加入异烟肼6.2g（4.5eq），DIPEA1.9g（1.5eq），55℃反应10h，降温，加入50mlDCM和50ml水，分液，有机相水洗三次，干燥有机相，过滤蒸干得白色固体3.7g，收率97%，HPLC纯度99%，ESI-MS(m/z):[M+Na]⁺:434.24，¹H NMR(400MHz,DMSO):δ2.78(1H,m),3.04(1H,m),3.32(1H,m),3.08(1H,m),3.51(2H,t),3.58(2H,t),4.34(2H,s),4.83(1H,m),6.72(2H,m),7.36(2H,m),7.81(2H,m),8.89(2H,m)。

实施例6

4.1g（10mmol）化合物Ⅰ-3溶于60ml四氢呋喃中，加入1g5%Pd/C，通入氢气，25℃下反应5h，过滤，蒸掉溶剂，得固体2.8g，收率96%，HPLC纯度98.7%。

Claims

1.一种如式I所示的化合物，

其中，R为氢，苯基或吡啶-4-甲酰基。

2.一种利伐沙班中间体L-8的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，催化剂作用下，将式I化合物还原氢化生成化合物L-8；

其中，R为氢、苯基或吡啶-4-甲酰基。

3.如权利要求2所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将式I化合物与有机溶剂混合，加入催化剂和还原剂，反应生成化合物L-8即可；所述的还原剂为氢气；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。

4.如权利要求2所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为钯碳或雷尼镍；所述的催化剂与化合物I的质量比为0.01～0.5；所述的还原氢化的反应温度为20℃～35℃。

5.如权利要求4所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法，其特征在于：所述的催化剂与化合物I的质量比为0.01～0.3。

6.如权利要求2所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法，其特征在于：在有机溶剂中，有机碱的作用下，将化合物L-26与肼反应得到所述的式I化合物，所述的有机溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；

其中，R为氢、苯基或吡啶-4-甲酰基。

7.如权利要求6所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法，其特征在于：在化合物I的制备方法中，所述的有机溶剂的用量为5mL/g～15mL/g化合物L-26。

8.如权利要求6所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法，其特征在于：在化合物I的制备方法中，所述的有机碱为二异丙基乙基胺或三乙胺；所述的有机碱的摩尔用量为化合物L-26摩尔量的0.5～3倍。

9.如权利要求8所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法，其特征在于：在化合物I的制备方法中，所述的有机碱的摩尔用量为化合物L-26摩尔量的1～2倍。

10.如权利要求6所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法，其特征在于：在化合物I的制备方法中，所述的肼为水合肼、苯肼或异烟肼；所述的水合肼的体积百分浓度为20%～80%；所述的体积百分浓度为肼的体积与水的体积之比。

11.如权利要求6所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法，其特征在于：在化合物I的制备方法中，所述的肼的摩尔用量为化合物L-26的1.5～6倍。

12.如权利要求11所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法，其特征在于：在化合物I的制备方法中，所述的肼的摩尔用量为化合物L-26的3～4.5倍。

13.如权利要求6所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法，其特征在于：在化合物I的制备方法中，所述的反应的温度为30℃～60℃。

14.如权利要求13所述的利伐沙班中间体L-8的制备方法，其特征在于：在化合物I的制备方法中，所述的反应的温度为45℃～55℃。

15.一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，有机碱的作用下，将化合物L-26与肼反应得到如式I所示的化合物，所述的有机溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；

其中，R为氢，苯基，吡啶-4-甲酰基；其各反应条件均如权利要求6～14任一项所述。