CN101781303A - 季n-烷基吗啡喃生物碱盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及季N-烷基吗啡喃生物碱盐的制备方法。N-烷基化叔吗啡喃生物碱底物以形成相应的季吗啡喃生物碱衍生物的改善的方法。

Description

季N-烷基吗啡喃生物碱盐的制备方法
此案是申请日为2008年3月6日、中国申请号为200880007353.7(国际申请号为PCT/US2008/003070)、发明名称为“季N-烷基吗啡喃生物碱盐的制备方法”的发明申请的分案申请。
技术领域
本发明大体上涉及合成吗啡喃生物碱的季N-烷基盐如纳曲酮甲溴化物(naltrexone methobromide)的改善的方法。
背景技术
吗啡喃生物碱如纳曲酮((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮有时称为N-环丙基甲基-去甲羟吗啡酮(noroxymorphone))和纳洛酮((5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-(2-丙烯基)吗啡喃-6-酮，有时称为N-烯丙基-去甲羟吗啡酮)的N-甲基季铵衍生物(N-methyl quaternary derivatives)，具有作为mu受体的有效拮抗剂的有用药理性质。它们结合至主要位于胃肠道中的外周受体(peripheral receptor)，作为拮抗剂且有效减轻一些阿片制剂治疗的不合需要的副作用如便秘和恶心。然而，因为它们的离子电荷，它们不能穿过血脑屏障进入中枢神经系统；因此，用于缓解疼痛的阿片制剂的中枢活性在这些季铵衍生物的存在下没有被阻断。
在美国专利号4,176,186中，Goldberg等人大体上描述了通过用甲基化剂如溴代甲烷、碘代甲烷或硫酸二甲酯季铵化叔N-取代的吗啡喃生物碱而制备某些吗啡喃生物碱的季铵衍生物。Goldberg等人公开了甲基化剂本身可用作溶剂，或者可使用另一溶剂介质如甲醇、乙醇或其它醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、硝基甲烷或六甲基磷酰三胺。Goldberg等人说到他们尤其优选丙酮，因为产物在反应过程中以纯的结晶形式沉淀，且在其实施例5中，它们将N-环丙基甲基去甲羟吗啡酮溶于50mL无水丙酮和0.5mL二甲基甲酰胺组成的的混合物中，然后将所得溶液与溴代甲烷混合。溴代甲烷过量使用，相对于游离碱的6倍摩尔浓度以上，在高压容器中经历3周的时间。
在WO 2004/043964中，Cantrell等人公开了合成纳曲酮甲溴化物的方法。例如，将100g纳曲酮底物(base)与溴代甲烷(MeBr)在1-甲基吡咯烷酮(NMP)中在61至65℃反应以提供85g粗纳曲酮甲溴化物，其产率约60mol.％，约90％纯的纳曲酮甲溴化物(参见实施例1)。粗产物的纯化在3个步骤中进行以得到纯纳曲酮甲溴化物；此外，20％未反应的纳曲酮在废物流中被去除，明显的损失。尽管该方法在纳曲酮甲溴化物和其它季吗啡喃生物碱的合成中是明显的进步，仍然需要进一步的改进。
在WO 2006/127899中，Doshan等人公开了通过用甲基化剂季铵化3-O-保护的-纳曲酮，然后去除保护基而立体选择性合成纳曲酮甲溴化物的R-异构体。在之前公开的NMR研究中已显示叔吗啡喃生物碱的N-甲基化高度立体选择性生成R-异构体；(参见Funke和de Graaf，J.Chem.Soc.，Perkins Trans.II，1985，385.)。在Doshan等人(实施例2)公开的合成中，3-O-异丁酰基-纳曲酮与4-倍过量的碘代甲烷在密封的玻璃高压容器中在氮气氛下88至90℃反应17小时。然后将容器冷却至环境温度并排空以去除未反应的碘代甲烷。将该产物，3-O-异丁酰基-甲基纳曲酮碘化物白色固体溶于最小体积的二氯甲烷/甲醇(4∶1)中并通过硅胶色谱法纯化。通过与48％HBr在64至65℃反应6.5小时去除3-O-保护基，并将混合物通过在22至25℃旋转蒸发浓缩至油状物。粗产物的纯化通过在溴化物柱上离子交换而进行，且固体从选择收集的级分分离。固体从甲醇系列重结晶产生白色产物(64％产率)。产物分析显示约97％R-异构体和3％S-异构体的异构体分布。需要附加重结晶和/或色谱法(高达10次)以消除S-异构体。因此，仍然需要进一步的改进。
发明内容
本发明的多个方面为制备和/或回收季吗啡喃生物碱(quatemarymorphinan alkaloid)的改善的方法。
简言之，因此，本发明涉及制备叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物的方法，该方法包括：(i)将叔N-取代的吗啡喃生物碱底物或叔N-取代的吗啡喃生物碱底物在无水溶剂体系中的混悬液与烷基化剂或烷基化剂在无水溶剂体系中的溶液混合，以形成含叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的季铵衍生物和任何未反应的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的反应产物混合物，该溶剂体系包含无水非质子偶极溶剂，且该非质子偶极溶剂占溶剂体系的至少25wt.％；和(ii)将非增溶溶剂添加至反应产物混合物中以沉淀该季铵衍生物。
本发明进一步涉及制备具有C(3)羟基取代基的叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物的方法，该方法包括：(i)将叔N-取代的吗啡喃生物碱底物或叔N-取代的吗啡喃生物碱底物在无水溶剂体系中的混悬液与烷基化剂或烷基化剂在无水溶剂体系中的溶液混合，以形成含叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的季铵衍生物和任何未反应的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的反应产物混合物，该溶剂体系包含无水非质子偶极溶剂，且该非质子偶极溶剂占溶剂体系的至少25wt.％，和(ii)向反应产物混合物中添加酸以抑制C(3)羟基取代基的离子化和C(3)烷氧基副产物的产生。
本发明进一步涉及制备叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物的方法，该方法包括将小于3当量的溶于无水偶极非质子溶剂中的烷基化剂添加至溶于无水溶剂体系中的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物中，以形成含叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的季铵衍生物和任何未反应的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的反应产物混合物，烷基化剂的添加速率为每当量底物每分钟小于0.02当量烷基化剂。此外，该溶剂体系包含非质子偶极溶剂，且该非质子偶极溶剂占溶剂体系的至少25wt.％，且其中烷基化剂溶液保持在低于约0℃的温度并将其在约50℃至约85℃的温度添加至反应混合物中以限制O-烷基化小于10％，并抑制烷基化剂的蒸发损失。
而且，本发明涉及制备叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物的方法，该方法包括将小于3当量的溶于无水偶极非质子溶剂的烷基化剂的溶液添加至溶于无水溶剂体系中的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物，以形成含叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的季铵衍生物和任何未反应的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的反应产物混合物，基于反应混合物中底物的浓度，烷基化剂的添加速率为每当量底物每分钟小于0.02当量烷基化剂；其中烷基化剂溶液保持在低于约0℃的温度并将其在约50℃至约85℃的温度添加至反应混合物中以抑制在C(3)羟基(hydroxide)的O-烷基化小于10％，并抑制烷基化剂的蒸发损失。
而且，本发明涉及制备具有保护的C(3)羟基取代基的叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物的方法，该方法包括(i)在小于约2大气压的压力下将C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物或C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物在无水溶剂体系中的混悬液，与烷基化剂或烷基化剂在无水溶剂体系中的溶液混合，以形成含C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的季铵衍生物和任何未反应的叔C(3)-O-保护的N-取代的吗啡喃生物碱底物的反应产物混合物，该溶剂体系包含无水非质子偶极溶剂，且该非质子偶极溶剂占溶剂体系的至少25wt.％，且随后去除C(3)-O保护基。
而且，本发明涉及制备具有C(3)-羟基取代基的叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物的方法，该方法包括以下步骤(i)通过将C(3)-OH-吗啡喃生物碱与保护剂PG-L反应生成C(3)-O-保护的叔吗啡喃生物碱；(ii)分离该生成的C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱；(iii)将分离的C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱与烷基化剂在无水溶剂体系中混合以形成反应产物混合物，该反应产物混合物包含：无水溶剂体系中的C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的C(3)-O-保护的季铵衍生物和任何未反应的C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物，该无水溶剂体系包含非质子偶极溶剂，且该非质子偶极溶剂占溶剂体系的至少25wt.％；(iv)从反应产物混合物分离C(3)-O-保护的季铵衍生物；和(v)从分离的C(3)-O-保护的季铵衍生物去除保护基以得到具有C(3)-羟基取代基的叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物。
本发明还涉及制备具有C(3)-羟基取代基的叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物的方法，该方法包括：
(i)生成叔N-取代的吗啡喃生物碱的C(3)-保护的羟基衍生物，包括：
(A)在两相第一溶剂体系中用保护基前体处理叔N-取代的吗啡喃生物碱，该两相第一溶剂体系包含水和与水不混溶的溶剂，以形成第一反应产物混合物，该第一反应产物混合物包含：有机层中的叔N-取代的吗啡喃生物碱的C(3)-保护的羟基衍生物和与水不混溶的溶剂，和在水层的保护基前体、叔N-取代的吗啡喃生物碱和水；
(B)将有机层与水层分离；
(C)干燥有机层；
(D)用另外的保护基前体处理步骤(i)(C)中制备的干燥的有机层以增加叔N-取代的吗啡喃生物碱向C(3)-保护的羟基衍生物的转化；
(E)从步骤(i)(D)制备的经处理的有机层中去除与水不混溶的溶剂以形成包含C(3)-保护的羟基衍生物的浓缩物；和
(F)将步骤(i)(E)制备的包含C(3)-保护的羟基衍生物的浓缩物溶解在无水溶剂体系中；
(ii)用烷基化剂处理步骤(i)(F)的无水溶剂体系中的C(3)-保护的羟基衍生物以形成第二反应产物混合物，该第二反应产物混合物包含C(3)-保护的羟基衍生物的季铵衍生物、未反应的烷基化剂、和任何未反应的C(3)-保护的羟基衍生物；和
(iii)脱保护C(3)-保护的羟基衍生物的季铵衍生物以形成包含叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物的第三反应产物混合物，该叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物具有C(3)-羟基取代基。
而且，本发明涉及包含R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物和纳曲酮的组合物，其中基于组合物中R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物和纳曲酮的组合重量(combined weight)，所述组合物包含至少70％(w/w)的R-纳曲酮甲溴化物，至少1％(w/w)的S-纳曲酮甲溴化物，但不大于0.2％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物。
而且，本发明涉及包含R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物和羟吗啡酮的组合物，其中基于组合物中R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物和羟吗啡酮的组合重量，所述组合物包含至少70％(w/w)的S-纳曲酮甲溴化物，至少1％(w/w)的R-纳曲酮甲溴化物，但不大于0.2％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物。
其它目的和特征部分是明显的部分将在下文指出。
优选实施方案的详细描述
本发明的多个方面为从N-烷基化叔吗啡喃生物碱底物(base)形成相应的季吗啡喃生物碱衍生物的改进的方法。通常，该方法包括将叔N-取代的吗啡喃生物碱底物(substrate)与烷基化剂在无水溶剂体系中混合以形成相应的季铵衍生物。在某些实施方案中，该叔吗啡喃生物碱底物具有C(3)羟基；在这些实施方案中，有利地，该C(3)羟基的不希望有的C(3)-O-烷基化可通过在反应混合物中包含无水酸而抑制。或者或另外(alternatively or additionally)，已发现通过控制烷基化剂向反应混合物的添加速率，挥发性烷基化剂如溴代甲烷的蒸发损失可被抑制。而且，该溶剂体系可或者或另外包含其中季铵衍生物具有较小溶解度的溶剂以沉淀季铵产物且还改善产物混合物的流动性和后续加工。而且，该C(3)-羟基可在一个或一系列保护反应中保护以形成叔吗啡喃原料的C(3)-保护的羟基衍生物。包含所需化合物和中间体(例如，在两相混合物中的溶剂/有机层)的反应产物混合物(或其部分)可进行多种洗涤和萃取步骤以去除杂质和副产物。在多种实施方案中(其中形成C(3)-保护的羟基衍生物)，该烷基化剂可在去除C(3)-羟基保护基之前从反应混合物清除。
叔吗啡喃生物碱底物和季铵产物
在一个实施方案中，该叔N-取代的吗啡喃生物碱底物具有式1的结构而该季铵衍生物具有式1A的结构：
Figure G2009102251997D00061
式1        式1A
其中
A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-、-CH(A1)-或-C(A1)＝，
A1为羟基、烷氧基或酰基氧基，
R1为烃基或取代的烃基，
R2为烃基或取代的烃基，
X1为卤素离子(halide)、硫酸根(sulfate)、磺酸根(sulfonate)、氟硼酸根(fluoroborate)、氟磺酸根(fluorosulfonate)、甲基硫酸根(methylsulfate)、乙基硫酸根(ethylsulfate)、三氟甲磺酸根(trifluoromethanesulfonate)、六氯锑酸根(hexachloroantimonate)、六氟磷酸根(hexafluorophosphate)或四氟硼酸根(tetrafluoroborate)；
Y，如果存在的话，为氢、羟基、保护的羟基、烷氧基或酰基氧基，
Z为羟基、保护的羟基、烷氧基或酰基氧基，和
在6位和7位，7位和8位，以及8位和14位的碳原子间的虚线各自代表(i)碳-碳单键，(ii)在6位和7位之间和在位置8位和14位之间的碳-碳单键，和在7位和8位之间的双键，或(iii)在6位和7位以及8位和14位之间的共轭碳-碳双键，条件是如果在8位和14位的碳之间有双键则Y不存在。
在一个实施方案中，Y和Z独立地为保护的羟基，其包括-OCH3、-OAc、-OTHP、-OSiR3、-OBn、-OBz、-OBs、-OTs或-OMs，其中每个R独立地为烃基。
如上所述，在某些实施方案中，该叔吗啡喃生物碱底物具有羟基，更具体地当叔吗啡喃生物碱底物相应于式1时具有C(3)羟基。在该实施方案中，叔N-取代的吗啡喃生物碱底物具有式11的结构且季铵衍生物具有式11A的结构：
Figure G2009102251997D00071
式11        式11A
其中A、A1、R1、R2、X1和Y如对式1和1A一样定义。
在一个实施方案中，该叔吗啡喃生物碱底物由式2表示而产物由式2A表示。
Figure G2009102251997D00072
式2        式2A
其中
A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-或-CH(A1)-，
A1为羟基，烷氧基或酰基氧基，
R1为烃基或取代的烃基，
R2为烃基或取代的烃基，
X1为卤素离子、硫酸根、磺酸根、氟硼酸根、氟磺酸根、甲基硫酸根、乙基硫酸根、三氟甲磺酸根、六氯锑酸根、六氟磷酸根或四氟硼酸根；
Y为氢、羟基、保护的羟基、烷氧基或酰基氧基，和
Z为羟基、保护的羟基、烷氧基或酰基氧基。
式2范围内的代表性的叔吗啡喃生物碱包括纳曲酮((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮)，羟吗啡酮((5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮)，羟考酮((5α)-4，5-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)，氢吗啡酮((5α)-4，5-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮)，纳洛酮((5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-(2-丙烯基)吗啡喃-6-酮)，纳美芬((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3，14-二醇)和纳布啡((5α)-17-(环丁基甲基)-4，5-环氧吗啡喃-3，6，14-三醇)。式2和2A范围内的优选的叔吗啡喃生物碱及其季铵衍生物相应于式22和22A。
Figure G2009102251997D00081
式22        式22A
其中R1、R2、X1、Y和Z如对式2和2A一样定义，且A10为氧、硫或亚甲基；在一个实施方案中，A10优选为氧或亚甲基。式22范围内的叔吗啡喃生物碱包括纳曲酮、羟吗啡酮、羟考酮、氢吗啡酮、纳洛酮和纳美芬。
式2和2A范围内的其它优选的叔吗啡喃生物碱及其季铵衍生物相应于式222和222A。
式222        式222A
其中R1、R2、X1、Y和Z如对式2和2A一样定义且A1为羟基、烷氧基或酰基氧基。式222范围内的叔吗啡喃生物碱包括纳布啡。
在一个实施方案中，该叔吗啡喃生物碱底物由式3表示而产物由式3A表示。
Figure G2009102251997D00092
式3        式3A
其中
A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-或-CH(A1)-，
A1为羟基、烷氧基或酰基氧基，
R1为烃基或取代的烃基，
R2为烃基或取代的烃基，
X1为卤素离子、硫酸根、磺酸根、氟硼酸根、氟磺酸根、甲基硫酸根、乙基硫酸根、三氟甲磺酸根、六氯锑酸根、六氟磷酸根或四氟硼酸根；
Y为氢、羟基、保护的羟基、烷氧基或酰基氧基，和
Z为羟基、保护的羟基、烷氧基或酰基氧基。
式3范围内的代表性的叔吗啡喃生物碱包括吗啡((5α，6α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-17-甲基吗啡喃-3，6-二醇)，可待因((5α，6α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇)，可待因酮((5α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)，14-羟基-可待因酮((5α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)，14-羟基吗啡酮((5α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮)和吗啡酮((5α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮)。
在另一实施方案中，该叔吗啡喃生物碱底物由式4表示而产物由式4A表示。
Figure G2009102251997D00101
式4        式4A
其中
A1为羟基、烷氧基或酰基氧基，
R1为烃基或取代的烃基，
R2为烃基或取代的烃基，
X1为卤素离子、硫酸根、磺酸根、氟硼酸根、氟磺酸根、甲基硫酸根、乙基硫酸根、三氟甲磺酸根、六氯锑酸根、六氟磷酸根或四氟硼酸根，和
Z为羟基、保护的羟基、烷氧基或酰基氧基。
式4和式4A范围内的代表性的叔吗啡喃生物碱及其季铵衍生物，分别包括蒂巴因((5α)-6，7，8，14-四脱氢-4，5-环氧-3，6-二甲氧基-17-甲基吗啡喃)和东罂粟碱(oripavine)((5α)-6，7，8，14-四氢-4，5-环氧-6-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇)。
在这些实施方案(其中叔生物碱底物被烷基化以形成式1A、2A、22A、222A、3A或4A表示的相应的N-烷基季生物碱盐)的每一个中，Z优选为羟基、保护的羟基、烷氧基或酰基氧基，更优选羟基或甲氧基。例如，在这些实施方案的每一个中，Z可选自-OCH3、-OAc、-OTHP、-OSiR3(其中每个R独立地为烃基，优选低级烷基)、-OBn、-OBz、-OBs、-OTs或-OMs。为进一步示例，在这些实施方案的每一个中，Z可为羟基。在这些实施方案的每一个中，Y，如果存在的话，优选为氢、羟基、保护的羟基、烷氧基或酰基氧基，更优选氢或羟基。例如，在这些实施方案的每一个中，Y，如果存在的话，可选自-OCH3、-OAc、-OTHP、-OSiR3(其中每个R独立地为烃基，优选低级烷基)、-OBn、-OBz、-OBs、-OTs和-OMs。在这些实施方案的每一个中，R1优选为甲基、乙基、丙基、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、氯烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基或炔丙基。在这些实施方案的每一个中，R2优选为烷基、烯基或烷芳基，更优选低级烷基，且通常为甲基。在这些实施方案的每一个中，X1优选为溴离子。
N-烷基化反应
在本发明的方法中，叔N-取代的吗啡喃生物碱底物与烷基化剂在无水溶剂体系中反应以形成相应的季铵衍生物。
广泛的烷基化剂可用于该目的。通常，优选的烷基化剂包含1至8个碳，任选取代的和任选不饱和的。典型地，该烷基化剂为阴离子的烷基、烯丙基、alkallyl、炔丙基或苄基盐，该阴离子如卤素离子或任选取代的硫酸根、磺酸根、硼酸跟、磷酸根或锑酸根。因此，例如，该烷基化剂为甲基、乙基、丙基、烯丙基、环丙基、环丙基甲基、炔丙基或苄基的阴离子盐，该阴离子如卤素离子、硫酸根、磺酸根、氟磺酸根、甲基硫酸根、乙基硫酸根、三氟甲磺酸根、六氯锑酸根、六氟磷酸根或四氟硼酸根。代表性的实例包括溴代甲烷、环丙基溴甲烷、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、二(环丙基甲基)硫酸酯、氟磺酸甲酯、三甲基氧鎓氟硼酸盐(trimethyloxonium fluoroborate)、三乙基氧鎓氟硼酸盐、三甲基氧鎓六氯锑酸盐(trimethyloxonium hexachloroantimonate)、正丙基三氟甲烷磺酸酯或正辛基三氟甲烷磺酸酯、三甲基氧鎓六氟磷酸盐(trimethyloxonium hexafluorophosphate)、三氟甲磺酸甲酯和烯丙基三氟甲磺酸酯。在这些烷基卤化物中，尽管可使用氯化物和碘化物，但通常优选烷基溴化物作为烷基化剂。相对于相应的烷基溴化物，在某些条件下，用烷基氯化物烷基化易于进行缓慢而烷基碘化物易导致叔生物碱底物过烷基化。因此，在一个实施方案中，该烷基化剂为甲基、乙基、丙基、烯丙基、环丙基、环丙基甲基或苄基溴化物。在一个典型的实施方案中，该烷基化剂为溴代甲烷或环丙基溴甲烷。
通常，对于反应将使用过量的烷基化剂。该烷基化剂可在使用前预配制为在无水溶剂体系中的溶液(下文描述)。作为实例，将溴代甲烷冷却至约-10℃的温度，且将一等分(an aliquot)添加至同样在约-10℃的温度的含预冷的无水1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的容器以形成烷基化剂的储液，即，在-10℃的NMP中的溴代甲烷(MeBr/NMP)。然而，大量过量(例如，每当量底物大于3当量烷基化剂)，易导致底物的过烷基化。因此，通常优选，分别地，用于反应的烷基化剂与底物的摩尔比为约1∶1至1.5∶1。而且，烷基化剂向反应混合物中的添加速率也可影响不需要的副产物的量，且随添加速率增加不需要的副产物的量倾向于增加。因此，在一些情况下优选控制添加速率以最小化该影响。例如，在某些实施方案中，优选烷基化剂的添加速率为反应混合物中每分钟每当量叔N-取代的吗啡喃生物碱底物小于0.02当量烷基化剂。在某些实施方案中，优选添加速率更低；即，在这些实施方案中，优选添加速率为初始反应混合物中每分钟每当量的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物小于0.01当量烷基化剂。在这些实施方案中，烷基化剂的添加速率通常为反应混合物中每分钟每当量叔N-取代的吗啡喃生物碱底物约0.002至0.02当量烷基化剂。因此，例如，如果反应分批进行，制备含一定量的待转化的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的初始反应混合物，且在添加烷基化剂的期间烷基化剂以初始反应混合物中每分钟每当量叔N-取代的吗啡喃生物碱底物小于0.02当量烷基化剂的速率向初始反应混合物引入。进一步示例，如果反应按连续方法进行(其中底物和烷基化剂连续或半连续引入反应混合物中)，在添加烷基化剂时烷基化剂以反应混合物中每分钟每当量叔N-取代的吗啡喃生物碱底物小于0.02当量烷基化剂的速率向反应混合物引入。
其中发生N-烷基化的反应混合物包含溶剂体系(即，溶剂或溶剂混合物)且为无水的。在优选实施方案中，该溶剂体系包含非质子偶极溶剂且为无水的。更具体的，该溶剂体系优选包含小于约0.5wt.％的水，通常小于约0.2wt.％的水，更优选小于0.1wt.％的水，且在一些实施方案中，小于0.05wt.％的水。此外，优选该非质子偶极溶剂(或非质子偶极溶剂的混合物)构成溶剂体系的重要部分；例如，在一个实施方案中该非质子偶极溶剂占溶剂体系的至少约25wt.％。例如，在一些实施方案中，优选该非质子偶极溶剂占溶剂体系的至少约50wt.％。在一些实施方案中，优选该非质子偶极溶剂占溶剂体系的至少约75wt.％。在另一实施方案中，该非质子偶极溶剂占溶剂体系的至少约90wt.％。非质子偶极溶剂的实例包括二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷酰胺(″HMPA″)，及其混合物。在一个实施方案中，该偶极非质子溶剂选自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、HMPA及其组合。通常优选N-甲基吡咯烷酮(1-甲基-2-吡咯烷酮，NMP)，单独或与另一非质子偶极溶剂组合。
该反应可在广泛的温度和压力范围进行。在一个实施方案中，该反应在大约室温(约25℃)至约90℃，通常约55℃至约85℃的温度进行。例如，与在125℃至140℃(＞10atm)在丙酮中进行的反应相比，在较低反应温度(＜70℃)经24小时在无水1-甲基-2-吡咯烷酮中从纳曲酮底物向N-甲基化的产物转化的速率、转化率、产率和浓度有利且显著地增加。
该N-烷基化反应可在广泛的压力下进行。例如，当烷基化剂为溴代甲烷且溴代甲烷气体(MeBr)溶于无水1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)时，该气体在相对适度的高压(例如，≤2大气压)下主要保持在高达85℃的温度，而不需要昂贵的高压容器。在一个实施方案中，因此，该N-烷基化反应在不超过1.5大气压的压力在非质子偶极溶剂如NMP或在包含NMP的溶剂混合物中进行。有利地，例如，该N-烷基化反应可在1至1.25大气压或甚至在大气压力进行。
根据本发明一个方面，已确定向反应混合物添加酸倾向于抑制具有C(3)羟基取代基的叔N-取代的吗啡喃生物碱的酚C(3)羟基的离子化。所述酸优选为无水酸。此外，其优选为强无机或有机酸。例如，所述酸可为羧酸、膦酸、磺酸或其混合物。或者少量预形成的生物碱酸式盐可添加至其生物碱底物中以抑制生物碱底物的离子化；例如，纳曲酮氢溴酸盐可添加至纳曲酮底物。为进一步示例，该酸可为HBr，HCl，H2SO4，NaHSO4，NaH2PO4或Na2HPO4，其包含小于约0.5wt.％的水，小于0.2wt.％的水，小于0.1wt.％的水或甚至小于0.05wt.％的水。在一个实施方案中，例如，优选该酸为HBr气体或HCl气体，特别是HBr气体。转化速率随酸浓度增加倾向于降低。因此，通常优选包含在反应混合物中的酸的量开始为每当量底物小于0.25当量酸。在某些实施方案中，优选包含在反应混合物中的酸的量为每当量底物约0.1当量酸。在一些实施方案中，优选可使用更少量的酸；例如，在一些实施方案中优选酸的量为每当量底物小于0.10当量酸，每当量底物小于0.05当量酸或甚至每当量底物小于0.01当量酸。在典型反应中，在无水溶剂中制备强无水酸的储液并分批添加。例如，在其中HBr为强无水酸的反应中，在约-20℃的温度将从冷却至约-70℃温度的溴化氢(HBr)源抽出的样品添加至1-甲基-2-吡咯烷酮(N-甲基吡咯烷酮；NMP)样品中，并将溶液温热至室温。然后该溶液可进一步用NMP稀释以形成所需浓度的HBr在NMP中的储液(HBr/NMP)。
典型地，本文所述的N-烷基化反应的底物(例如，包括含C(3)羟基的底物)为脱水的底物。例如，在使用纳曲酮的反应中，该无水底物可从已被真空干燥的纳曲酮盐酸盐(直到通过Karl-Fischer分析水含量减少至约2％或更少)制备。水合的底物(例如，纳曲酮二水合物，纳曲酮.2H2O)可用于涉及预先保护酚C(3)羟基的烷基化中。而且，已有利地观察到强酸(如HBr)在反应体系中的存在使得可使用部分水合的纳曲酮(纳曲酮.2H2O)作为原料代替无水纳曲酮。因此，反应介质的酸化可通过去除在烷基化之前纳曲酮底物脱水相关的费用而减少处理费用。
通常，优选相对浓的底物溶液。即，对于每当量N-取代的吗啡喃生物碱底物，初始反应混合物优选包含不大于约2当量的溶剂。在一些实施方案中，对于每当量N-取代的吗啡喃生物碱底物，初始反应混合物包含不大于约1.75当量的溶剂。在其它实施方案中，对于每当量N-取代的吗啡喃生物碱底物，初始反应混合物包含不大于约1.5当量的溶剂。
通常，从N-烷基化得到的季铵衍生物比N-取代的吗啡喃生物碱底物离子化程度更高。结果，在非极性溶剂中，该季铵衍生物倾向于比N-取代的吗啡喃生物碱底物的溶解度小。为帮助从反应混合物回收季铵衍生物，比非质子偶极溶剂极性小的溶剂(或溶剂混合物)可引入反应混合物中以使季铵衍生物从溶液沉淀，同时使未反应的N-取代的吗啡喃生物碱底物保留在溶液中。这种溶剂，有时称为非增溶溶剂(对于季铵衍生物)在本发明一个实施方案中优选使用。典型地，将该非增溶溶剂在完成N-烷基化反应后引入反应混合物中以使季铵衍生物从反应混合物沉淀。然而，或者，在N-烷基化反应之前、起始或在其过程中将一部分非增溶溶剂添加至反应混合物中。然而，在该方案中，可能对烷基化动力学有不利影响。优选，在1大气压和25℃季铵衍生物在非增溶溶剂的溶解度小于5wt.％。此外，相比水，非增溶溶剂优选与1-甲基-2-吡咯烷酮更混溶；例如，非增溶溶剂在水中在1大气压和25℃优选溶解度小于约30wt.％。示例性非增溶溶剂包括氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲基乙基酮、甲基丁基酮、醚、烃、甲苯、苯、氯苯、溴苯及其混合物。在这些之中，有时优选氯仿。
通常且无论什么合成途径，包含C(3)羟基部分的吗啡喃底物的N-烷基化会产生不合需要的C(3)烷氧基吗啡喃。包含C(3)羟基和C(3)烷氧基吗啡喃的粗产物混合物可通过以下过程纯化：添加在甲醇/水中的强碱，例如，甲醇钠，NaOH或KOH，加热混合物以将C(3)羟基吗啡喃转化为其氧化物盐(例如，钠盐)，添加另外的甲醇，冷却以沉淀盐，过滤和干燥。有利地，该C(3)烷氧基吗啡喃保留在溶液中且不随盐一起沉淀；结果，该盐和C(3)烷氧基吗啡喃可易于分离。
所需的N-烷基吗啡喃可通过以下过程从盐再生成：再溶解盐(例如，在甲醇/水溶液中)，调节溶液至低pH(例如，使用45％氢溴酸调节pH为0.5至1)以在C(3)位置再生成羟基，并沉淀产物。在优选实施方案中，沉淀的产物通过真空过滤，用附加的甲醇洗涤和干燥至75℃而回收。
在一个实施方案中，将两个或多个上述优选步骤或特征组合。例如，在一个优选实施方案中，控制烷基化剂的平均添加速率(如上所述)以最小化底物的过烷基化。为进一步示例，在一个实施方案中控制烷基化剂的平均添加速率(如上所述)以最小化底物的过烷基化，且将对于季铵衍生物的非增溶溶剂添加至反应混合物中以使季铵衍生物从反应混合物中沉淀，同时底物基本上保持溶于溶剂体系中。为进一步示例，在一个实施方案中控制烷基化剂的平均添加速率(如上所述)以最小化底物的过烷基化，且在反应混合物中掺入强无水酸(以上述的量)以抑制叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的C(3)羟基取代基的烷基化。为进一步示例，在一个实施方案中控制烷基化剂的平均添加速率(如上所述)以最小化底物的过烷基化，在反应混合物中掺入强无水酸(以上述的量)以抑制叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的C(3)羟基取代基的烷基化，且将对于季铵衍生物的非增溶溶剂添加至反应混合物中以使季铵衍生物从反应混合物中沉淀，同时底物基本上保持溶于溶剂体系中。在一个优选实施方案中，在上述这些组合的每一种中，溴代甲烷用作烷基化剂，反应混合物的压力小于2大气压(优选1至1.5大气压)，且反应混合物的温度不超过80℃。
在一个优选实施方案中，该N-烷基化反应在小于1.25大气压的压力下进行，非质子偶极溶剂占溶剂体系的至少75wt.％，而非质子偶极溶剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。此外，在该优选实施方案中，无水溶剂体系包含小于0.2wt.％的水，优选小于0.1wt.％的水，更优选小于0.05wt.％的水，且所述无水体系在不含水分的大气压下保存在反应容器中。在该优选实施方案中的底物相应于式1，其中Y和Z独立地为-OCH3、-OAc、-OTHP、-OSiR3、-OBn、-OBz、-OBs、-OTs或-OMs，其中每个R独立地为烃基。在一个特别优选的实施方案中，该底物为纳曲酮((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮)，羟吗啡酮((5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮)，羟考酮((5α)-4，5-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)，氢吗啡酮((5α)-4，5-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮)，纳洛酮((5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-(2-丙烯基)吗啡喃-6-酮)，纳美芬((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3，14-二醇)或纳布啡((5α)-17-(环丁基甲基)-4，5-环氧吗啡喃-3，6，14-三醇)。或者在该优选实施方案中的底物相应于式3且该底物为，例如，吗啡((5α，6α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-17-甲基吗啡喃-3，6-二醇)，可待因((5α，6α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇)，可待因酮((5α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)或14-羟基-可待因酮((5α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)。
N-烷基化C(3)-羟基吗啡喃生物碱的可选实施方案
N-烷基化C(3)-羟基吗啡喃生物碱底物(式11)可产生不希望有的C(3)-烷氧基吗啡喃副产物，因为未保护的C(3)-羟基同时烷基化。该方法示例于以下流程1中，其中不希望有的副产物为得自酚C(3)-OH的O-烷基化的C(3)-甲氧基吗啡喃(式11B)和N-烷基化的C(3)-甲氧基吗啡喃(式11C)，其中R1、R2、A、X和Y如对式1和1A一样定义。
流程1.
Figure G2009102251997D00161
式11        式11A
Figure G2009102251997D00171
式11        式11B
Figure G2009102251997D00172
式11        式11C
为抑制副反应(即，C(3)-O-烷基化)，叔吗啡喃生物碱的酚基(C(3)-OH)可首先被保护以生成C(3)-OH-保护的叔吗啡喃生物碱。可进行单一保护反应，或可进行一系列保护反应以实现从C(3)-羟基吗啡喃原料至C(3)-O-保护的衍生物更完全的转化。在一个实施方案中，进行单一保护步骤以将C(3)-羟基吗啡喃原料转化为C(3)-保护的羟基衍生物。在另一实施方案中，进行两个保护步骤以将C(3)-羟基吗啡喃原料转化为C(3)-保护的羟基衍生物。在另一实施方案中，进行三个保护步骤以将C(3)-羟基吗啡喃原料转化为C(3)-保护的羟基衍生物。在另一实施方案中，进行三个或更多个保护步骤以将C(3)-羟基吗啡喃原料转化为C(3)-保护的羟基衍生物。无论使用的保护反应的数量为多少，该保护的底物然后被N-烷基化以得到保护的季吗啡喃生物碱。随后去除保护基以得到所需的季吗啡喃生物碱盐。
因此，在某些实施方案中，该叔吗啡喃生物碱底物具有保护的C(3)-OH，其中叔N-取代的吗啡喃生物碱底物具有式111的结构且季铵衍生物具有式111A的结构：
Figure G2009102251997D00181
式111        式111A        式111B
其中A、A1、R1、R2、X1和Y如对式1和1A一样定义；且其中PG为羟基保护基。在这些实施方案中，式111B的化合物在去除羟基保护基后制得。
代表性的羟基保护基包括任选取代的烃基、C1-C6-烷基；C2-C10-烷基氧基烷氧基；C2-C6-烯基；C2-C6-炔基；饱和的环状C3-C6-烷基；C4-C16-(环状饱和的)烯基；C4-C16-(环状饱和的)炔基；C7-C16-芳基烷基；C8-C16-芳基烯基；C8-C16-芳基炔基；C2-C6-烷酰基；C3-C6-烯酰基(alkenoyl)；C3-C6-炔酰基(alkynoyl)；C8-C16-芳基烷酰基；C9-C16-芳基烯酰基；C9-C16-芳基炔酰基；磺酰基或膦酰基(phosphonyl)。
可使用的广泛的羟基保护基包括醚(烷氧基)和酯(酰基氧基)；(参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)，J.Wiley & Sons In.，NY 1999，第3章)。常用的醚保护基包括甲基、甲氧基甲基、炔丙基、苄基、三苯甲基、硅烷基、三-(C1-C6-烷基)硅烷基或三-(C7-C16-芳基烷基)硅烷基。常用的酯保护基包括：甲酸酯、乙酸酯、烷基碳酸酯、芳基碳酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、膦酸酯或次膦酸酯(phoshinates)。羟基保护基的实例包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，苄基氧基甲基，(β-三甲基硅烷基乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，叔丁基(二苯基)硅烷基，三烷基硅烷基，三氯甲氧基羰基和2，2，2-三氯乙氧基甲基。
保护基如苄基、三苯甲基或硅烷基向C(3)-羟基的引入通过使用苄基卤化物、三苯甲基卤化物或三烷基卤代硅烷进行吗啡喃化合物的C(3)-O-苄基化、C(3)-O-三苯甲基化或C(3)-O-硅烷基化而实现。该衍生化在碱的存在下在溶剂如甲苯、氯仿、氯甲烷、氯苯、丙酮、二甲基甲酰胺或其组合中实现，该碱包括碳酸氢钠、碳酸钾、三乙基胺、氢氧化钠、碳酸氢钾或吡啶。或者，酯保护基可在碱如碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、吡啶或三乙基胺的存在下以相应的酰卤或酸酐形式在水性介质或二甲基甲酰胺中引入。而且，该羟基保护反应可在上述碱的存在下在水性-有机溶剂混合物中进行，该水性-有机溶剂混合物为上述溶剂的组合。在一个具体实施方案中，该保护基为酰基，如乙酰基，通过用酰基保护基前体处理C(3)-羟基吗啡喃而引入。在下文讨论的羟基保护步骤和任选的洗涤/过滤/溶剂交换步骤后，将保护的吗啡喃季铵化(参见流程1)。
该C(3)-羟基吗啡喃可为游离碱或盐形式；然而，典型地，该C(3)-羟基吗啡喃为游离碱形式。在任一情况下，该吗啡喃优选与水和碱(例如，氢氧化钠)混合以促进形成基本上均匀的反应混合物(例如，溶解化合物)。典型地，在添加碱之前将该C(3)-羟基吗啡喃原料与水在反应容器中混合。然而，或者，可将水和碱混合，然后添加至含C(3)-羟基吗啡喃原料的反应容器中。应理解当使用C(3)-羟基吗啡喃盐形式时，溶解吗啡喃的水和碱的量可改变。例如，当C(3)-羟基吗啡喃盐为盐酸盐时，可需要两个或更多当量的碱以完全溶解化合物。
溶解后，该溶解的化合物与水不混溶的溶剂混合，导致形成两相溶剂体系；两相混合物的有机层包括与水不混溶的溶剂(和与溶剂混合以乳剂形式的任何水)，而两相混合物的水层包括C(3)-羟基吗啡喃原料和水。可使用的示例性与水不混溶的溶剂包括，但不限于，氯苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、其组合等。在一个具体的实施方案中，与水不混溶的溶剂为甲苯。
为实现C(3)羟基的C(3)-保护，两相混合物的层用保护基前体处理。该保护基前体通常根据C(3)-羟基位置(如上所述)所需的具体保护基而改变。在一个实施方案中，该保护基为酰基保护基；更优选乙酰基保护基。根据该优选实施方案，例如，该保护基前体通常为乙酸酐。尽管在此的讨论可集中于在多阶段保护方案中使用乙酸酐作为保护基前体，但应理解可使用其它保护基前体以将保护基引入C(3)-羟基位置，并且对本领域技术人员领域内的条件进行较小修改。
在典型的包括在C(3)-羟基位置引入乙酰基的C(3)-羟基保护反应中，例如，用乙酸酐处理两相混合物使C(3)-羟基吗啡喃原料的C(3)-保护的羟基衍生物从水相沉淀且溶解至两相混合物的有机相。之后，该有机层包括C(3)-保护的羟基衍生物(主要的，但不是唯一的，溶剂层中的吗啡喃物质)，与水不混溶的溶剂，和通常少量的未反应的C(3)-羟基吗啡喃原料，而水层包括任何未反应的或过量的保护基前体，大部分未反应的C(3)-羟基吗啡喃原料和水。
在初始(即，第一)保护反应中，通常优选过量的保护基前体(例如，乙酸酐)。在第二、第三和进一步的保护反应中，可使用较少量的保护基前体，因为通常剩余较少量的C(3)-羟基吗啡喃。由于在初始保护反应中过量的乙酸酐，由于形成乙酸，两相反应混合物的pH倾向于降低，该乙酸可水解C(3)-保护的羟基衍生物和/或将保护的衍生物从有机层萃取至水层。因此，在用保护基前体处理后，反应产物混合物的pH可任选用碱如氢氧化钠或氢氧化钾调节至更碱性的pH；例如，调节至pH为约9.5至约10.5，更优选10.0。通常，调节保护反应混合物的pH可提高所需产物的下游产率(downstreamyields)。因此，在某些实施方案中，保护反应混合物的pH优选在保护反应后和在下一方法步骤前调节(即，调节至更碱性的pH)。
该pH调节步骤，如果进行的话，可引起C(3)-羟基保护基不合需要的水解(即，去除)。此外或可选地，未反应的(即，未保护的)C(3)-羟基叔N-未取代的吗啡喃生物碱可仍然存在于反应混合物中。因此，如上所述，可能需要进行第二C(3)-羟基保护反应，第三C(3)-羟基保护反应或更多。例如，该保护反应可进行一次、两次、三次或更多，以保护在初始(或随后的)保护反应和/或pH调节步骤后剩余的任何未反应的或水解的C(3)-羟基叔N-未取代的吗啡喃生物碱的C(3)-羟基。在一个实施方案中，该C(3)-羟基保护反应重复至少一次。在另一实施方案中，该C(3)-羟基保护反应重复两次；根据该实施方案，例如，该C(3)-O-保护的叔吗啡喃生物碱底物在第一保护反应后形成，且其它量的C(3)-O-保护的叔吗啡喃生物碱底物在第二和第三保护反应后进行。
每个连续的保护反应可以与之前的保护反应基本相同的方式进行，且可以跟随或不跟随如上所述的pH调节步骤。此外或可选地，可对保护反应进行少量修改。例如，在一个实施方案中，该第一保护反应通常包括用保护基前体(例如，乙酸酐或其它能用酰基或乙酰基部分保护C(3)-羟基的前体)处理含C(3)-羟基叔N-未取代的吗啡喃生物碱的反应混合物，且随后调节反应混合物的pH至约9.5至约10.5。尽管可以类似方式进行附加的保护反应，但通常在随后的(即，第二和第三)保护反应中使用较少量的保护基前体，因为通常存在较少量的未保护的C(3)-羟基吗啡喃生物碱。
当进行至少两个保护反应时，所得C(3)-保护的产物混合物可任选过滤以从混合物去除任何沉淀或其它不溶成分或副产物。通常，可使用常规过滤技术(例如，大-或微-过滤)。在其中使用三个或更多保护反应的实施方案中，过滤步骤优选在第二保护反应后进行。
在进行第一个或两个保护步骤和任选过滤所得混合物后，可将该两相反应产物混合物进行水性/有机萃取以去除副产物和其它杂质。通常，可使用常规水性/有机萃取技术。在一个具体的实施方案中，附加的与水不混溶的溶剂(例如，甲苯)被添加至在有机层含C(3)-保护的羟基衍生物的两相混合物中。不管附加溶剂是否添加至两相混合物中，萃取含所需C(3)-保护的羟基衍生物的有机层并从含副产物和杂质的水层分离，并去除水层。该水性/有机萃取可按需要重复，且收集并合并有机层。
为在溶剂交换和季铵化(quaternization)(本文中详细描述)之前从反应混合物去除未反应的、过量的或残留的保护基前体和/或吗啡喃生物碱的不合需要的盐(例如，通过与保护基前体反应形成)，合并的有机层级分优选用缓冲剂溶液洗涤。典型地，该包含C(3)-保护的羟基衍生物的分离的有机混合物用缓冲剂溶液缓冲至pH为约8.5至约9.5。在一个具体的实施方案中，在保护反应后有机层的pH被缓冲至pH约9.0。通常，可使用多种pH缓冲剂，条件是该缓冲剂溶液能缓冲该反应产物混合物至所需pH范围内的pH和/或该缓冲剂溶液不另外影响吗啡喃生物碱骨架和其上的取代基。合适的缓冲剂溶液包括，例如，包含硼酸盐缓冲剂(例如，四硼酸盐)，碳酸盐缓冲剂，磷酸盐缓冲剂，叔胺缓冲剂(例如，三乙醇胺和三(羟基甲基)氨基甲烷)，及其组合的那些。在一个具体的实施方案中，该缓冲剂溶液包括磷酸盐缓冲剂。在另一具体实施方案中，该缓冲剂溶液为磷酸盐缓冲剂。为去除大部分保护基前体，缓冲剂洗涤的反应时间可从几分钟至几小时，取决于使用的具体试剂。典型地，包含C(3)-保护的羟基衍生物的有机相用缓冲剂溶液处理约30分钟至约90分钟；优选约60分钟。
因为C(3)-O-保护基在水的存在下可被不合需要地去除(即，脱保护)，对于保护反应和随后的季铵化，相对无水条件通常是优选的。因此，有机层优选进行干燥步骤以减少有机层的水含量。在该阶段可使用多种干燥技术，包括，例如，蒸馏、分子筛、无水盐和Dean-Stark分水器，例如，在其它常规干燥方法中通常是有效的。当使用除水剂时，例如，可使用多种除水剂，条件是除水剂的存在不会不利影响季铵化反应或吗啡喃生物碱骨架和其上的取代基(例如，通过C(3)-羟基的脱保护)。合适的除水剂包括，但不限于，相应于式：RYC(ORZ)3的化合物，其中RY为氢或烃基且RZ为烃基。优选地，RY为氢或烷基且RZ为烷基；在该实施方案中，例如，该除水剂可相应于三甲氧基甲烷、三甲氧基乙烷、三甲氧基丙烷、三甲氧基丁烷、三甲氧基戊烷、三乙氧基乙烷、三乙氧基丙烷、其组合，等。或者该除水剂可为干燥剂如可形成水合物的无水无机盐，例如，硫酸镁(MgSO4)或硫酸钠(Na2SO4)。然而，干燥剂通常不太优选，因为其易于在反应混合物中形成混悬液。
在一个实施方案中，有机层的水含量通过蒸馏减少以去除有机层存在的任何水(例如，通过与水不混溶的溶剂形成乳液)。根据该技术，可观察到水去除，且一旦大部分从体系中抽出，所得脱水的有机层优选进一步用另外的保护基前体(例如，乙酸酐)处理以提供C(3)-羟基吗啡喃向C(3)-保护的衍生物更完全的转化。如上对另外的保护反应所述，该进一步的保护反应相比第一或第二保护反应可需要较少的乙酸酐(或其它保护基前体)，因为在有机层中通常存在较少的未保护的C(3)-羟基吗啡喃。
在进行上述C(3)-羟基保护步骤和任选的洗涤和过滤步骤之后，该C(3)-O-保护的吗啡喃可被季铵化。典型地，溴代甲烷是甲基化C(3)-OH-保护的叔吗啡喃生物碱的优选试剂，且季铵化如上所述在NMP中进行。然而，已发现，硫酸二甲酯也可用作C(3)-羟基保护的底物的甲基化剂，且具有高产率的季铵化的产物。使用硫酸二甲酯的烷基化优选在碳酸钠的存在下在甲苯中进行，然而，其它碱(NaHCO3，K2HPO4，i-Pr2Net，2，6-二甲基吡啶和1，8-二(二甲基氨基)萘)，也得到所需产物，虽然通常产率较低。
在一个实施方案中，当生物碱底物为纳曲酮时该羟基保护基为乙酸酯基，且典型的反应顺序示于以下流程2中，其中R2和X如对式1和1A一样定义。
流程2
Figure G2009102251997D00231
在该实施方案中，该C(3)-OH保护在碱性介质中实现，该碱性介质包括i-Pr2NEt，2，6-二甲基吡啶或NaOH、NaHCO3、Na2CO3或K2HPO4的水溶液。而且，在该实施方案中，该烷基化剂(即，R2X)包括甲基，乙基，丙基，烯丙基，环丙基，炔丙基或苄基的阴离子盐，该阴离子如卤素离子、硫酸根、磺酸根、氟磺酸根、甲基硫酸根、乙基硫酸根、三氟甲磺酸根、六氯锑酸根、六氟磷酸根或四氟硼酸根。代表性的实例包括溴代甲烷、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、氟磺酸甲酯、三甲基氧鎓氟硼酸盐、三乙基氧鎓氟硼酸盐、三甲基氧鎓六氯锑酸盐、正丙基三氟甲烷磺酸酯或正辛基三氟甲烷磺酸酯、三甲基氧鎓六氟磷酸盐、三氟甲磺酸甲酯和烯丙基三氟甲磺酸酯。典型地，该烷基化剂为烷基卤化物或硫酸酯。优选，该烷基化剂为MeBr。或者，在反应流程2中羟吗啡酮可取代纳曲酮且环丙基甲基烷基化剂可取代甲基化剂以得到S-甲基纳曲酮。
C(3)-OH-保护的生物碱吗啡喃底物的季铵化通常在低压(≤2atm)下在约60至约105℃的温度范围进行。优选地，该反应在约60至85℃的温度范围进行。典型地，该反应持续约6小时-24小时；优选持续时间为约16小时-22小时。在优选实施方案中，C(3)-OH-保护的生物碱吗啡喃底物的N-烷基化使用在NMP中的MeBr；在约60-85℃；持续时间为16小时-22小时进行。典型地，在添加MeBr后实现约4psi的适度的压差。一旦完成季铵化反应，该纳曲酮甲溴化物通过酸水解去除C(3)-O-保护基并从醇中沉淀而产生。
为了在季铵化所需的溶剂(例如，NMP)中提供C(3)-O-保护的吗啡喃，某些实施方案对得自单个或多个保护反应的反应产物混合物(即，包含C(3)-保护的羟基衍生物的有机相)使用溶剂交换技术。通常，在溶剂交换中，保护反应中优选的第一溶剂(例如，与水不混溶的溶剂)被去除且用季铵化反应中优选的第二溶剂(例如，NMP)替换。因此，该溶剂交换通过浓缩保护反应混合物而实现，从而形成包含C(3)-保护的羟基衍生物的浓缩物，且向浓缩物中添加对于季铵化反应优选的第二溶剂。在优选实施方案中，该浓缩物通过蒸馏有机相以去除所有、基本上所有或部分有机溶剂而形成，得到包含C(3)-保护的羟基衍生物的浓缩物或油状物。为通过蒸馏实现溶剂交换，例如，该有机相可加热至保护反应溶剂(即，与水不混溶的溶剂)的沸点以从反应产物蒸馏(大气压或减压)该溶剂。类似的，如果对于保护反应的与水不混溶的溶剂与水形成共沸混合物，则部分或所有有机溶剂与水可通过蒸馏共沸混合物而去除。然而，可使用浓缩有机层的其它方法且其对本领域技术人员是明显的。
在浓缩C(3)-保护的羟基衍生物和去除反应混合物中与水不混溶的溶剂和其它不合需要的物质(例如，水、过量或未反应的保护基前体、副产物，等)完成后(例如，通过蒸馏)，该C(3)-O-保护的吗啡喃通常以浓缩物形式保留。当所有或基本所有有机溶剂被去除后，该浓缩物可为包含C(3)-O-保护的吗啡喃的油状物形式。在优选烷基化剂不能以导致季铵化的方式有效添加至浓缩物的情况下，该浓缩物可溶于季铵化反应的优选溶剂中(即，将浓缩物或油状物溶解在溶剂中)。对于季铵化反应合适的溶剂在本文其它地方描述，且包括NMP和硫酸二甲酯。优选，该溶解溶剂为如上所述的无水溶剂体系。在一个具体的实施方案中，除了第二(季铵化)溶剂可将另外的保护基前体添加至浓缩物中以尝试进一步提供C(3)-O-保护的吗啡喃底物(即，在第二、第三等保护反应中)。
在一个实施方案中，C(3)-O-保护的季铵化的产物的水解在HBr水溶液中实现。通常使用约0.5至约1.5当量的HBr(基于C(3)-乙酰氧基纳曲酮)；优选HBr与C(3)-乙酰氧基纳曲酮的比例为约1∶1。该酸性混合物在约60-65℃搅拌约30-60分钟以去除残余MeBr，然后加热至约75-85℃，且搅拌直到通过样品的周期HPLC分析C(3)-乙酰氧基纳曲酮甲溴化物的水解完成。典型地，该水解在5小时内完成。
如上所述通过水解去除C(3)-羟基后，任何在反应混合物中存在的残余或未反应的烷基化剂可导致不合需要的C(3)-羟基的C(3)-O-烷基化。例如，溴代甲烷烷基化剂可导致不合需要的C(3)-O-甲基吗啡喃季铵产物的形成。因此，通常优选淬灭季铵化反应并从体系清除烷基化剂。这可通过，例如，在季铵化后和水解前将清除剂引入反应混合物/容器中而完成。可使用多种淬灭/清除剂，且具体清除剂的选择可取决于所选的具体烷基化剂和/或多种其它方法条件。例如，当溴代甲烷用作烷基化剂时，该清除剂优选包括含溴化物的试剂以帮助从体系去除(清除)溴代甲烷。
在一个具体的实施方案中(其中在季铵化反应中使用溴代甲烷)，季铵化后引入体系的清除剂为溴化氢或其盐(例如，三烷基铵氢溴酸盐如三乙基铵氢溴酸盐)。该含溴化物的清除剂通常在溶剂的存在下引入。清除剂的溶剂通常为与溴化氢(或其盐)相容的且不会不利影响季吗啡喃(quaternarymorphinan)。合适的溶剂包括多种羧酸如乙酸；非质子，非亲核溶剂(例如，NMP)；酯(如，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯和甲酸乙酯)；及其组合。溴化物在清除剂中的浓度不是关键的；通常仅需要催化量的溴化物以实现溴代甲烷从反应容器的所需的去除。因此，溴化氢(或其盐)在溶剂中的浓度可从小于1％(w/w)至接近100％(w/w)；在优选实施方案中，该清除剂包含：在乙酸中的33％溴化氢或其盐。
季铵化的C(3)-羟基-保护的生物碱吗啡喃的酸水解产物通过在氮气氛下向冷却的酸性溶液中添加醇而沉淀。在上述实施方案中，将该混合物冷却至约50-55℃且添加最佳量的甲醇(基于初始NMP，1.0wt.当量)以沉淀纳曲酮甲溴化物。最后，将该混合物冷却至室温然后在约0-5℃搅拌约1小时以完全沉淀产物(通过HPLC分析监测)。然后过滤产物，用冷甲醇(约1-2mL/gC(3)-乙酰氧基纳曲酮)洗涤，且分离为湿滤饼。该产物最好使用优化条件(约1.5-2.0mL水/g纳曲酮甲溴化物，约3.0-4.0mL甲醇/g纳曲酮甲溴化物，和基于纳曲酮甲溴化物约12-24摩尔％的HBr，)重结晶以得到高产率和高纯度的纯化的纳曲酮甲溴化物。
该保护、季铵化、清除和水解步骤可按上述顺序进行，和/或多个萃取/分离和洗涤步骤可分布于上述这些不同阶段之间。
在一个实施方案中，本发明的方法包括(a)第一保护步骤，(b)溶剂萃取/分离步骤，(c)干燥步骤，(d)第二保护步骤，(e)浓缩步骤，(f)溶解步骤，(g)季铵化步骤，和(h)脱保护步骤，其中步骤(a)-(h)中的每一个基本上如上所述。在另一实施方案中，本发明的方法包括(a)第一保护步骤，(b)溶剂萃取/分离步骤，(c)第二保护步骤，(d)浓缩步骤，(e)溶解步骤，(f)季铵化步骤，和(g)脱保护步骤，其中步骤(a)-(g)中的每一个基本上如上所述。在另一实施方案中，本发明的方法包括(a)第一保护步骤，(b)pH调节步骤，(c)溶剂萃取/分离步骤，(d)干燥步骤，(e)第二保护步骤，(f)浓缩步骤，(g)溶解步骤，(h)季铵化步骤，和(i)脱保护步骤，其中步骤(a)-(i)中的每一个基本上如上所述。根据这些实施方案的每一个，例如，该方法可进一步包括一个或多个以下步骤：(1)重复该保护步骤和pH调节步骤(如果存在的话)；(2)脱保护步骤之前的清除步骤；和(3)干燥步骤前的缓冲剂洗涤步骤。在另一实施方案中，本发明的方法包括(a)第一保护步骤，(b)第二保护步骤，(c)过滤步骤，(d)溶剂萃取/分离步骤，(e)缓冲剂洗涤步骤，(f)减少水的步骤；(g)第三保护步骤，(h)浓缩步骤，(i)季铵化步骤，(j)清除步骤，和(k)水解步骤，其中步骤(a)-(k)中的每一个基本上如上所述。
根据本发明方法的某个优选实施方案制备纳曲酮甲溴化物的步骤的顺序如上所述。有利地，这些步骤导致纳曲酮底物以高产率向纳曲酮甲溴化物转化，且相对纳曲酮甲溴化物的S-异构体(相对于氮原子)，R-异构体(相对于氮原子)具有高立体选择性，且具有相对低含量的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物(以其R-或S-异构体形式(即，分别为R-MNTX和S-MNTX))，且R-MNTX和S-MNTX相应于以下结构：
Figure G2009102251997D00271
且R-MNTX和S-MNTX的C(3)-O-甲基衍生物相应于以上结构(其中酚C(3)-羟基被C(3)-O-甲基替代。例如，基于反应产物混合物中的R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物和纳曲酮的组合重量(即，以组合物形式)，该反应产物混合物通常包含至少70％(w/w)的R-纳曲酮甲溴化物，至少1％(w/w)的S-纳曲酮甲溴化物，至少1％(w/w)的纳曲酮，但不大于0.2％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)。更典型地，基于反应产物混合物中的R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物和纳曲酮的组合重量(即，以组合物形式)，该反应产物混合物通常包含2％至5％(w/w)的纳曲酮，更通常2％至4％(w/w)的纳曲酮。基于反应产物混合物中的R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物和纳曲酮的组合重量，该反应产物混合物还通常包含5％至10％(w/w)的S-纳曲酮甲溴化物，更通常6％至7％(w/w)。在优选实施方案中，基于反应产物混合物中的R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物和纳曲酮的组合重量(即，以组合物形式)，该反应产物混合物包含小于0.15％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)，更优选小于0.1％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)，还更优选约0.05％至0.10％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)。基于反应产物混合物中的R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物和纳曲酮的组合重量(即，以组合物形式)，该反应产物混合物优选包含至少75％(w/w)的R-纳曲酮甲溴化物，更优选至少80％(w/w)的R-纳曲酮甲溴化物，还更优选至少85％的R-纳曲酮甲溴化物。不同的是，在某些实施方案中纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少150∶1。更优选在这些实施方案中，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少250∶1(R-异构体∶C(3)-O-甲基)。因此，例如，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比可为至少500∶1或至少750∶1或至少1,000∶1(R-异构体∶C(3)-O-甲基)。类似的，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比通常为至少5∶1(S-异构体∶C(3)-O-甲基)。更典型地，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少10∶1(S-异构体∶C(3)-O-甲基)。还更典型地，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少50∶1(S-异构体∶C(3)-O-甲基)。最后，纳曲酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比通常为至少5∶1(纳曲酮∶C(3)-O-甲基)。更典型地，纳曲酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少10∶1(纳曲酮∶C(3)-O-甲基)。还更典型地，纳曲酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少50∶1(纳曲酮∶C(3)-O-甲基)。总之，在一个实施方案中纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少150∶1(R-异构体∶C(3)-O-甲基)，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少5∶1(S-异构体∶C(3)-O-甲基)，且纳曲酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少5∶1(纳曲酮∶C(3)-O-甲基)。更典型地，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少250∶1(R-异构体∶C(3)-O-甲基)，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少10∶1(S-异构体∶C(3)-O-甲基)，且纳曲酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少5∶1(纳曲酮∶C(3)-O-甲基)。还更典型地，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少500∶1(R-异构体∶C(3)-O-甲基)，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少50∶1(S-异构体∶C(3)-O-甲基)，且纳曲酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少5∶1(纳曲酮∶C(3)-O-甲基)。
最终反应产物混合物通常为包含上述物质的溶液或浆液形式(其可包含沉淀的物质)。因为反应产物混合物(例如，浆液或溶液)包含如此低含量的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物，纯化步骤被简化。因此，相对于R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物和纳曲酮，得自反应产物混合物的结晶产物将包含相对低含量的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物。例如，基于R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物和纳曲酮在结晶产物中的组合重量(即，以组合物形式)，该结晶产物包含不大于0.25％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)。更典型地，基于R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物和纳曲酮在结晶产物中的组合重量(即，以组合物形式)，该结晶产物通常包含0.25％至1％(w/w)的纳曲酮，更通常0.5％至0.75％(w/w)的纳曲酮。基于R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物和纳曲酮在结晶产物中的组合重量，该结晶产物还通常包含1％至2％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的S-异构体，更通常1％至1.5％(w/w)。在优选实施方案中，基于R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物和纳曲酮在结晶产物中的组合重量(即，以组合物形式)，该结晶产物包含小于0.15％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)，更优选小于0.1％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)，还更优选约0.05％至0.10％(w/w)纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)。不同的是，在某些实施方案中，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少150∶1(R-异构体∶C(3)-O-甲基)。更优选在这些实施方案中，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少250∶1(R-异构体∶C(3)-O-甲基)。因此，例如，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比可为至少500∶1或至少750∶1或至少1,000∶1(R-异构体∶C(3)-O-甲基)。类似的，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比通常为至少2∶1(S-异构体∶C(3)-O-甲基)。更典型地，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少5∶1(S-异构体∶C(3)-O-甲基)。还更典型地，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少10∶1(S-异构体∶C(3)-O-甲基)。还更典型地，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少15∶1(S-异构体∶C(3)-O-甲基)。最后，纳曲酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比通常为至少2∶1(纳曲酮∶C(3)-O-甲基)。更典型地，纳曲酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少5∶1(纳曲酮∶C(3)-O-甲基)。还更典型地，纳曲酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少10∶1(纳曲酮∶C(3)-O-甲基)。总之，在一个实施方案中，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少150∶1(R-异构体∶C(3)-O-甲基)，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少2∶1(S-异构体∶C(3)-O-甲基)，且纳曲酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少2∶1(纳曲酮∶C(3)-O-甲基)。更典型地，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少250∶1(R-异构体∶C(3)-O-甲基)，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少5∶1(S-异构体∶C(3)-O-甲基)，且纳曲酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少2∶1(纳曲酮∶C(3)-O-甲基)。还更典型地，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少500∶1(R-异构体∶C(3)-O-甲基)，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少10∶1(S-异构体∶C(3)-O-甲基)，且纳曲酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少2∶1(纳曲酮∶C(3)-O-甲基)。
类似的，当所需产物为S-纳曲酮甲溴化物时可使用本发明的方法。然而，在该实施方案中，使用羟吗啡酮代替纳曲酮作为底物，且底物的氮原子用环丙基甲基烷基化剂如环丙基甲基溴烷基化。为最小化相应的C(3)-O-环丙基甲基-S-纳曲酮甲溴化物的形成，羟吗啡酮的C(3)-羟基可另外按照本文所述的纳曲酮的N-甲基化和其它相应于式1，2，3，4，11，22，222等的吗啡喃生物碱底物的N-烷基化等的方法在环丙基甲基化反应过程中用羟基保护基保护。例如，羟吗啡酮的C(3)-羟基可另外按照纳曲酮的C(3)-羟基的保护有关的方法在R-纳曲酮甲溴化物的合成中用乙酰基保护，且C(3)-羟基保护的羟吗啡酮底物另外按照纳曲酮的N-甲基化有关的方法在R-纳曲酮甲溴化物的合成中使用环丙基甲基烷基化剂进行N-烷基化。有利地，这些步骤导致羟吗啡酮底物以高产率向纳曲酮甲溴化物转化，且相对R-异构体(相对于氮原子)，纳曲酮甲溴化物的S-异构体(相对于氮原子)具有高立体选择性，且其R-或S-异构体形式(即，分别为R-MNTX和S-MNTX)具有相对低含量的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物。例如，基于R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物和羟吗啡酮在反应产物混合物中的组合重量(即，以组合物形式)，该反应产物混合物通常包含至少70％(w/w)的S-纳曲酮甲溴化物，至少1％(w/w)的R-纳曲酮甲溴化物，至少1％(w/w)的羟吗啡酮，但不大于0.25％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)。更典型地，基于R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物和羟吗啡酮在反应产物混合物中的组合重量(即，以组合物形式)，该反应产物混合物通常包含2％至5％(w/w)的羟吗啡酮，更通常2％至4％(w/w)的羟吗啡酮。基于R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物和羟吗啡酮在反应产物混合物中的组合重量，该反应产物混合物还通常包含5％至10％(w/w)的R-纳曲酮甲溴化物，更通常6％至7％(w/w)。在优选实施方案中，基于R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物和羟吗啡酮在反应产物混合物中的组合重量(即，以组合物形式)，该反应产物混合物包含小于0.15％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)，更优选小于0.1％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)，还更优选约0.05％至0.10％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)。基于R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物和羟吗啡酮在反应产物混合物中的组合重量(即，以组合物形式)，该反应产物混合物优选包含至少75％(w/w)的S-纳曲酮甲溴化物，更优选至少80％(w/w)的S-纳曲酮甲溴化物，还更优选至少85％的S-纳曲酮甲溴化物。不同的是，在某些实施方案中，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少150∶1。更优选在这些实施方案中，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少250∶1(S-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)。因此，例如，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比可为至少500∶1或至少750∶1或至少1,000∶1(S-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)。类似的，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比通常为至少5∶1(R-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)。更典型地，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少10∶1(R-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)。还更典型地，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少50∶1(R-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)。最后，羟吗啡酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比通常为至少5∶1(羟吗啡酮∶C(3)-O-环丙基甲基)。更典型地，羟吗啡酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少10∶1(羟吗啡酮∶C(3)-O-环丙基甲基)。还更典型地，羟吗啡酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少50∶1(羟吗啡酮∶C(3)-O-环丙基甲基)。总之，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少150∶1(S-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少5∶1(R-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)，且羟吗啡酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少5∶1(羟吗啡酮∶C(3)-O-环丙基甲基)。更典型地，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少250∶1(S-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少10∶1(R-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)，且羟吗啡酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少5∶1(羟吗啡酮∶C(3)-O-环丙基甲基)。还更典型地，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少500∶1(S-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少50∶1(R-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)，且羟吗啡酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在反应产物混合物中的重量比为至少5∶1(羟吗啡酮∶C(3)-O-环丙基甲基)。
最终反应产物混合物通常为包含上述物质的溶液或浆液形式(其可包含沉淀的物质)。因为反应产物混合物(例如，浆液或溶液)包含如此低含量的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物，纯化步骤被简化。因此，相对于R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物和羟吗啡酮，得自反应产物混合物的结晶产物将包含相对低含量的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物。例如，基于R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物和羟吗啡酮在结晶产物中的组合重量(即，以组合物形式)，该结晶产物通常包含不大于0.25％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)。更典型地，基于R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物和羟吗啡酮在结晶产物中的组合重量(即，以组合物形式)，该结晶产物通常包含0.25％至1％(w/w)的羟吗啡酮，更通常0.5％至0.75％(w/w)的羟吗啡酮。基于R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物和羟吗啡酮在结晶产物中的组合重量，该结晶产物还通常包含1％至2％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的R-异构体，更通常1％至1.5％(w/w)。在优选实施方案中，基于R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物和羟吗啡酮在结晶产物中的组合重量(即，以组合物形式)，该结晶产物包含小于0.15％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)，更优选小于0.1％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)，还更优选约0.05％至0.10％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物(以其异构体形式的每一种)。不同的是，在某些实施方案中，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少150∶1(S-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)。更优选在这些实施方案中，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少250∶1(S-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)。因此，例如，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比可为至少500∶1或至少750∶1或至少1,000∶1(R-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)。类似的，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比通常为至少2∶1(R-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)。更典型地，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少5∶1(R-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)。还更典型地，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少10∶1(R-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)。还更典型地，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少15∶1(R-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)。最后，羟吗啡酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比通常为至少2∶1(羟吗啡酮∶C(3)-O-环丙基甲基)。更典型地，羟吗啡酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少5∶1(羟吗啡酮∶C(3)-O-环丙基甲基)。还更典型地，羟吗啡酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少10∶1(羟吗啡酮∶C(3)-O-环丙基甲基)。总之，在一个实施方案中纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少150∶1(S-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少2∶1(R-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)，且羟吗啡酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少2∶1(羟吗啡酮∶C(3)-O-环丙基甲基)。更典型地，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少250∶1(S-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少5∶1(R-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)，且羟吗啡酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少2∶1(羟吗啡酮∶C(3)-O-环丙基甲基)。还更典型地，纳曲酮甲溴化物的S-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少500∶1(S-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)，纳曲酮甲溴化物的R-异构体与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少10∶1(R-异构体∶C(3)-O-环丙基甲基)，且羟吗啡酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物在结晶产物中的重量比为至少2∶1(羟吗啡酮∶C(3)-O-环丙基甲基)。
通常，对于上述合成的粗产物进行的反应产物混合物的纯化产生纯度为约98％的N-烷基产物；通过HPLC相对分析标准评估。根据本文所述的不同方法和实施方案的保护和季铵化反应混合物的处理导致C(3)-O-烷基吗啡喃生物碱杂质在本发明的组合物中浓度明显降低。上述包含季铵化的产物的组合物包括最终产物混合物(即，该粗最终产物混合物，例如，溶于溶液)和/或最终结晶产物(即，包含结晶形式的季铵化的产物的固体)。在一个具体的实施方案中，该组合物包含最终粗产物混合物。在另一具体实施方案中，在第一结晶后该组合物包含最终产物混合物。
因此，本发明另一方面为包含相应于式11A的C(3)-羟基季N-取代的吗啡喃生物碱和不大于0.1％(w/w)的相应于式11C的C(3)-烷氧基生物碱(相对于组合物中相应于式11A的C(3)-羟基季N-取代的吗啡喃生物碱的量)的组合物，其中相应于式11A和式11C的生物碱具有以下结构：
Figure G2009102251997D00351
式11A        式11C
其中
A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-、-CH(A1)-或-C(A1)＝，
A1为羟基、烷氧基或酰基氧基，
R1为烃基或取代的烃基；
R2为烷基，
X1为卤素离子、硫酸根、磺酸根、氟硼酸根、氟磺酸根、甲基硫酸根、乙基硫酸根、三氟甲磺酸根、六氯锑酸根、六氟磷酸根或四氟硼酸根；
Y，如果存在的话，为氢、羟基、保护的羟基、烷氧基或酰基氧基，和
在6位和7位，7位和8位，以及8位和14位的碳原子间的虚线各自代表(i)碳-碳单键；(ii)在6位和7位之间和在位置8位和14位之间的碳-碳单键，和在7位和8位之间的双键；或(iii)在6位和7位以及8位和14位之间的共轭碳-碳双键，条件是如果在8位和14位的碳之间有双键则Y不存在。
如上所述，本发明的组合物可包含粗最终产物混合物(即，在任何结晶步骤前)、初始结晶后的最终产物混合物或最终结晶的活性药物成分(例如，为最终形式的)。本发明的方法是特别有利的，因为在粗最终产物混合物阶段，任何结晶前，不合需要的杂质和其它物质的存在明显降低。随后的结晶步骤可用来进一步减少这些物质的水平，低于其已经令人满意的低水平。在一个实施方案中，存在于组合物中的C(3)-羟基季N-取代的吗啡喃生物碱为纳曲酮甲溴化物。
如上所述，相对于总生物碱含量，该组合物包含不大于约0.1％的C(3)-O-烷基季或叔N-取代的吗啡喃生物碱杂质。例如，相对于总生物碱含量，该组合物可包含小于约0.05％的C(3)-O-烷基季或叔N-取代的吗啡喃生物碱杂质。优选地，相对于总生物碱含量，该组合物包含不大于约0.01％的C(3)-O-烷基季或叔N-取代的吗啡喃生物碱杂质。例如，相对于总生物碱含量，该组合物可包含小于约0.005％的C(3)-O-烷基季或叔N-取代的吗啡喃生物碱杂质。更优选地，相对于总生物碱含量，该组合物包含不大于约0.001％的C(3)-O-烷基季或叔N-取代的吗啡喃生物碱杂质。例如，相对于总生物碱含量，该组合物可包含小于约0.0005％的C(3)-O-烷基季或叔N-取代的吗啡喃生物碱杂质。还更优选，没有可检测到的量的C(3)-O-烷基季或叔N-取代的吗啡喃生物碱杂质存在于组合物中。
定义
如本文所述，″Ac″是指乙酰基，″Bn″是指苄基，″Bs″是指对溴苯磺酰基，″Bz″是指苯甲酰基，″Ms″是指甲磺酰基，″THP″是指四氢吡喃基，且″Ts″是指甲苯磺酰基。
本文使用的术语″无水溶剂″是指包含小于0.5％重量水的溶剂，优选在反应中在氮气下保存和处理。
本文使用的术语″烃″和“烃基”描述仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些基团包括烷基、烯基、炔基和芳基。这些基团还包括被其它脂肪或环状烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基，如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有所述，这些基团优选包含1至20个碳原子。
本文使用的“取代的烃基”部分为烃基部分，其被至少一个非碳原子取代，包括其中碳链原子被杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代的基团。这些取代基包括卤素、杂环基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、羟基、酮基、酰基、酰基氧基、硝基、叔氨基、酰胺基、硝基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
除非另有所述，本文所述烷基优选为在主链包含1至8个碳原子的低级烷基。它们可为直链或支链的或环状的且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、苄基、己基等。
除非另有所述，本文所述的烯基优选为在主链包含2-8个碳原子的低级烯基，且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的或环状的且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基，等。
除非另有所述，本文所述的炔基优选为在主链包含2-8个碳原子的低级炔基，且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的链且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基，等。
术语″芳基″或″芳″在此单独使用或作为另一基团的一部分表示任选取代的同素环状芳族基，优选在环部分包含6至12个碳的单环或二环基团，如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基为更优选的芳基。
术语″酰基″在此单独使用或作为另一基团的一部分，表示通过从有机羧酸的基团--COOH去除羟基形成的基团，例如，RC(O)-，其中R为R1、R1O-、R1R2N-或R1S-，R1为烃基、杂取代的烃基或杂环基，且R2为氢、烃基或取代的烃基。
术语″酰基氧基″在此单独使用或作为另一基团的一部分，表示通过氧连接基(--O--)连接的上述酰基，例如，RC(O)O-其中R为如术语“酰基”有关的定义。
术语″卤素″或″卤″在此单独使用或作为另一基团的部分是指氯、溴、氟、和碘。
术语“卤素离子”是指氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。
本文使用的术语″麻醉剂″是指当使用适当剂量时抑制中枢神经系统且缓解疼痛的药物。
本文使用的术语″阿片样物质″是指非-阿片-源的(合成的或天然出现的)麻醉剂，其作用于中枢神经系统以减少疼痛感觉。
已对本发明进行了详细描述，明显的是可以进行修改和改变而不偏离所附权利要求限定的本发明的范围。
提供以下非限制性实施例以进一步阐述本发明。
试剂
将脱水的纳曲酮底物用于不需要酚C(3)-羟基保护的实验。该底物从盐酸纳曲酮制备，盐酸纳曲酮在真空下干燥直到通过Karl-Fischer分析水含量为约2％。水合的纳曲酮底物(二水合物)用于需要酚羟基(phenolic hydroxide)保护的实验。
将一瓶溴化氢(HBr)冷却至-70℃并将1-甲基-2-吡咯烷酮(N-甲基吡咯烷酮；NMP)冷却至-20℃。将HBr(13.01g；160mmol)添加至NMP(130mL)中并将该溶液温热至室温。然后将溶液用NMP稀释至160.0mL以形成1NHBr在NMP中的溶液(HBr/NMP)。
将含溴代甲烷(MeBr；b.p.4℃)的瓶冷却至-10℃。倒出MeBr(50.00mL)并称重(88.53g；d＝1.77g/mL)。将溴代甲烷添加至预冷的含1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP){50.00mL；54.39g，-10℃}的瓶中以形成在-10℃的约100mL溶液(MeBr/NMP)。
对比例A
合成纳曲酮甲溴化物(Naltrexone methobromide)。
按照公开于WO 2004/043964实施例1的比例增大的一般步骤将1.5当量MeBr/NMP添加至12.5Kg无水纳曲酮在NMP(1.5体积当量(vol.equiv.))中的大量(bulk)混悬液中，而进行对比的N-甲基化。粗纳曲酮甲溴化物产物的量为9.43Kg。对比例A中的产物产率为60.9mol.％，且产生12.6mol.％副产物。
实施例1
合成纳曲酮甲溴化物：缓慢添加MeBr。
将1-甲基-2-吡咯烷酮(N-甲基吡咯烷酮，NMP，150mL)添加至三颈、1000-mL烧瓶中并在氮气流下加热至58℃。添加纳曲酮底物(100.00g，固体，含2％水；287mmol)。漏斗用25mL的NMP洗涤。加热1小时后该混合物保持为混悬液。
将50-mL MeBr/NMP溶液(466mmol MeBr)转移至预冷的装有冷却系统的滴液漏斗(-10℃)中以保持MeBr在-10℃至0℃的温度。将氮气通过冷凝器的顶部。经30分钟将MeBr/NMP溶液从漏斗滴加至纳曲酮/NMP混悬液中，且在该期间温度升高至达58℃。所得混合物在约55-58℃加热20分钟以形成溶液，且该加热过程在约65℃在氮气和搅拌下持续12小时。在65℃2小时后开始形成固体。将反应混合物冷却至室温以得到稠状混悬液，添加250mL丙酮，且将混合物搅拌1小时并过滤。将固体用两份25-mL等分的丙酮洗涤并在55℃真空干燥以得到92.26g白色固体粗产物。收集合并的滤液和洗涤物(452g液体)用于回收未反应的纳曲酮。
实施例2
合成纳曲酮甲溴化物：缓慢添加MeBr。
将1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，50mL)添加至三颈、250-mL烧瓶中，将该烧瓶加热至54℃并充入氮气。添加含2％水的40g纳曲酮底物，且漏斗用10mL的NMP洗涤。加热0.5小时后该混合物保持为混悬液。
将20-mL MeBr/NMP溶液(93.2mmol MeBr)转移至预冷的装有冷却系统的滴液漏斗(-10℃)以保持MeBr在-10至0℃。将氮气引入水冷凝器的顶部(约20℃)。在约56-58℃经15分钟将10-mL部分的MeBr/NMP溶液滴加至混悬液中。所得混合物在约56-58℃在氮气下再加热30分钟。此时大多数固体底物溶解。在约56-58℃经10-分钟将剩余的MeBr/NMP溶液滴加至反应混合物中，且在约57℃再保持搅拌10分钟，然后进一步加热至约63-65℃，保持12小时。之后，将混悬液冷却至室温并搅拌4小时。将九十(90)mL丙酮添加至反应混合物中并解除加热。将混合物搅拌1小时并冷却至室温，然后过滤。将固体用四份10-mL等分的丙酮洗涤且在55℃真空干燥19小时以得到40.22g白色固体粗产物。收集合并的洗涤物(母液，177.5mL)用于回收未反应的纳曲酮。
实施例3
合成纳曲酮甲溴化物：缓慢添加MeBr；
并用氯仿代替丙酮。
将1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，25mL)添加至三颈250-mL烧瓶中并在氮气下加热至57℃。通过漏斗添加20g纳曲酮底物(含2％水)，且漏斗用5mLNMP洗涤。加热30分钟后该混合物保持为混悬液。
将10-mL MeBr/NMP溶液(93.2mmol MeBr)转移至装有冷却系统的预冷的滴液漏斗(-10℃)以保持MeBr溶液低于0℃。将氮气流引入所附水冷却的冷凝器的顶部(约20℃)，并将约7mL MeBr/NMP溶液经15分钟在约56-58℃滴加至混悬液中。所得混合物在约56-58℃在氮气下加热30分钟，此时大多数固体溶解。将剩余的MeBr/NMP溶液在约56-58℃经10分钟滴加至反应混合物中且持续再搅拌10分钟，然后在约63-65℃在氮气下加热12小时。2-3小时后形成沉淀。在12-小时期间后，将混悬液冷却至室温且持续再搅拌4小时。
向该反应混合物添加45mL CHCl3。该添加为放热的且混合物的温度从室温升至35℃。然后将混合物冷却至室温同时搅拌1小时，然后将固体混悬体通过过滤分离，用三份10-mL部分的CHCl3洗涤并在55℃真空干燥19小时以得到19.55g白色固体粗产物。收集合并的滤液和洗涤物(母液，84.5mL)用于回收未反应的纳曲酮底物。
实施例4
在HBr的存在下合成纳曲酮甲溴化物：缓慢添加MeBr，并用氯仿代替丙酮。
在氮气下将1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，33.3mL)和15g纳曲酮底物(含2％水)添加至三颈250-mL烧瓶中。添加11.7mL 1.00N HBr/NMP溶液和14mL t-BuOH。将溶液加热至约54℃，通过漏斗添加额外的25.00g纳曲酮底物(含2％水)，且漏斗用10mL NMP洗涤。加热30分钟后最终混合物保持为混悬液。
将20-mL等分的MeBr/NMP(186.4mmol MeBr)转移至预冷的装有冷却系统的滴液漏斗(-10℃)中以保持MeBr低于0℃。将氮气引入所附水冷却的冷凝器的顶部(约20℃)。在约55-57℃经15分钟将13mL MeBr/NMP溶液滴加至混悬液中。所得混合物在约55-57℃在氮气下再加热30分钟以形成澄清溶液。在约55-57℃经10分钟将剩余的MeBr/NMP溶液滴加至反应混合物，再搅拌10分钟，然后加热至约61-63℃保持19小时。将所得混悬液冷却至室温，搅拌4小时，且添加90mL氯仿，其导致放热。冷却至室温并搅拌约1小时后，通过过滤分离固体，用四份10-mL部分的氯仿洗涤，且在约55℃真空干燥19小时。这得到38.58g白色固体粗产物。收集合并的洗涤物(母液，166.5mL)用于回收未反应的纳曲酮。
实施例1-4和对比例的结果的讨论。
在上述每一个实施例中，最终反应混合物的成分通过HPLC分析且将结果列表；参见表1和3，以及流程3。鉴别的成分按以下分组：
(1)Nal-MeBr＝纳曲酮甲溴化物，所需产物；
(2)Nal＝纳曲酮＝可回收的原料；和
(3)其它副产物＝Nal-MeBr-异构体，MeO-Nal，MeO-Nal-MeBr；不可回收的。
流程3.
Figure G2009102251997D00411
3.1，Nal        3.2，Nal-MeBr(+异构体)
Figure G2009102251997D00412
3.3，MeO-Nal    3.4，MeO-Nal-MeBr
表3中输入的实施例1-3的数据表明经10-30分钟缓慢添加MeBr/NMP将纳曲酮甲溴化物的产率增加至约68至79％。
表3中实施例4的记录表示添加酸(0.1当量HBr)的作用。掺入该试剂将产物(纳曲酮甲溴化物)的产率增加至约77.5％且降低副产物至约5.1％。添加HBr抑制纳曲酮的C(3)羟基(hydroxide)(酚羟基)离子化形成Nal-(参见流程4)，从而降低C(3)羟基对MeBr的化学反应性。而且，向反应体系添加强无水酸(HBr)使得使用部分水合的纳曲酮(纳曲酮.2H2O)代替无水纳曲酮作为原料，从而消除与纳曲酮脱水相关的处理费用。因为需要另外的反应步骤以从水合物(纳曲酮.2H2O)制备无水纳曲酮，所以添加HBr将降低处理费用。
流程4
Figure G2009102251997D00421
在对比例A中得到了约13mol.％的C(3)-O-甲基副产物。在实施例1-3中，该C(3)-O-甲基副产物减少到约三分之一至五分之一。在实施例4中(其加入了实施例1-3的方法改进)，观察到季铵化的产物，纳曲酮甲溴化物的产率和纯度增加(参见表2中的总结)。
实施例1-3的步骤与对比例A的不同在于
(i)减缓MeBr/NMP的添加；
(ii)将向纳曲酮的NMP溶液(含2％水)添加MeBr/NMP(在添加时保持在约0℃至-10℃)的温度降低为约55-58℃；和
(iii)将反应时间从10小时延长至12小时。
相比于对比例A的方法，实施例1-3的方法产生更高摩尔百分比的产物纳曲酮甲溴化物(Nal-MeBr)。在实施例4中，也向反应混合物中添加0.1当量HBr。发现增加的氢离子(H+)浓度抑制副产物(例如，O-甲基纳曲酮和O-甲基纳曲酮甲溴化物)的形成，从而提高粗产物的纯度。
表1.粗产物的产率
  实施例号   添加的Nal.   KF*％   LOD**％   粗产量
  对比例A   12.5Kg   0.61   0～0.2   9.43Kg
  1   100.00g   1.22   0.04   92.26g
  2   20.00g   3.06   0.07   18.90g
  3   40.00g   1.13   0.06   35.92g
  4   40.00g   1.18   0.12   37.56g
*KF为水的Karl-Fischer测试。**LOD为干燥失重。
表2.粗产物品质*
  实施例号   粗产量   ％Nal.MeBr   ％Nal   ％O-甲基Nal
  对比例A   9.43Kg   90.26   2.63   6.0
  1   92.26g   84.98   1.81   4.62(面积％)
  2   18.90g   96.7   2.10   4.70(面积％)
  3   35.92g   89.32   1.48   5.11(面积％)
  4   37.56g   97.36   2.65   1.57(面积％)
*表2中的数据为wt./wt.％，除了O-甲基Nal面积％源自HPLC分析。
表3.产物和副产物的分布
  实施例号   Mol.％Nal.MeBr*   Mol.％Nal**   Mol.％其它***
  对比例A   60.9   26.5   12.6
  1   68.3   14.8   16.9
  2   79.0   10.3   10.7
  3   75.1   9.7   15.2
  4   77.5   17.4   5.1
*Nal.MeBr：纳曲酮甲溴化物；**Nal：纳曲酮；
***O-甲基-Nal：C(3)-O-甲基-纳曲酮。
实施例5
合成C(3)-乙酰氧基纳曲酮。
将去离子水(600mL)和纳曲酮底物(90.g，0.26摩尔(mol))混合在装有机械搅拌器、加样漏斗和热电偶的2-L、三颈圆底烧瓶中。添加甲苯(300mL)，且将混合物在氮气氛搅拌5分钟，然后通过加样漏斗经10分钟以10％w/w水溶液添加NaOH(0.26mol)。观察到温度从21.5℃增加至22.6℃。然后将所得溶液搅拌15分钟(所有固体溶解)且经15-分钟添加乙酸酐(29.61g，0.29mol)，且温度增加至27.1℃。然后将所得混合物搅拌15分钟，且pH用10wt.％NaOH溶液(24.2g，0.06mol.)从6.55调节至10.15。将该混合物搅拌10分钟，分离各层且水层用甲苯(100mL)萃取一次。然后通过WhatmanGlass Microfibre Filter(GF/A，90mm)过滤合并的有机层，且使所得滤液静置以进一步分离水。去除残余水，得到C(3)-乙酰氧基纳曲酮/甲苯溶液(459.8g)。该溶液在减压下浓缩以得到琥珀色/黄色油状物，然后溶于NMP以制备产物的30.0wt.％溶液。
实施例6
合成纳曲酮甲溴化物
向装有抛光玻璃搅拌轴、机械搅拌器、回流冷凝器、高压阀箱、热电偶套管和1/8”ID MeBr添加系的1-L、5-颈、夹套压力反应器中添加C(3)-乙酰氧基纳曲酮在NMP中的溶液(732.2g的30％wt/wt溶液，0.57摩尔)。然后经1小时在强烈搅拌下通过表面下添加加入溴代甲烷(107.9g，1.14摩尔)。添加至反应器的MeBr的量通过MeBr气阀瓶的初始和最终重量的差值而确定。在添加过程中，反应物的温度从20.8℃增加至32.9℃(黄色溶液)，且观察到最大压力为3-4psi。添加合适量的MeBr后，将反应器顶部空间抽成真空且用MeBr(至约2psi)再增压两次，然后加热至60℃。在60℃，观察到2-4psi的压力。将该反应混合物搅拌过夜(15小时)且没有观察到压力(得到黄色溶液)。在60℃经30-分钟缓慢添加HBr水溶液(1.0当量，0.57摩尔，96.58g，48wt.％)。在反应器中加入NMP以吸收在HBr添加过程产生的气体溴代甲烷。在添加过程中，反应温度增加至63.7℃。然后反应温度经1.5小时增加至80℃，且溴代甲烷的放出停止。将混合物在80℃搅拌2小时且观察到沉淀。在80℃5小时后，浆液通过HPLC分析且观察到小量的C(3)-乙酰氧基纳曲酮甲溴化物(＜0.5％面积)。然后将混合物在氮气氛下转移至装有玻璃搅拌轴、机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶的2-L三颈圆底烧瓶中。将混合物冷却至56.2℃且快速添加甲醇(512.5g，基于添加的NMP的量为1.0wt当量)。温度快速降低至41.2℃，然后纳曲酮甲溴化物结晶后增加至42.5℃。然后将浆液经30分钟冷却至29.7℃，然后在冰浴冷却至5-10℃。该浆液在5-10℃搅拌1小时，过滤，且产物用冷甲醇(319mL，1.45mL/gC(3)-乙酰氧基纳曲酮，假设为212.5g纳曲酮甲溴化物(85％总产率))洗涤以得到236.1g白色固体。粗产物通过HPLC分析。将该实施例再重复两次且结果总结于表4中。固体产物的HPLC测试数据为两次单独进样的平均值。
表4。结果总结：实施例6-合成纳曲酮甲溴化物.
  进行   3-AcNala(摩尔)   水解时间(小时)   NalMeDa(wt.％)   NalMea(wt.％)  Nala(wt.％)   产率(摩尔％)
  123   0.39150.48900.5729   25175   1.471.391.25   86.5486.7387.98  0.490.600.57   87.285.683.1
a3-AcNal＝C(3)-乙酰氧基纳曲酮，NalMeD＝纳曲酮甲溴化物非对映异构体，
NalMe＝纳曲酮甲溴化物，Nal＝纳曲酮底物。
实施例7
重结晶纳曲酮甲溴化物。
在氮气氛下，在装有玻璃搅拌轴，机械搅拌器，回流冷凝器和热电偶的100mL三颈圆底烧瓶中混合水(15.82mL，1.58mL水/g纳曲酮甲溴化物)和甲醇(33.47mL，3.35mL甲醇/g纳曲酮甲溴化物)的混合物，并加热至60℃，并添加固体纳曲酮甲溴化物(10.00g，22.92mmoles)。15分钟后，该固体溶解且添加HBr水溶液(0.93g的48％溶液，5.5mmoles，24mol％)以得到包括1.63mL水/g纳曲酮甲溴化物和3.52mL甲醇/g纳曲酮甲溴化物的含水甲醇混合物。去除加热罩且将混合物缓慢冷却至室温。在48℃观察到结晶。经1小时将混合物冷却至25℃，然后在冰浴中冷却至5-10℃，搅拌2小时，过滤，且固体用冷甲醇(15mL，1.5mL/g纳曲酮甲溴化物)洗涤。然后固体在Büchner漏斗上干燥15分钟以得到10.84g纳曲酮甲溴化物，其为夹杂甲醇的白色固体。该产物通过HPLC分析。固体产物的HPLC测试数据为两次单独进样的平均值。多个实验结果总结于表5。
表5。结果总结：实施例7-纳曲酮甲溴化物重结晶
  进行   HBr(mol％)   水(mL/gNalMea)   甲醇(mL/gNalMe)   NalMeDa(wt.％)   NalMea(wt.％)   Nala(wt.％)   3-MeNalMea(wt.％)   回收(摩尔％)
  12345678910   12.018.024.012.018.012.024.024.012.024.0   1.811.721.811.631.721.811.811.631.631.63   3.523.713.893.523.713.893.523.523.893.89   0.300.350.360.370.310.310.320.400.310.31   93.5386.4594.2185.3293.4580.9293.5990.2391.1088.81   0.080.120.140.140.120.120.120.150.120.12   0.070.060.080.060.070.060.080.070.070.06   87.495.487.093.388.391.187.796.084.992.8
aNalMeD＝纳曲酮甲溴化物非对映异构体，NalMe＝纳曲酮甲溴化物，Nal＝纳曲酮底物，3-MeNalMe＝C(3)-甲氧基纳曲酮甲溴化物。
实施例8
制备甲基纳曲酮溴化物。
甲基纳曲酮溴化物(R-MNTX)。向纳曲酮底物(110Kg，100.0％，323摩尔)和USP纯净水(330Kg，3.00Kg/Kg纳曲酮底物，87gal，0.79gal/Kg纳曲酮底物)的混合物中添加50％NaOH(25.7Kg，0.234Kg/Kg纳曲酮底物)。将甲苯(288Kg，2.62Kg/Kg纳曲酮底物)添加至水层中。搅拌混合物且添加乙酸酐(37.8Kg，0.344kg/kg纳曲酮底物)。然后搅拌所得混合物且pH用50％NaOH(7.59Kg，0.069Kg/Kg纳曲酮底物)调节至9.5-10.5。添加乙酸酐(36.7Kg，0.030Kg/Kg纳曲酮底物)且搅拌混合物，并将pH用50％NaOH(5.06Kg，0.046Kg/Kg纳曲酮底物)调节至9.5-10.5。使混合物沉降并分离各层。水层用甲苯(45.5Kg，0.414Kg/Kg纳曲酮底物)萃取并分离层。合并有机层并去除水层。通过混合5.80Kg的85％H3PO4(0.0527Kg/Kg纳曲酮底物)、9.39Kg 50％NaOH(0.0854Kg/Kg纳曲酮底物)和150Kg DI水(1.36Kg/Kg纳曲酮底物)制备pH 9.0的0.375M磷酸盐缓冲溶液(165Kg，1.5Kg/Kg纳曲酮底物)。然后合并的甲苯层用pH 9.0磷酸盐缓冲液(165Kg，1.5Kg/Kg纳曲酮底物)洗涤。分离各层且浓缩甲苯层。用氮气去除真空且添加乙酸酐(330g，0.003Kg/Kg纳曲酮底物)。混合物在50-55℃搅拌。再次施加真空且蒸馏去除剩余甲苯。用氮气去除真空且添加1-甲基-2-吡咯烷酮(268Kg，2.44Kg/Kg纳曲酮底物)。将该混合物搅拌60分钟且冷却至室温以得到3-乙酰基纳曲酮在NMP中的溶液。然后在强烈搅拌下添加溴代甲烷(61.2Kg，0.556Kg/Kg纳曲酮底物)。在60-65℃搅拌反应混合物以得到溶液。反应完成通过HPLC分析确定。添加33％HBr/HOAc(w/w)溶液(19.8Kg，0.180Kg/Kg纳曲酮底物)。在～60℃搅拌混合物。在60℃添加48％HBr水溶液(54.3Kg，0.494Kg/Kg纳曲酮底物)。然后将混合物在～80℃搅拌并冷却至～55℃。在～55℃添加甲醇(288Kg，2.62Kg/Kg纳曲酮底物)且将浆液冷却至10℃，在5-10℃搅拌，过滤，且产物用甲醇(220Kg，2.0Kg/Kg纳曲酮底物)洗涤以得到白色，结晶固体。粗甲基纳曲酮溴化物产物的纯度通过HPLC测试方法确定，且随后用于重结晶的原料使用产物的重量以100％为基础计算。
向水(1.58Kg/Kg甲基纳曲酮溴化物，100％)和甲醇(2.78Kg/Kg甲基纳曲酮溴化物，100％)的混合物中添加粗甲基纳曲酮溴化物。将混合物在氮气氛下加热至60-65℃且得到溶液。过滤溶液且添加48％HBr水溶液(0.094kg/kg甲基纳曲酮溴化物，100％)。将混合物冷却至10℃，过滤，且固体用甲醇(1.2Kg/Kg甲基纳曲酮溴化物，100％)洗涤。在70-75℃干燥产物以得到100Kg白色结晶固体。
当介绍本发明或其优选的实施方案的元素时，冠词″一(a)″、″一个(an)″，″该(the)″和″所述″意指有一个或多个元素。术语″包括″、″包含″和″具有″意指包括在内的，可以存在非所列举的其它元素。
由上所述，可见获得了本发明的多个目的，且得到了其它优点结果。
因为在上述方法和过程中可进行多种改变而不偏离本发明的范围，可以预期上述说明书中包含的所有物质将解释为说明性的而不是限制的意思。

Claims (26)

1.制备具有保护的C(3)羟基取代基的叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物的方法，该方法包括(i)将C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物与烷基化剂以压力小于约2atm.在无水溶剂体系中混合，以形成含C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的季铵衍生物和任何未反应的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的反应产物混合物，该溶剂体系包含无水非质子偶极溶剂，且该非质子偶极溶剂占溶剂体系的至少25wt.％，和(ii)将非增溶溶剂添加至反应产物混合物中以沉淀季铵衍生物，该季铵衍生物在非增溶溶剂中的溶解度比在偶极非质子溶剂中的小，其中C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物具有式111的结构而季铵衍生物具有式111A的结构，
Figure F2009102251997C00011
式111                                      式111A
其中
A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-、-CH(A1)-或-C(A1)＝，
A1为羟基、烷氧基或酰基氧基，
PG为羟基保护基；
R1为烃基或取代的烃基，
R2为烃基或取代的烃基，
X1为卤素离子、硫酸根、磺酸根、氟硼酸根、氟磺酸根、甲基硫酸根、乙基硫酸根、三氟甲磺酸根、六氯锑酸根、六氟磷酸根或四氟硼酸根；
Y，如果存在的话，为氢、羟基、烷氧基或酰基氧基，和
在6位和7位，7位和8位，以及8位和14位的碳原子间的虚线各自代表(i)碳-碳单键，(ii)在6位和7位之间和在8位和14位之间的碳-碳单键，和在7位和8位之间的双键，或(iii)在6位和7位以及8位和14位之间的共轭碳-碳双键，条件是如果在8位和14位的碳之间有双键则Y不存在。
2.权利要求1的方法，其中式111的C(3)-O保护的叔吗啡喃生物碱通过将式11的C(3)-OH吗啡喃生物碱与保护剂PG-L反应而制备，其中PG为保护基且L为相应的抗衡离子或离去基团。
3.权利要求1的方法，其中PG包括甲基、乙基、炔丙基、苄基、乙酰基、三苯甲基、硅烷基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、苄基氧基甲基、(β-三甲基硅烷基乙氧基)甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三苯甲基、叔丁基(二苯基)硅烷基、三烷基硅烷基、三氯甲氧基羰基和2，2，2-三氯乙氧基甲基；且保护反应在水性介质或在甲苯、氯仿、氯甲烷、氯苯、丙酮、二甲基甲酰胺或其组合中，且在碱的存在下进行，所述碱包括碳酸氢钠、碳酸钾、三乙基胺、氢氧化钠、碳酸氢钾或吡啶。
4.权利要求1的方法，还包括通过水解从式111A的C(3)-O-保护的季吗啡喃生物碱去除C(3)-O保护基以产生式111B的产物：
Figure F2009102251997C00021
式111B。
5.制备具有C(3)-羟基取代基的叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物的方法，该方法包括以下步骤
(i)通过将相应于式11的C(3)-OH-吗啡喃生物碱与保护剂PG-L反应而生成相应于式111的C(3)-O-保护的叔吗啡喃生物碱；
(ii)分离该生成的C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱；
(iii)将分离的C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱与烷基化剂在无水溶剂体系中混合以形成反应产物混合物，该反应产物混合物包含无水溶剂体系中的C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物的C(3)-O-保护的季铵衍生物和任何未反应的C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱底物，该无水溶剂体系包含非质子偶极溶剂，且该非质子偶极溶剂占溶剂体系的至少25wt.％，该C(3)-O-保护的季铵衍生物相应于式111A；
(iv)从反应产物混合物分离C(3)-O-保护的季铵衍生物，和
(v)从分离的C(3)-O-保护的季铵衍生物去除保护基以得到相应于式11A的具有C(3)-羟基取代基的叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物；其中式11、11A、111和111A具有以下结构：
Figure F2009102251997C00031
式11                                 式11A
Figure F2009102251997C00032
式111                                式111A
其中
A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-、-CH(A1)-或-C(A1)＝，
A1为羟基、烷氧基或酰基氧基，
PG为羟基保护基，和
L为羟基保护基的抗衡离子；
R1为烃基或取代的烃基，
R2为烃基或取代的烃基，
X1为卤素离子、硫酸根、磺酸根、氟硼酸根、氟磺酸根、甲基硫酸根、乙基硫酸根、三氟甲磺酸根、六氯锑酸根、六氟磷酸根或四氟硼酸根；
Y，如果存在的话，为氢、羟基、烷氧基或酰基氧基，和
在6位和7位，7位和8位，以及8位和14位的碳原子间的虚线各自代表(i)碳-碳单键，(ii)在6位和7位之间和在8位和14位之间的碳-碳单键，和在7位和8位之间的双键，或(iii)在6位和7位以及8位和14位之间的共轭碳-碳双键，条件是如果在8位和14位的碳之间有双键则Y不存在。
6.权利要求5的方法，其中PG为甲基、乙基、炔丙基、苄基、乙酰基、三苯甲基、硅烷基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、苄基氧基甲基、(β-三甲基硅烷基乙氧基)甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三苯甲基、叔丁基(二苯基)硅烷基、三烷基硅烷基、三氯甲氧基羰基和2，2，2-三氯乙氧基甲基。
7.制备具有C(3)-羟基取代基的叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物的方法，该方法包括：
(i)生成叔N-取代的吗啡喃生物碱的C(3)-保护的羟基衍生物，包括：
(A)在两相第一溶剂体系中用保护基前体处理叔N-取代的吗啡喃生物碱，该两相第一溶剂体系包含水和与水不混溶的溶剂，以形成第一反应产物混合物，该第一反应产物混合物包含：在有机层中的叔N-取代的吗啡喃生物碱的C(3)-保护的羟基衍生物和与水不混溶的溶剂，和在水层中的保护基前体、叔N-取代的吗啡喃生物碱和水；
(B)从水层分离有机层；
(C)干燥有机层；
(D)用另外的保护基前体处理步骤(i)(C)中制备的干燥的有机层以增加叔N-取代的吗啡喃生物碱向C(3)-保护的羟基衍生物的转化；
(E)从步骤(i)(D)制备的经处理的有机层中去除与水不混溶的溶剂以形成包含C(3)-保护的羟基衍生物的浓缩物；和
(F)将步骤(i)(E)制备的包含C(3)-保护的羟基衍生物的浓缩物溶解在无水溶剂体系中；
(ii)用烷基化剂处理步骤(i)(F)的无水溶剂体系中的C(3)-保护的羟基衍生物以形成第二反应产物混合物，该第二反应产物混合物包含C(3)-保护的羟基衍生物的季铵衍生物、未反应的烷基化剂和任何未反应的C(3)-保护的羟基衍生物；和
(iii)脱保护C(3)-保护的羟基衍生物的季铵衍生物以形成包含叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物的第三反应产物混合物，该叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物具有C(3)-羟基取代基，其中
该C(3)-羟基叔N-取代的吗啡喃生物碱具有式(11)的结构，该C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃生物碱具有式(111)的结构，C(3)-O-保护的叔N-取代的吗啡喃的季铵衍生物具有式(111A)的结构，且C(3)-羟基叔N-取代的吗啡喃生物碱的季铵衍生物具有式(111B)的结构：
Figure F2009102251997C00051
式11                                式111
Figure F2009102251997C00052
式111A                             式111B
其中
A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-、-CH(A1)-或-C(A1)＝，
A1为羟基、烷氧基或酰基氧基，
PG为羟基保护基，
R1为烃基或取代的烃基，
R2为烃基或取代的烃基，
X1为卤素离子、硫酸根、磺酸根、氟硼酸根、氟磺酸根、甲基硫酸根、乙基硫酸根、三氟甲磺酸根、六氯锑酸根、六氟磷酸根或四氟硼酸根；
Y，如果存在的话，为氢、羟基、保护的羟基、烷氧基或酰基氧基，和
在6位和7位，7位和8位，以及8位和14位的碳原子间的虚线各自代表(i)碳-碳单键，(ii)在6位和7位之间和在8位和14位之间的碳-碳单键，和在7位和8位之间的双键，或(iii)在6位和7位以及8位和14位之间的共轭碳-碳双键，条件是如果在8位和14位的碳之间有双键则Y不存在。
8.权利要求7的方法，进一步包括：在步骤(iii)脱保护之前用清除剂处理第二反应产物混合物以从第二反应产物混合物中去除未反应的烷基化剂。
9.权利要求7的方法，进一步包括：在步骤(i)(C)中减少有机层的水含量之前用缓冲剂清洗步骤(i)(B)的有机层以从第一反应产物混合物去除未反应的保护基前体。
10.权利要求7的方法，其中相对于第三产物混合物的总生物碱含量，所述第三反应产物混合物包含不大于约0.1％的C(3)-O-烷基季或叔N-取代的吗啡喃生物碱杂质。
11.权利要求10的方法，其中所述烷基化剂为溴代甲烷、环丙基溴甲烷、硫酸二甲酯、二(环丙基甲基)硫酸酯、氟磺酸甲酯、三甲基氧鎓氟硼酸盐、三甲基氧鎓六氯锑酸盐、三甲基氧鎓六氟磷酸盐或三氟甲磺酸甲酯。
12.权利要求7的方法，其中所述烷基化剂为溴代甲烷；所述与水不混溶的溶剂为甲苯；且所述无水溶剂体系包括1-甲基-2-吡咯烷酮。
13.权利要求7的方法，其中所述叔N-取代的吗啡喃生物碱底物为纳曲酮((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮)，羟吗啡酮((5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮)，氢吗啡酮((5α)-4，5-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮)，纳洛酮((5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-(2-丙烯基)吗啡喃-6-酮)，纳美芬((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3，14-二醇)，纳布啡((5α)-17-(环丁基甲基)-4，5-环氧吗啡喃-3，6，14-三醇)或东罂粟碱((5α)-6，7，8，14-四氢-4，5-环氧-6-甲氧基-17-甲基吗啡喃-3-醇)；步骤(ii)在小于1.25大气压的压力下进行；Y和Z独立地为-OCH3、-OAc、-OTHP、-OSiR3、-OBn、-OBz、-OBs、-OTs或-OMs，其中每个R独立地为烃基；无水溶剂体系包含小于0.05wt.％的水；且步骤(ii)在55-85℃的温度范围内进行。
14.权利要求13的方法，其中PG为乙酰基。
15.权利要求7的方法，其中步骤(i)(A)的保护用乙酸酐在水/甲苯混合物和氢氧化钠中进行。
16.权利要求7的方法，其中所述叔N-取代的吗啡喃生物碱底物为纳曲酮或羟吗啡酮。
17.组合物，其包含R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物和纳曲酮，其中基于组合物中R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物和纳曲酮的组合重量，所述组合物包含至少70％(w/w)的R-纳曲酮甲溴化物，至少1％(w/w)的S-纳曲酮甲溴化物，但不大于0.2％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物。
18.权利要求17的组合物，该组合物为混合物形式，且在混合物中S-纳曲酮甲溴化物与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物的重量比为至少10∶1。
19.权利要求18的组合物，其中所述混合物为浆液或溶液形式。
20.权利要求17的组合物，该组合物为混合物形式，且在混合物中纳曲酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物的重量比为至少10∶1。
21.权利要求20的组合物，其中所述混合物为浆液或溶液形式。
22.权利要求18的组合物，其中基于组合物中R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物和纳曲酮的组合重量，所述组合物包含不大于0.1％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物。
23.权利要求17的组合物，该组合物为结晶固体的形式，且在结晶固体中S-纳曲酮甲溴化物与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物的重量比为至少10∶1。
24.权利要求17的组合物，该组合物为结晶固体的形式，且在结晶固体中纳曲酮与纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物的重量比为至少10∶1。
25.权利要求23的组合物，其中基于组合物中R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物和纳曲酮的组合重量，所述组合物包含不大于0.1％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-甲基衍生物。
26.组合物，其包含R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物和羟吗啡酮，其中基于组合物中R-纳曲酮甲溴化物、S-纳曲酮甲溴化物、纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物和羟吗啡酮的组合重量，所述组合物包含至少70％(w/w)的S-纳曲酮甲溴化物，至少1％(w/w)的R-纳曲酮甲溴化物，但不大于0.2％(w/w)的纳曲酮甲溴化物的C(3)-O-环丙基甲基衍生物。
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