KR101434693B1 - Ｎ-알킬날트렉손 할로겐화물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 적어도
(i) 수용액중의 N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를, 수성 반응 매체의 pH가 7 내지 10이 되도록, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산세슘, 탄산스트론튬 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 알칼리성 제제와 반응시키는 단계; 및 (ii) 얻은 생성물을, 수성 반응 매체의 pH가 0.5 내지 5이 되도록 첨가한 브롬화수소산과와 반응시켜 N-메틸날트렉손 브롬화물을 얻는 단계를 포함하는, N-메틸날트렉손 브롬화물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
N-메틸날트렉손 이중 이온, 무수물 형태, 수화물 형태.

Description

Ｎ-알킬날트렉손 할로겐화물의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING N-ALKYL NALTREXONE HALIDES}
본 발명은 N-알킬날트렉손 할로겐화물의 제조 방법에 관한 것이다.
날트렉손의 N-알킬 4차 유도체(날트렉손의 명명은 (5α)-17-(시클로프로필메틸)-4,5-에폭시-3,14-디히드록시모르피난-6-온 또는 N-시클로프로필메틸노록시모르폰임)는 이의 치료적 용도가 공지되어 있으며, 특히 N-메틸날트렉손은 이의 사용이 환자에게서 모르핀 치료와의 조합이 가능하여 특히 위장관에 대한 모르핀 및 이의 유도체의 유해한 부작용을 상당히 감소시키게 된다.
보다 구체적으로, 용어 "N-메틸날트렉손"은 (R)-N-메틸날트렉손, 즉 질소 원자에 대하여 (R) 배열인 화합물을 의미하며, (S)-N-메틸 화합물은 모르핀에 기초한 치료를 수반하는데 요구되는 것과는 반대의 활성을 갖는다는 것은 당업자에게 공지되어 있다.
하기의 화학식을 갖는 N-메틸날트렉손의 4차 암모늄의 배열은 분리된 (R) 및 (S) 부분입체이성체의 1H NMR에 의하여 결정된다:
Figure 112009016879813-pct00001
- 암모늄의 (S) 배열(수평방향 메틸): R1은 메틸 기를 나타내며, R2는 메틸시클로프로필 기를 나타내며,
- 암모늄의 (R) 배열(축방향 메틸): R2는 메틸 기를 나타내며, R1은 메틸시클로프로필 기를 나타낸다.
메틸 기의 1H NMR에서의 화학적 이동(기준 물질 TMS 또는 테트라메틸실란)은 (R) 배열의 경우 3.62 ppm에서이고, (S) 배열의 경우 3.13 ppm에서이다.
미국 특허 제4,176,186호(베링거 잉겔하임 게엠베하)에는 4차 노록시모르폰 유도체 및 이의 제조 방법이 기재되어 있다. 그러나, 기재된 방법은 특히 압력, 제제의 필수량 및 컬럼 음이온 교환에 의한 전환의 조건을 포함하나, 이들은 목적하는 산업적 적용예에는 부적합하다.
국제 특허 출원 WO2004/043964 A2에는 무수 용매계, 특히 1-메틸-2-피롤리돈의 사용을 포함한 저압에서의 방법이 기재되어 있으나, 그럼에도 불구하고 불순물에 관한 단점을 여전히 갖고 있으며, 이의 불가피한 충분히 낮은 양의 불순물도 불가피하게 불만족스러운 수율을 초래하게 된다.
제조(안전성 및 환경) 및 수율면에서의 최상의 조건하에서 상기 유도체의 산업적 규모의 이용 가능한 제조 방법에 대한 관심이 항상 증가되고 있다.
전적으로 놀랍게도 그리고 예상밖으로, 작업자뿐 아니라 환경에 대한 안전성과 관련한 수행 조건 및 목적하는 최종 생성물, 즉 N-알킬날트렉손 할로겐화물, 특히 N-메틸날트렉손 브롬화물에 대한 수율 모두를 개선시키는 매우 이로운 방법을 발견하였다.
본 발명에 의하면, 하기 반응식 1에 의한 단계를 포함하는 방법을 실시할 수 있다:
Figure 112009016879813-pct00002
이하에서, 본 발명에 의한 방법에 언급된 출발 화합물 및 시약은 이의 제조 방식이 기재되어 있지 않은 경우 입수 가능하거나 또는 문헌에 기재되어 있거나 또는, 본 명세서에 기재되거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있 다.
가장 구체적으로, 본 발명의 보호받고자 하는 대상은, 특정 이론으로 한정하고자 하는 의도는 아니지만, 하기 화학식 I을 갖는 이중 이온 형태(이를 N-메틸날트렉손 이중 이온으로 지칭할 수 있음)인 신규한 중간체 화합물이다:
Figure 112009016879813-pct00003
N-메틸날트렉손 이중 이온의 질소 원자에 대한 (R) 및 (S) 배열의 각각의 부분입체이성체 및, 라세미 혼합물을 비롯한 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
또한, N-메틸날트렉손 이중 이온은 이의 무수 형태 이외에 수화물의 형태로도 존재할 수 있다.
본 발명에 의하면, 용어 "수화물"은 화학식 I의 화합물과, 결정의 마이크로채널에 삽입된 물(또는 "함침수")을 제외한, 결정 격자에서의 결정수 1 이상의 분자와의 결합 또는 조합의 형태를 의미하며, 수화물은 가능하게는 우선 단결정에 대한 분석에 의하여 결정되며, 그후 당업자에게 공지되어 있으며 실시예 1에서 예시 된 바와 같은 회절도(또는 분말 다이아그램)의 상대적 분석에 의하여 통상적으로 확인된다.
또한, 이러한 수화물은 본 발명의 일부를 형성한다. 예를 들면 헤미수화물, 이수화물 및 삼수화물 형태를 언급할 수 있다.
본 발명의 특정의 실시태양에 의하면, 화학식 I의 이중 이온은 질소 원자에 대한 (R) 배열을 가지며, 이수화물 형태로 존재한다.
이와 같은 화학식 I의 신규한 N-메틸날트렉손 이중 이온 화합물은 수용액중의 N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를, 수용액의 pH가 7 내지 10, 바람직하게는 9.5 내지 9.8이 되도록 그리고, 15℃ 내지 30℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도에서, 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산세슘, 탄산스트론튬 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 알칼리성 제제와 반응시키는 것으로 이루어진 단계를 포함하는 방법에 의하여 이롭게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 보호받고자 하는 대상은 적어도
(i) 수용액중의 N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를, 수성 반응 매체의 pH가 7 내지 10, 바람직하게는 9.5 내지 9.8이 되도록, 15℃ 내지 30℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도에서, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산세슘, 탄산스트론튬 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 알칼리성 제제와 반응시키는 것으로 이루어진 단계;
(ii) 얻은 생성물을, 수성 반응 매체의 pH가 0.5 내지 5, 바람직하게는 약 1 이 되도록 첨가하는, 48% 농도가 바람직한 브롬화수소산과 반응시키고, 바람직하게는 추가의 1 시간 동안 교반하면서 접촉되도록 하여 N-메틸날트렉손 브롬화물을 얻는 것으로 이루어진 단계를 포함하는 N-메틸날트렉손 브롬화물의 제조 방법에 관한 것이다.
알칼리성 제제는 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
하나의 특정의 실시태양에 의하면, 메탄올은 상기 기재된 단계 (ii)의 종반에 첨가될 수 있으며, 반응 매체는 용해가 실질적으로 완료될 때까지 20℃ 내지 80℃, 예를 들면 50℃ 내지 70℃, 바람직하게는 약 60℃의 온도로 가열하며, 잔존하는 경질 불용성 물질은 여과로 분리한 후, 메탄올/물 여과액을 바람직하게는 약 0℃로 냉각시켜 이로부터 목적하는 N-메틸날트렉손 브롬화물을 결정화시켰다.
또다른 특히 바람직한 실시태양에 의하면, 상기 기재한 단계 (i)의 종반에 얻은 불용성 생성물은 흡인 여과후 분리하고, 그후 4/1이 바람직한 메탄올/물 혼합물에 현탁시켜 단계 (ii)에 대한 수성 반응 매체를 구성하며, 단계 (ii)에서, 20℃ 내지 80℃, 예를 들면 50℃ 내지 70℃, 바람직하게는 60℃의 온도에서 용해가 거의 완료될 때까지 수성 반응 매체의 pH가 0.5 내지 5, 바람직하게는 약 3이 되도록 첨가되는 48% 농도가 바람직한 브롬화수소산과의 반응을 실시하고, 잔존하는 경질 불용성 물질은 여과에 의하여 분리한 후 여과액을 바람직하게는 약 0℃로 냉각시켜 이로부터 목적하는 N-메틸날트렉손 브롬화물을 결정화시켰다.
(N-메틸날트렉손 브롬화물의) 메탄올/물 혼합물중에서의 재결정화 또는 유기 용매(예를 들면 메탄올)를 사용한 분리된 생성물(N-메틸날트렉손 이중 이온)의 임의적 세정은 여전히 존재할 수 있는 친유성 불순물인 O-벤질-N-메틸날트렉손 브롬화물을 제거할 수 있도록 한다.
본 발명에 의한 방법은 얻은 N-메틸날트렉손 브롬화물을 80/20이 바람직한 아세톤/물 혼합물에 용해시키고, 바람직하게는 약 15 분 이상 동안 환류 가열시킨 후, 고온 여과로 분리하고, 고온의 여과액을 약 50℃가 바람직한 따뜻한 아세톤과 접촉시켜 N-메틸날트렉손 브롬화물을 침전시키고, 반응 매체를 0℃ 이하, 바람직하게는 -2℃의 온도로 냉각시키고, 침전된 N-메틸날트렉손 브롬화물을 여과에 의하여 회수하고, 건조시켜 N-메틸날트렉손 브롬화물을 정제시키는 것을 포함하는 것이 이로울 수 있다.
또한, 이러한 N-메틸날트렉손 브롬화물의 정제 단계는 메탄올/물 혼합물중에서 또는 물 단독에서의 용해에 의하여 실시될 수 있으며, 동일한 화학종의 유사한 수율 및 품질이 수득된다.
하기에 설명한 방법에서, N-메틸날트렉손 메틸 설페이트는 O-벤질-N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를 수소화 단계로 처리하여 얻을 수 있는 것이 이롭다.
이와 같은 수소화 단계는 하기 실시예 1에 기재한 바와 같이 실시할 수 있는 것이 이로우며, 일반적으로는 수용액 형태의 O-벤질-N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를 5% 탄소상 팔라듐에서의 수소화로 처리하며, 반응 매체를 O-탈벤질화의 완료를 위하여 30℃ 내지 50℃, 바람직하게는 40℃의 온도에서 약 2.5 bar의 수소 압력하에서, 약 2 시간 이상 동안 유지한다. 그후, 반응 매체를 냉각시키고, 촉매계를 여 과에 의하여 제거하였다.
얻은 생성물은 이롭게는 분리하지 않으며, 이는 잔류 디메틸 설페이트(독성이 매우 큰 생성물)와의 임의의 접촉을 방지할 수 있게 한다.
본 발명에 의한 방법에서, O-벤질-N-메틸날트렉손 메틸 설페이트는 O-벤질날트렉손을 아세톤중에서, 탄산수소나트륨의 존재하에 디메틸 설페이트와 반응시키고, O-벤질날트렉손 화합물의 허용 가능한 소실을 위하여 반응 매체를 충분한 시간 동안, 바람직하게는 약 72 시간 이상 동안 환류시키고, 반응 모니터링은 가능하게는 공지의 방법, 예를 들면 HPLC 모니터링에 의하여 모니터하여 얻을 수 있는 것이 이롭다.
또한, 본 발명의 보호받고자 하는 대상은 이와 같이 하여 얻은 신규한 중간체 화합물인 O-벤질-N-메틸날트렉손 메틸 설페이트에 관한 것이다.
O-벤질-N-메틸날트렉손 메틸 설페이트의 질소 원자에 대한 (R) 및 (S) 배열의 각각의 부분입체이성체 및, 라세미 혼합물을 비롯한 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 이룬다.
특히, 페놀 산소상의 벤질 보호기는 가장 구체적으로는 2 가지의 잇점을 갖는다:
· 이온성 생성물을 도입 및 형성하지 않는 분해: 수소만을 사용하며, 형성된 톨루엔은 제거가 용이하며;
· 수소화는 이중 결합의 수소화 이후에 최종 생성물에서의 7,8-디데히드로-N-메틸날트렉손(바람직하지 않은 공액 케톤)의 양을 감소시킬 수 있게 한다.
게다가, 본 발명에 의한 방법은 N-메틸날트렉손 이중 이온 형태에서의 분리 및 목적하는 최종 생성물, 즉 (R)-N-메틸날트렉손의 생성에 대한 그리고 상류에서의 우수한 부분입체화학적 선택성을 제공한다.
본 발명에 의한 방법에서, O-벤질날트렉손은 날트렉손 염산염 또는 염기 날트렉손을 아세톤중에서 탄산칼륨의 존재하에 벤질 브롬화물과 반응시키고, 반응 매체를 환류하에, 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 약 2 시간 동안 유지한 후, 실온(약 20℃)으로 냉각시키고, 차후에 여과하고, 임의로 아세톤으로 세정하고, 아세톤을 여과액으로부터 증발시켜 오일 형태의 목적하는 화합물을 얻을 수 있는 것이 이롭다. 이러한 오일은 예를 들면 디클로로메탄중에서 취하고, 예를 들면 묽은(3%) 수산화나트륨으로 세정하는 것이 바람직하다.
이와 같은 염기성 매체중에서의 액체 추출은 잔류 비-벤질화 날트렉손을 완전히 제거할 수 있도록 하며, 알킬화/4차화 단계에서 불순물인 3-O-메틸-N-메틸날트렉손의 형성을 방지할 수 있도록 한다.
최루성(lachrymogenic) 및 독성 생성물인 벤질 브롬화물을 포함하는 매체의 조작을 배제시킬 수 있도록, 생성물을 분리하지 않는 것이 이롭다.
마지막으로, 본 발명에 의한 방법에서, 날트렉손 염산염 또는 염기 날트렉손은 디메틸아세트아미드중에서 탄산수소나트륨의 존재하에 노록시모르폰 염산염을 브로모메틸시클로프로판과 반응시키고, 예를 들면 실시예 1의 공정의 단계 1에서 기재한 바와 같이 반응 매체를 60℃ 내지 75℃, 바람직하게는 65℃ 내지 69℃의 온도로 가열하여 얻을 수 있는 것이 이롭다.
도 1은 실시예 1(1.5.2 부분)에 기재된 바와 같이 이중 이온으로부터의 단결정으로부터 얻은 이론적 회절도(또는 분말 다이아그램)을 도시한다.
도 2는 실시예 1(1.5.2 부분)에 기재된 바와 같이 이중 이온으로부터 얻은 실험적 회절도(또는 분말 다이아그램)을 도시한다.
하기의 실시예는 본 발명을 비제한적인 방식으로 예시하고자 하므로, 본 발명의 범위를 가능하게 한정하는 것으로 해석하여서는 아니된다.
달리 언급하지 않는다면, 하기의 NMR 데이타는 기준물질로서 TMS(테트라메틸실란)를 사용하여 얻었다.
실시예 1
N-메틸날트렉손 브롬화물의 제조
1.1 미정제 염기 날트렉손의 제조(단계 1; N-알킬화)
100 g(0.27 mol)의 노록시모르폰 염산염, 80.8 g(0.96 mol; 3.55 당량)의 탄산수소나트륨 및 300 ㎖의 디메틸아세트아미드를 응축기 및 기계적 교반기가 장착된 500 ㎖ 반응기에 연속적으로 투입하였다. 반응 매체를 65℃ 내지 69℃로 가열하였다.
기체 발생이 관찰되는 종반에(약 10 분), 35 ㎖의 브로모메틸시클로프로판(0.44 mol; 1.6 당량)을 69℃의 온도를 유지하면서 30 분에 걸쳐 투입하였다.
N-알킬화는 약 6 시간에 완료되었으며, 반응 진행은 HPLC 분석에 의하여 모 니터하였다(노록시모르폰의 잔류 함량은 0.5% 이하임). 반응 매체를 50℃로 냉각시킨 후, 1 시간에 걸쳐 교반하면서 50℃로 예열시킨 1,000 ㎖의 물 및 100 g의 염화나트륨의 혼합물에 부었다.
pH는 8 ㎖의 30% 수산화나트륨을 첨가하여 8.6-9로 조절하였다. 얻은 생성물을 15℃에서 여과로 분리하고, 진공하에서 50℃에서 14 시간 동안 오븐내에서 건조시켰다.
마지막으로, 86 g의 미정제 날트렉손을 얻었다(수율: 88.6%)(표준물질에 의하여 그리고, 1H 및 13C NMR 및 질량 구조를 고려한 HPLC).
Figure 112009016879813-pct00004
1H NMR: (ppm; ±0.01 ppm): 0.45 - 0.65 (2H, CH2 (20/21), 미분해 복합체); 0.41 및 0.66 (2H, CH2 (20/21), 2 개의 다중선); 1.11 (1H, CH (19), 다중선); 1.47 및 2.72 (2H, CH2 (15), 다중선 및 dt); 1.50 및 2.05 (2H, CH2 (8), 2 개의 다중선); 2.10 및 3.03 (2H, CH2 (7), 2 개의 다중선); 2.48 및 3.03 (2H, CH2 (16), 2 개의 다중선); 2.97 및 3.32 (2H, CH2(18), 2 개의 다중선); 4.02 (1H, CH (9), 이중선; J=6.0 Hz±0.5 Hz); 5.04 (1H, CH (5), 단일선); 6.71 (1H, CH(2), 이중선; J=8 Hz±0.5 Hz); 7.11 (1H, COH (14), 단일선); 9.05 (1H, NH, 단일선); 9.05 (1H, COH (3), 단일선).
13C NMR (ppm±0.1 ppm): 2.6 및 5.0 (C20 및 C21); 5.6 (C19); 22.8 (C10); 27.1 (C15); 30.6 (C8), 35 (C7); 46 (C16); 48.5 (C13); 56.6 (C18); 60.8 (C9); 69.7 (C14); 88.5 (C5); 118.0 (C2); 119.7 (C1); 120.4 (C11); 127.8 (C12); 140.1 (C4); 143.5 (C6).
질량(화학적 이온화 (M+H)+=342.2
1.2 O-벤질날트렉손의 제조(단계 2; O-벤질화)
5.0 g(0.014 mol)의 날트렉손 염산염(염기를 사용할 수 있음), 5.0 g(0.036 mol; 2.58 당량)의 탄산칼륨 및 25 ㎖의 아세톤을 응축기 및 기계적 교반기가 장착된 50 ㎖ 반응기에 연속적으로 첨가하였다. 그후, 2.6 g(0.015 mol; 1.08 당량)의 벤질 브롬화물을 교반하면서 10 분에 걸쳐 20℃에서 첨가하였다. 반응 매체를 2 시간 동안 환류(60℃)시킨 후, 20℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 25 ㎖의 아세톤으로 2회 세정하였다.
아세톤을 진공하에서 증발시키고, 잔류 오일을 40 ㎖의 디클로로메탄에서 취하고, 25 ㎖의 묽은(3%) 수산화나트륨으로 3회 세정하였다.
이러한 염기성 매체중에서의 액체 추출은 잔류 비-벤질화 날트렉손을 완전 제거할 수 있도록 하며, 4차화 단계 3에서의 불순물인 3-O-메틸-N-메틸날트렉손의 형성을 배제시키도록 한다.
침전 및 추출에 의한 상의 분리를 실시한 후, 디클로로메탄 용액을 증류가 더 이상 발생하지 않을 때까지 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
최루성 및 독성 생성물인 벤질 브롬화물을 포함하는 매체의 취급을 배제시키기 위하여 생성물을 분리하지 않았다.
구조 분석: 얻은 오일의 샘플을 취하여 염산염 형태의 O-벤질날트렉손 생성물을 분리하였다(O-벤질날트렉손 염산염은 MTBE- 또는 메틸 t-부틸 에테르에 오일 형태의 염기를 용해시키고, 35% 염산을 첨가하여 얻었다).
Figure 112009016879813-pct00005
1H NMR (ppm±0.01 ppm): 1.2 (2H, CH2 (20), 다중선 J=6 Hz; 0.46 및 1.20 (2H, CH2 (20'), 다중선, J=5 Hz); 1.2 (1H, CH(19), 다중선, J=7.0 Hz); 3.2 (2H, CH2, 넓은 신호); 1.67 및 3.2 (2H, C HZ (15), dd; J=13.8, J=3.0 Hz, 넓은 신호); 1.64 및 2.51 (2H, C Hz (8), td, J=3.2 Hz, 넓은 신호); 2.33 및 3.25 (2H, CH2(7), d, J=14.5 Hz, J=5.0, td J=14.6 Hz, J=2.0 Hz); 2.51 및 3.45 (2H, CH2 (16), 넓은 신호); 2.94 및 3.45 (2H, CH2(18), dd; J=12.5 Hz, J=7.2 Hz, 넓은 신호), 4.51 (1H, CH (9), 넓은 단일선); 5.22 및 5.30 (2H, CH2 (21) 및 CH2 (21'); J=12.1 Hz); 5.00 (1H, CH (5); 넓은 단일선); 6.79 (1H, CH(2) 및 CH(1), AB계; J=8.3 Hz); 6.65 (1H, CH (1) 및 CH(2), AB계, J=8.3 Hz); 6.65 (1H, CH(23)CH(24), 벤질계) 6.65 (1H, CH(25), 벤질계); 6.65 (1H, CH(24), CH(23), 벤질계).
13C NMR (ppm±0.1 ppm): 3.8 (C20); (C20'); 6.1 (C19); 24.2 (C10); 27.5 (C15), 31.2 (C8); 35.4 (C7); 47.0 (C16); 49.2 (C13); 58.4 (C18); 61.2 (C9); 70.4 (C14): 72.1 (C21 및 21'); 89.8 (C5); 118.9 (C2 및 C1); 119.9 (C1 및 C2); 121.6 (C22); 127.8 (C23 및 C24); 128 (C25); 128.5 (C24 및 C23); 137 (C3); 142.8 (C11 및 C12); 145.9 (C12 및 C11); 207.1 (C6).
질량(이온화 MH+)=432.5.
1.3 N-메틸-O-벤질날트렉손 메틸 설페이트의 제조(단계 3: N-메틸화, 4차화)
상기 단계에서 얻은 오일을 20 ㎖의 아세톤에 용해시킨 후, 교반하면서 20℃에서 1.3 g(0.015 mol; 1.08 당량)의 탄산수소나트륨을 포함하는 무수 50 ㎖ 반응기에 붓고, 6.7 g(0.053 mol; 3.53 당량)의 디메틸 설페이트를 10 분에 걸쳐 첨가 하였다.
반응 매체를 교반하면서 O-벤질날트렉손이 완전 소실될 때까지(HPLC 모니터함) 최소 72 시간 동안 환류시켰다.
반응 매체를 20℃로 냉각시킨 후, 여과하였다.
필터 케이크를 10 ㎖의 아세톤으로 2회 세정한 후, 염기성 용액(NaHCO3 또는 NaOH)에 넣었다. 이러한 여과액을 분리하지 않고 그 다음 단계에서 사용하기 위하여 20℃에서 보관하였다.
디메틸 설페이트를 포함하는 생성물의 취급을 배제시키기 위하여 생성물을 분리하지 않았다. 유사하게, 필터 케이크(NaHCO3+디메틸 설페이트 잔류물)를 분리하지 않고 필터상에서 염기성 매체를 사용하여 용해시켜 디메틸 설페이트를 분해시키고, 나트륨 메틸 설페이트(비독성)가 형성되도록 하였다.
구조 분석: 소량의 생성물을 취하고, 정제용 크로마토그래피로 정제하여 하기와 같이 분석한 샘플을 얻었다.
Figure 112009016879813-pct00006
1H NMR (ppm±0.01 ppm); 0.41 및 0.88 (2H, CH2 (20); 다중선, J=5.0 Hz); 1.2 (1H, CH (19), 다중선, J=5.0 Hz); 0.55 및 1.06 (2H CH2 (20'); 다중선, J=5.0 Hz); 1.75 및 3.0 (2H, CH2 (15), d; J=12.5 Hz); 3.1 및 3.41 (2H, CH2 (10), 다중선 d, J=5.5 Hz, J=20.1 Hz); 1.63 및 2.43 (2H, CH2 (8), td, 다중선의 이중선, J=13.7 Hz, J=3.2 Hz, J=11.5 Hz); 2.25 및 3.16 (2H, CH2(7), dt, 미분해 복합체, J=14.9 Hz; J=2.8 Hz); 3.66 (3H, CH3 (17), s); 2.9 및 3.15 (2H, CH2(16), 다중선, H=3 Hz); 5.03 (1H, CH(9), d, J=4.1 Hz) 5.20 및 5.28 (2H, CH2 (21) 및 (21', d, J=12.0 Hz); 2.60 및 3.77 (2H, CH2(18); dd, dd, J=13.5 Hz, J=9.4 Hz; J=13.5 Hz, J=3.6 Hz); 5.05 (1H, CH(5), s); 6.82 (2H, CH(2) 및 CH(1), AB계, J=8.3 Hz); 6.68 (2H, CH(1) 및 CH(2), AB계, J=8.3 Hz); 7.33 (2H, CH (23) 및 CH(24), 벤질계) 7.33 (1H, CH (25), 벤질계; 7.33 (2H CH(23) 및 CH (24), 벤질계).
13C NMR (ppm±0.1 ppm): 3.6 (C20); 4.2 (C19); 7.1 (C20'); 25 (C15); 27.9 (C10); 32.5 (C8); 35.3 (C7); 49.0 (C13); 53.8 (C17); 58 (C16); 71.4 (C9); 72 (C14); 7.21 (C21 및 21'), 73.2 (C18); 89.6 (C5); 119.0 (C2 및 C1); 120.3 (C(1) 및 C(2)); 121.1 (C22); 127.8 (C23 및 C24) 128.1 (C25); 128.5 (C24 및 C23); 136.8 (C3); 143.3 (C11 및 C12); 146.0 (C12 및 C11); 206.8 (C6).
질량(화학적 이온화 M+)=466.
HPLC 분석에 의하여, 질소 원자에 대한 (R) 및 (S) 각각의 배열의 존재는 96.6/3.4의 R/S 배열 비로 관찰되었다.
1.4 N-메틸날트렉손 메틸 설페이트의 제조(단계 4: O-탈벤질화)
상기 아세톤 용액을 1/3으로 농축시키고, 100 ㎖의 물을 첨가하고, 진공하에서 증류를 아세톤이 제거될 때까지 지속시켰다.
20℃로 냉각시킨 후, 상기 용액을 5% 탄소상 팔라듐(0.3 g)에 첨가하였다.
그후, 반응 매체를 40℃로 가온시켰다. 세정 시퀀스(N2/H2)를 실시한 후, 2.5 bar의 수소압을 형성하였다.
O-탈벤질화는 HPLC로 모니터링하여 약 2 시간 후 완료되었다(N-메틸-O-벤질날트렉손 메틸 설페이트의 양 0.5% 미만). 반응 매체를 20℃로 냉각시키고, 여과하여 촉매를 제거하였다.
그리하여 얻은 N-메틸날트렉손 메틸 설페이트의 수용액은 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
페놀성 산소에서의 벤질 보호기는 2 가지의 잇점을 갖는다:
· 이온성 생성물을 도입 및 형성하지 않는 분해: 수소만을 사용하며, 형성된 톨루엔은 제거가 용이하며;
· 수소화는 이중 결합의 수소화 이후에 최종 생성물에서의 7,8-디데히드로-N-메틸날트렉손(공액 케톤, 이는 주의를 요하는 구조임)의 양을 감소시킬 수 있게 한다.
잔류 디메틸 설페이트(독성이 매우 큰 생성물임)와의 접촉을 배제시키기 위하여 생성물을 분리하지 않았다.
1.5 N-메틸날트렉손 브롬화물의 제조(단계 5: 메틸 설페이트/브롬화물 교환)
1.5.1 N-메틸날트렉손 이중 이온(상기 화합물의 분리)
단계 4로부터의 수용액을 진공하에서 잔류 부피 30 ㎖를 얻을 때까지 농축시킨 후, 약 9.5 내지 9.8의 pH(물중의 탄산나트륨의 중성 pH)를 얻을 때까지 1 g의 Na2CO3를 첨가하였다.
반응 매체는 1 시간 동안 교반하면서 20℃에서 유지하였다.
이러한 단계에서의 탄산나트륨의 사용은 특히 1 분의 접촉후 디메틸 설페이트를 분해시킬 수 있다.
형성된 불용성 물질을 흡인에 의하여 여과하고, N-메틸날트렉손 이중 이온이 이와 같은 특정의 pH 조건하에서 (탄산나트륨 Na2CO3을 사용함) 존재할 수 있다는 것을 알 수 있다.
구조 분석: 상기에서 얻은 흡인 여과된 불용성 물질 분획을 약 9.5의 pH에서 물에 현탁시키고(이는 "탈염"에 의해 분석 이전에 이중 이온을 정제할 수 있도록 함), 흡인 여과 및 건조에 의하여 분리하였다.
Figure 112009016879813-pct00007
1H NMR (ppm±0.01 ppm); 0.0 및 0.48 (2H, CH2(C20)); 다중선, J=5.0 Hz, J=4.5 Hz); 0.88 (1H, CH (19), 다중선, J=4.0 Hz); 0.29 및 0.60 (2H, C Hz(20'), 다중선, J=4.8 Hz); 1.49 및 2.51 (2H, CH2 (15), 다중선의 이중선, J=10.4 Hz) 2.79 및 3.29 (2H, CH2(10), d, J=19.9 Hz); 1.57 및 1.97 (2H, CH2(8) 또는 (7); dd, 다중선의 이중선, J=13.8 Hz, J=3.9 Hz, J=15.2 Hz); 1.77 및 2.71 (2H, CH2 (7) 또는 (8), 다중선의 이중선, dt, J=13.9 Hz, J=14.9 Hz, J=5.4 Hz); 3.38 (3H, CH3(17), s); 2.80 및 3.03 (2H, CH2(16); dd; J=13.0 Hz, J=3.5 Hz); 3.72 (1H, CH(9), d, J=4.6 Hz); 2.47 및 3.60 (2H, CH2 (18); t, dd, J=9.8 Hz, J=13.9 Hz, J=3.5 Hz); 4.54 (1H, CH(5), s), 6.35 (2H, CH(2) 및 CH(1), AB계, J=8.2 Hz); 6.26 (2H, CH(1) 및 CH(2), AB계, J=8.1 Hz).
13C NMR (ppm±0.1 ppm)=0.0 (C20); 1.3 (C19); 3.7 (C20'); 22.2 (C15); 25.4 (C10); 30.2 (C8 또는 C7); 30.3 (C7 또는 C8); 47.0 (C13); 51.0 (C17); 55.5 (C16); 69.8 (C9); 70.3 (C18); 70.5 (C14); 111.9 (C5); 118.9 (C2 및 C1); 119.6 (C1 및 C2): 124.1 (C3); 143.8 (C11 및 C12); 147.8 (C12 및 C11); 211.5 (C6).
질량(화학적 이온화 MH+)=356.
원소 분석:
- 이론적 계산치(C 60.7%; H 7.68%; N 3.37%; 0 28.24%).
- 실측치 (C 61.64%; H 7.6%; N 3.19%).
이들 2 가지 값은 14.45%의 물 함량을 고려한 것이며, 이는 원칙적으로 삼수화물 형태(3H2O)의 수화도로서 해석될 수 있다. 그러나, 하기의 분석을 실시하였다.
분말 X선 회절에 의한 분석(XRD):
분석은 브루커 컴파니로부터의 D5005 회절계로 실시하였다. 각도 범위는 0.02°20의 증분으로 2.00 내지 40.00°28이고, 증분당 2 초이다. 발생기는 입사 비임 파장이 1.54056 Å인 구리관의 경우 50 kV-40 mA로 설정하였다.
상기 기재한 바와 같은 "탈염"에 의하여 정제한 이중 이온은 실측 회절도를 제공하며(도 2 참조), 이는 이수화물(2H2O) 결정 구조에 상응하는 이론적 회절도와의 비교에 의하여 동일한 것으로 입증되었다. 이와 같은 이론적 회절도는 "탈염"에 의하여 정제된 동일한 이중 이온의 단결정에 대한 결정 실험의 결과로부터의 모의실험(도 1 참조, Mercury® 소프트웨어)에 의하여 얻었다.
단결정(2H2O) 및 원소 분석(3H2O)에서 얻은 수화도의 차이는 결정 격자의 구조에서의 2 개의 분자의 결정수 및, 결정의 마이크로채널에 삽입된 물(함침수)로부터 유래하는 1 개의 물 분자의 존재에 의하여 설명된다.
HPLC 분석에 의하면, 질소 원자에 대한 (R) 및 (S) 각각의 배열의 존재는 98/2의 R/S 배열 비로 관찰된다.
1.5.2 N-메틸날트렉손 브롬화물
상기의 불용성 물질을 20 ㎖의 MeOH/물 혼합물(4/1)에 현탁시키고, 브롬화수소산을 첨가하고(qs pH=3), 반응 매체를 60℃에서 용해가 가시적으로 완료될 때까지 유지하였다.
경질 불용성 물질(용해되지 않은 N-메틸날트렉손)을 여과하고, 여과액을 0℃로 냉각시켰다. 미정제 N-메틸날트렉손 브롬화물이 냉각시 결정화된 후, 이를 흡인 여과시켰다.
(N-메틸날트렉손 브롬화물의) 메탄올/물 혼합물로부터의 재결정화 또는 유기 용매(예, 메탄올)를 사용한 분리된 생성물("이중 이온")의 임의의 세정에 의하여 친유성 불순물인 O-벤질-N-메틸날트렉손 브롬화물을 제거한다.
1.6 순수한 N-메틸날트렉손 브롬화물의 제조(단계 6: 아세톤/물로부터의 재결정화)
5.6 g의 미정제 N-메틸날트렉손 브롬화물(무수), 7.5 ㎖의 물 및 22 ㎖의 아세톤(즉 5 부피의 80/20 아세톤/물 혼합물)을 응축기가 장착된 50 ㎖ 반응기에 연 속적으로 투입하였다. 매체를 15 분 동안 환류시켰다. 뿌연 물질(용해되지 않은 N-메틸날트렉손 브롬화물)을 고온(60℃) 상태에서 여과하고, 고온의 여과액을 10 ㎖의 아세톤에 50℃에서 부었다.
생성물이 용액중에 침전되었으며, 용액을 -2℃로 냉각시키고, 침전물을 여과시켰다.
생성물을 진공하에서 20℃에서 48 시간 동안 건조시켰다.
4.3 g의 순수한 N-메틸날트렉손 브롬화물을 마지막으로 얻었다(미정제 N-메틸날트렉손 브롬화물에 대하여 76% 수율 및 출발 날트렉손 염산염에 대하여 70% 수율).
Figure 112009016879813-pct00008
물성:
융점: (DSC): 262℃
1H NMR(ppm, ±0.01)은 3.7 (3H, C(22) 단일선)을 제외하고 날트렉손과 동일 하며; 13C(ppm±0.01)은 58(C(22))을 제외하고 날트렉손과 동일하다.
질량(화학적 이온화): (M+H)=356.3.
모든 면에서 문헌의 데이타에 따른다.
실시예 2
N-메틸날트렉손 브롬화물의 제조(단계 5: 메틸 설페이트/브롬화물 교환, 중간체를 분리하지 않는 변형예)
실시예 1의 단계 4로부터의 수용액을 잔류 부피 30 ㎖를 얻을 때까지 진공하에서 농축시킨 후, 약 9.5 내지 9.8의 pH(물중의 탄산나트륨의 중성 pH)를 얻을 때까지 1 g의 Na2CO3를 투입하였다.
반응 매체를 1 시간 동안 교반하면서 20℃에서 유지하고, 2.1 ㎖의 48% 브롬화수소산을 1 시간에 걸쳐 약 1의 pH가 되도록 첨가하고, 제제가 추가의 1 시간 동안 교반하면서 접촉되도록 하였다.
반응 매체의 불용성 물질을 흡인으로 여과하고, 필터 케이크를 10 ㎖의 아세톤으로 세정한 후, 진공하에서(10 mmHg) 40℃에서 12 시간 동안 오븐에서 건조시켰다.
미정제 N-메틸날트렉손 브롬화물 및 무기 염의 혼합물(NaBr 및 NaMeSO4; 미정제 N-메틸날트렉손 브롬화물의 적정가: 50%) 9.35 g을 얻었다.
실시예 3
N-메틸날트렉손 브롬화물의 제조(단계 5: 메틸 설페이트/브롬화물 교환, 중 간체를 분리하지 않고, MeOH를 사용한 변형예)
실시예 1의 방법의 단계 5에서, HBr을 사용한 처리후, 40 ㎖의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 용해가 가시적으로 완료될 때까지 60℃에서 유지하였다. 경질 불용성 물질(용해되지 않은 N-메틸날트렉손 브롬화물)을 여과하였다.
여과액(MeOH/H2O 혼합물)을 0℃로 냉각시켰다. 미정제 MNTX 브롬화물이 냉각시 결정화되었으며, 이를 흡인 여과하였다.
이러한 변형예의 주요한 잇점은 메탄올/물 혼합물중의 무기 염(NaBr, NaCH3SO4)의 가용화인 반면, NaBr은 에탄올/물 혼합물에 약간 가용성이다.

Claims (21)

  1. 무수물 또는 수화물 형태인 하기 화학식 I의 N-메틸날트렉손 이중 이온:
    <화학식 I>
    Figure 112009016879813-pct00009
    .
  2. 제1항에 있어서, 질소 원자에 대하여 (R) 배열인 N-메틸날트렉손 이중 이온.
  3. 제1항에 있어서, 질소 원자에 대하여 (S) 배열인 N-메틸날트렉손 이중 이온.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 헤미수화물, 이수화물 또는 삼수화물 형태로부터 선택된 수화물 형태인 N-메틸날트렉손 이중 이온.
  5. (R)-N-메틸날트렉손 이중 이온 이수화물.
  6. 수용액중의 N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를, 수성 반응 매체의 pH가 7 내지 10이 되도록, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산세슘, 탄산스트론튬 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 알칼리성 제제와 반응시키는 것으로 이루어진 단계를 포함하는, 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같은 N-메틸날트렉손 이중 이온 화합물의 제조 방법.
  7. (i) 수용액중의 N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를, 수성 반응 매체의 pH가 7 내지 10이 되도록, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산세슘, 탄산스트론튬 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 알칼리성 제제와 반응시키는 것으로 이루어진 단계; 및
    (ii) 그리하여 얻은 생성물을, 수성 반응 매체의 pH가 0.5 내지 5가 되도록 첨가하는 브롬화수소산과 반응시켜 N-메틸날트렉손 브롬화물을 얻는 것으로 이루어진 단계
    를 포함하는, N-메틸날트렉손 브롬화물의 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서, 알칼리성 제제가 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 알칼리성 제제가 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 단계 (ii)의 종반에 메탄올을 첨가하며, 반응 매체를 20℃ 내지 80℃의 온도로 가열한 다음, 잔존하는 불용성 물질을 여과에 의하여 분리한 후, 여과액을 냉각시킴으로써 목적하는 N-메틸날트렉손 브롬화물을 결정화시키는 방법.
  11. 제7항에 있어서, 단계 (i)의 종반에 얻은 불용성 생성물을 흡인 여과후 분리하고, 그후 메탄올/물 혼합물에 현탁시켜 단계 (ii)에 대한 수성 반응 매체를 구성하고, 단계 (ii)에서 20℃ 내지 80℃의 온도에서 브롬화수소산과의 반응을 수행한 다음, 잔존하는 불용성 물질을 여과에 의하여 분리한 후, 여과액을 냉각시킴으로써 목적하는 N-메틸날트렉손 브롬화물을 결정화시키는 방법.
  12. 제7항에 있어서, 얻어진 N-메틸날트렉손 브롬화물을, 아세톤/물 혼합물에 용해시키고, 환류 가열한 후, 고온 여과에 의하여 분리하고, 고온의 여과액을 따뜻한 아세톤과 접촉하도록 두어 N-메틸날트렉손 브롬화물을 침전시키고, 반응 매체를 0℃ 미만의 온도로 냉각시키고, 그리하여 침전된 N-메틸날트렉손 브롬화물을 여과에 의하여 회수하는 정제 단계로 처리하는 방법.
  13. 제7항에 있어서, N-메틸날트렉손 메틸 설페이트가, O-벤질-N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를 수소화 단계로 처리하여 얻은 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, O-벤질-N-메틸-날트렉손 메틸 설페이트가, O-벤질날트렉손을 아세톤중에서 탄산수소나트륨의 존재하에 디메틸 설페이트와 반응시키고, 반응 매체를 O-벤질날트렉손 화합물의 허용 가능한 소실에 충분한 시간 동안 환류시켜 얻은 것인 방법.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제14항에 있어서, O-벤질날트렉손이, 날트렉손 염산염 또는 염기 날트렉손을 아세톤중에서 탄산칼륨의 존재하에 벤질 브롬화물과 반응시키고, 반응 매체를 환류 유지한 다음, 냉각시킨 후, 여과하고, 아세톤을 여과액으로부터 증발시켜 오일 형태의 목적하는 화합물을 얻음으로써 얻은 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 날트렉손 염산염 또는 염기 날트렉손이, 노록시모르폰 염산염을 디메틸아세트아미드중에서 탄산수소나트륨의 존재하에 브로모메틸시클로프로판과 반응시키고, 반응 매체를 60℃ 내지 75℃의 온도로 가열하여 얻은 것인 방법.
  20. (i) O-벤질날트렉손을 아세톤중에서 탄산수소나트륨의 존재하에 디메틸 설페이트와 반응시키고, 반응 매체를 O-벤질날트렉손 화합물의 허용 가능한 소실에 충분한 시간 동안 환류시켜 O-벤질-N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를 얻는 단계;
    (ii) O-벤질-N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를 수소화 단계로 처리하여 N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를 얻는 단계;
    (iii) 수용액중의 N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를, 수성 반응 매체의 pH가 7 내지 10이 되도록, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산세슘, 탄산스트론튬 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 알칼리성 제제와 반응시키는 단계;
    (iv) 단계 (iii)의 종반에 얻은 불용성 생성물을 흡인 여과후 분리하고, 그후 메탄올/물 혼합물에 현탁시켜 단계 (va) 또는 (vb)에 대한 수성 반응 매체를 구성하는 단계;
    (va) 얻어진 생성물을, 수성 반응 매체의 pH가 0.5 내지 5가 되도록 첨가하는 브롬화수소산과 20℃ 내지 80℃의 온도에서 반응시켜 N-메틸날트렉손 브롬화물을 얻은 다음, 잔존하는 불용성 물질을 여과에 의하여 분리한 후, 여과액을 냉각시킴으로써 목적하는 N-메틸날트렉손 브롬화물을 결정화시키는 단계; 또는
    (vb) 단계 (va)에서 브롬화수소산과의 반응 후에 메탄올을 첨가하고, 반응 매체를 20℃ 내지 80℃의 온도로 가열한 다음, 잔존하는 불용성 물질을 여과에 의하여 분리한 후, 여과액을 냉각시킴으로써 목적하는 N-메틸날트렉손 브롬화물을 결정화시키는 단계; 및
    (vi) 얻어진 N-메틸날트렉손 브롬화물을, 아세톤/물 혼합물에 용해시키고, 환류 가열한 후, 고온 여과에 의하여 분리하고, 고온의 여과액을 따뜻한 아세톤과 접촉하도록 두어 N-메틸날트렉손 브롬화물을 침전시키고, 반응 매체를 0℃ 미만의 온도로 냉각시키고, 그리하여 침전된 N-메틸날트렉손 브롬화물을 여과에 의하여 회수하는 정제 단계로 처리하는 단계
    를 포함하는, N-메틸날트렉손 브롬화물의 제조 방법.
  21. (i) O-벤질날트렉손을 아세톤중에서 탄산수소나트륨의 존재하에 디메틸 설페이트와 반응시키고, 반응 매체를 O-벤질날트렉손 화합물의 허용 가능한 소실에 충분한 시간 동안 환류시켜 O-벤질-N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를 얻는 단계;
    (ii) O-벤질-N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를 수소화 단계로 처리하여 N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를 얻는 단계;
    (iii) 수용액중의 N-메틸날트렉손 메틸 설페이트를, 수성 반응 매체의 pH가 7 내지 10이 되도록, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산세슘, 탄산스트론튬 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 알칼리성 제제와 반응시키는 단계;
    (iv) 단계 (iii)의 종반에 얻은 불용성 생성물을 흡인 여과후 분리하고, 그후 메탄올/물 혼합물에 현탁시켜 단계 (va) 또는 (vb)에 대한 수성 반응 매체를 구성하는 단계;
    (va) 얻어진 생성물을, 수성 반응 매체의 pH가 0.5 내지 5가 되도록 첨가하는 브롬화수소산과 20℃ 내지 80℃의 온도에서 반응시켜 N-메틸날트렉손 브롬화물을 얻은 다음, 잔존하는 불용성 물질을 여과에 의하여 분리한 후, 여과액을 냉각시킴으로써 목적하는 N-메틸날트렉손 브롬화물을 결정화시키는 단계; 또는
    (vb) 단계 (va)에서 브롬화수소산과의 반응 후에 메탄올을 첨가하고, 반응 매체를 20℃ 내지 80℃의 온도로 가열한 다음, 잔존하는 불용성 물질을 여과에 의하여 분리한 후, 여과액을 냉각시킴으로써 목적하는 N-메틸날트렉손 브롬화물을 결정화시키는 단계; 및
    (vi) 얻어진 N-메틸날트렉손 브롬화물을, 메탄올/물 혼합물중에서의 또는 물 단독에서의 용해에 의한 정제 단계로 처리하는 단계
    를 포함하는, N-메틸날트렉손 브롬화물의 제조 방법.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101801979A (zh) 2007-03-29 2010-08-11 普罗热尼奇制药公司 (r)-n-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途
WO2008138383A1 (de) * 2007-05-16 2008-11-20 Cilag Ag Verfahren zur herstellung von n-methylnaltrexonbromid
US8383649B2 (en) * 2007-07-11 2013-02-26 Mallinckrodt Llc Crystalline forms of naltrexone methobromide
EP2019105A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-28 Siegfried Ltd. Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphine or morphinane alkaloid derivatives
EP2344506B1 (en) * 2008-09-30 2016-02-10 Mallinckrodt LLC Processes for the alkylation of secondary amine groups of morphinan derivatives
US8946419B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
CN102325776A (zh) * 2009-02-23 2012-01-18 马林克罗特公司 (+)-吗啡喃*季盐及其制备方法
EP2398807A1 (en) * 2009-02-23 2011-12-28 Mallinckrodt LLC (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
WO2010096790A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Mallinckrodt Inc. (+)-morphinananium n-oxides and processes for their production
WO2010121369A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Brock University Processes for the preparation of morphinane and morphinone compounds
US8829020B2 (en) 2009-07-16 2014-09-09 Mallinckrodt Llc Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
CN101845047B (zh) * 2009-12-31 2011-12-07 南京臣功制药有限公司 一种溴甲基纳曲酮的制备方法
US8580963B2 (en) 2010-11-05 2013-11-12 H. Lundbeck A/S Method for the manufacturing of naltrexone
DK2635586T3 (en) 2010-11-05 2017-03-27 H Lundbeck As PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NALTREXON
JO3209B1 (ar) * 2010-11-05 2018-03-08 H Lundbeck As طريقة لتصنيع نالتريكسون
WO2012138888A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Alkermes, Inc. Process for the synthesis of quaternary amine compounds
EP2753622B1 (en) 2011-09-08 2016-01-20 Mallinckrodt LLC Production of alkaloids without the isolation of intermediates
CN103172640A (zh) * 2011-12-22 2013-06-26 天津康鸿医药科技发展有限公司 一种(r)-n-溴甲基纳曲酮的制备方法以及纳曲酮衍生物
US20140155608A1 (en) 2012-05-03 2014-06-05 H. Lundbeck A/S Method for the manufacturing of naltrexone
CN105985348B (zh) * 2015-02-12 2019-02-01 正大天晴药业集团股份有限公司 一种溴甲基纳曲酮的制备方法
CN106317064B (zh) * 2015-06-30 2018-06-19 北大方正集团有限公司 溴甲纳曲酮的制备方法
KR102201609B1 (ko) * 2019-04-19 2021-01-12 연성정밀화학(주) 날데메딘의 제조방법
CN111777617A (zh) * 2020-07-10 2020-10-16 华润三九医药股份有限公司 一种溴甲纳曲酮的精制方法
WO2022076470A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Sorrento Therapeutics, Inc. Oral delayed burst formulation of low-dose naltrexone or naloxone used for|treating fibromyalgia and long covid

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043964A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4176186A (en) * 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
AR057325A1 (es) * 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043964A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts

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