EA015426B1 - Способ получения галогенидов n-алкилнальтрексона - Google Patents
Способ получения галогенидов n-алкилнальтрексона Download PDFInfo
- Publication number
- EA015426B1 EA015426B1 EA200970307A EA200970307A EA015426B1 EA 015426 B1 EA015426 B1 EA 015426B1 EA 200970307 A EA200970307 A EA 200970307A EA 200970307 A EA200970307 A EA 200970307A EA 015426 B1 EA015426 B1 EA 015426B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methylnaltrexone
- carbonate
- reaction medium
- bromide
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение касается нового способа получения бромида N-метилнальтрексона, включающего, по меньшей мере, стадии, заключающиеся в: (i) осуществлении взаимодействия метилсульфата N-метилнальтрексона в водном растворе со щелочным агентом, выбранным в группе, включающей карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат цезия, карбонат стронция и их смеси, так чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в диапазоне от 7 до 10, затем в (ii) осуществлении взаимодействия продукта, полученного таким образом, с бромисто-водородной кислотой, которую добавляют так, чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в диапазоне от 0,5 до 5, с получением, таким образом, бромида N-метилнальтрексона.
Description
Настоящее изобретение касается способа получения галогенидов Ν-алкилнальтрексона.
Четвертичные производные Ν-алкилнальтрексона (номенклатурное название нальтрексона (5α)-17(циклопропилметил)-4,5-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он или Ν-циклопропилметилнороксиморфон) известны из-за их терапевтических применений, в частности Ν-метилнальтрексон, применение которого позволяет проводить морфиновое лечение пациента, значительно уменьшая нежелательные побочные воздействия морфина и его производных, в частности на уровне желудочно-кишечного тракта.
Под Ν-метилнальтрексоном подразумевают, в частности, (В)-Н-метилнальтрексон. т.е. соединение конфигурации (Я) по отношению к атому азота, при этом специалистам в данной области хорошо известно, что (8)-Ы-метил имеет активность, противоположную активности, желательной для проведения морфинового лечения.
Конфигурация четвертичной аммониевой группы Ν-метилнальтрексона следующей формулы была определена в результате исследования методом 1Н ЯМР отдельных диастереоизомеров (Я) и (8):
конфигурация (8) аммониевой группы с экваториальной метильной группой: Я1 обозначает метильную группу и Я2 обозначает метилциклопропильную группу, конфигурация (Я) аммониевой группы с аксиальной метильной группой: Я2 обозначает метильную группу и Я1 обозначает метилциклопропильную группу.
Химические сдвиги в спектрах ЯМР 1Н метильной группы (стандарт ТМС (ТМ8) или тетраметилсилан) составляют 3,62 м.д. для конфигурации (Я) и 3,13 м.д. для конфигурации (8).
Патент И8 4176186 (Воейппдег 1пдеШе1ш СшЬй) описывает четвертичные производные нороксиморфона, а также способы их получения. Однако описанные способы включают в себя условия, в частности давление, необходимое количество реагента, конверсия в анионообменной колонке, несовместимые с искомым промышленным применением.
Международная заявка на патент \УО 2004/043964 описывает способ при менее высоких давлениях, включающий в себя использование системы безводного растворителя, в частности 1-метил-2пирролидона, но который тем не менее обладает еще неудобствами в отношении примесей, достаточно низкое необходимое содержание которых неизбежно приводит к неудовлетворительному выходу.
Таким образом, был беспрестанно возрастающий интерес в возможности располагать способом, позволяющим производить такие производные в промышленном масштабе в наилучших условиях производства (безопасность, окружающая среда) с хорошим выходом.
Теперь, неожиданным и удивительным образом найден способ, позволяющий очень выгодным образом одновременно улучшить условия осуществления (в смысле безопасности) как для персонала, так и для окружающей среды и выход желаемого конечного продукта, а именно галогенида Νакилнальтрексона, в частности бромида Ν-метилнальтрексона.
Согласно изобретению можно осуществить способ, включающий в себя стадии согласно схеме, следующей далее.
- 1 015426
Схема
Бромид Ν-метилнальтрексона исходя из гидрохлорида нороксиморфона
Нальтрекеон
О-Бензнлнальтрексон
Мегилсульфаг О-Бензил-Ν-ι
Метоюулъфат Ν-метилнальтрексона
Двухзарядный иои Ν-метилнальтрексона
Гидрохлорид нороксиморфона
Неочищенный бромид Ν-метилнапьтрексона
(СН^О, МаНСО.
Ν-алкилировапие
О-Бепзилироваиие
Кв агернт алия
Дебет или рование
Очистка
Обмен
1) Метанол/вода
2) Адетсш/вода
Чистый
В том что следует ниже, исходные соединения и реактивы, указанные для способа согласно изобретению, когда способ их получения не описан, являются доступными в торговле или описанными в литературе или могут быть получены согласно методам, которые описаны или которые известны специалистам в данной области.
Таким образом, предметом настоящего изобретения является, в частности, новое промежуточное соединение, которое, все-таки без желания быть связанным с какой-либо теорией, находится в форме двухзарядного иона, имеющего следующую формулу (I) (которое, таким образом, может быть названо двухзарядным ионом Ν-метилнальтрексона):
- 2 015426
Соответствующие диастереоизомеры конфигураций (В) и (8) по отношению к атому азота двухзарядного иона Ν-метилнальтрексона, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Помимо его безводной формы двухзарядный ион Ν-метилнальтрексона может также существовать в состоянии гидрата.
Под гидратом согласно изобретению подразумевают ассоциированную или комбинированную форму соединения формулы (I) с одной или несколькими молекулами кристаллизационной воды в кристаллической решетке, т.е. за исключением воды, внедренной в микроканалы кристаллов (или пропитывающей воды), при этом гидрат сначала может быть определен анализом монокристалла, затем подтвержден рутинным способом при помощи сравнительного анализа дифрактограмм (или порошковых рентгенограмм), как хорошо известно специалистам в данной области и проиллюстрировано в примере 1.
Такие гидраты тоже составляют часть изобретения. Например, можно назвать полугидратную, дигидратную и тригидратную формы.
Согласно частному способу осуществления изобретения двухзарядный ион формулы (I) имеет конфигурацию (В) по отношению к атому азота и находится в состоянии дигидрата.
Данное новое соединение - двухзарядный ион Ν-метилнальтрексона формулы (I) - предпочтительно может быть получено способом, включающим в себя стадию, заключающуюся в осуществлении взаимодействия метилсульфата Ν-метилнальтрексона в водном растворе с щелочным агентом, выбранным в группе, образованной карбонатом натрия (№ьСО3). карбонатом калия, карбонатом кальция, карбонатом магния, карбонатом цезия, карбонатом стронция и их смесями, так, чтобы величина рН водного раствора находилась в интервале от 7 до 10, предпочтительно от 9,5 до 9,8 и при температуре, находящейся в интервале от 15 до 30°С, предпочтительно около 20°С.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения бромида Ν-метилнальтрексона, включающий в себя, по меньшей мере, стадии, заключающиеся в:
(ί) осуществлении взаимодействия метилсульфата Ν-метилнальтрексона в водном растворе с щелочным агентом, выбранным из группы, образованной карбонатом натрия, карбонатом калия, карбонатом кальция, карбонатом магния, карбонатом цезия, карбонатом стронция и их смесями, так, чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в интервале от 7 до 10, предпочтительно от 9,5 до 9,8 и при температуре, находящейся в интервале от 15 до 30°С, предпочтительно около 20°С, затем в (ίί) осуществлении взаимодействия продукта, полученного таким образом, с бромисто-водородной кислотой, предпочтительно 48%-ной, которую добавляют с тем, чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в интервале от 0,5 до 5, предпочтительно была порядка 1; предпочтительно поддерживают контакт при перемешивании в течение еще 1 ч, чтобы получить, таким образом, бромид Νметилнальтрексона.
Предпочтительно щелочной агент выбирают из группы, образованной карбонатом натрия, карбонатом калия и их смесями.
Согласно частному способу осуществления к концу стадии (ίί), описанной выше, можно добавить метанол, реакционную среду нагревают до температуры, находящейся в интервале от 20 до 80°С, например от 50 до 70°С, предпочтительно около 60°С, до практически полного растворения, затем фильтрованием отделяют оставшийся легкий нерастворимый продукт, чтобы охладить затем фильтрат метанол/вода предпочтительно приблизительно до 0°С и заставить кристаллизоваться желаемый бромид Νметилнальтрексона.
Согласно другому, особенно предпочтительному способу осуществления нерастворимый продукт, полученный в конце стадии (ί), описанной выше, выделяют после осушки, затем суспендируют в смеси метанол/вода предпочтительно 4/1, образуя, таким образом, водную реакционную среду для стадии (ίί), в которой реакция с бромисто-водородной кислотой, предпочтительно 48%-ной, которую добавляют, чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в интервале от 0,5 до 5, предпочтительно была порядка 3, осуществляется при температуре в интервале от 20 до 80°С, например от 50 до 70°С, предпочтительно 60°С вплоть до практически полного растворения, затем фильтрованием отделяют оставшийся легкий нерастворимый продукт, чтобы охладить затем фильтрат предпочтительно приблизительно до 0°С и заставить кристаллизоваться желаемый бромид Ν-метилнальтрексона.
Перекристаллизация из смеси метанол/вода (бромида Ν-метилнальтрексона) или возможная промывка выделенного продукта (двухзарядный ион Ν-метилнальтрексона) органическим растворителем (например, метанолом) позволяет удалить липофильную примесь бромида О-бензил-Νметилнальтрексона, присутствующую еще в известных случаях.
Благоприятно, способ согласно изобретению может включать в себя стадию очистки бромида Ν
- 3 015426 метилнальтрексона, полученного таким образом, растворением в смеси ацетон/вода предпочтительно 80/20, кипячением с обратным холодильником предпочтительно в течение по меньшей мере 15 мин, затем разделением фильтрованием в горячем состоянии, осаждением бромида Ν-метилнальтрексона контактированием горячего фильтрата с ацетоном, нагретым предпочтительно приблизительно до 50°С, охлаждением реакционной среды до температуры ниже 0°С, предпочтительно -2°С, при этом осажденный таким образом бромид Ν-метилнальтрексона выделяют фильтрованием и сушат.
Данная стадия очистки бромида Ν-метилнальтрексона может быть также осуществлена растворением в смеси метанол/вода или в одной воде, в таком случае получают подобные выходы и количества того же самого химического вещества.
В способе, описанном ниже, метилсульфат Ν-метилнальтрексона может быть выгодно получен, подвергая метилсульфат О-бензил-Ы-метилнальтрексона стадии гидрирования.
Упомянутая стадия гидрирования может быть выгодно осуществлена, как описано в примере 1, следующем ниже, и обычно подвергая метилсульфат О-бензил-Ы-метилнальтрексона в форме водного раствора гидрированию на 5%-ном палладированном угле, при этом реакционную среду поддерживают при температуре, находящейся в интервале от 30 до 50°С, предпочтительно 40°С, при давлении водорода около 2,5 бар в течение приблизительно по меньшей мере 2 ч для полного О-дебензилирования. Реакционную среду затем охлаждают и каталитическую систему удаляют фильтрованием.
Благоприятно, полученный продукт можно не выделять из реакционной среды, что позволяет избежать любого контакта с остаточным диметилсульфатом (очень токсичный продукт).
В способе согласно изобретению метилсульфат О-бензил-Ы-метилнальтрексона может быть получен взаимодействием О-бензилнальтрексона с диметилсульфатом в ацетоне в присутствии гидрокарбоната натрия, при этом реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение времени предпочтительно по меньшей мере около 72 ч, достаточного для приемлемого исчезновения соединения Обензилнальтрексон, причем контроль протекания реакции может быть осуществлен известным способом, например методом ВЭЖХ (НРЬС).
Предметом настоящего изобретения является также новое промежуточное соединение, метилсульфат О-бензил-Л-метилнальтрексона, полученное таким образом.
Соответствующие диастереоизомеры конфигураций (Я) и (8) по отношению к атому азота метилсульфата О-бензил-Ы-метилнальтрексона, так же как их смеси, включая рацемические смеси, являются частью изобретения.
В частности, защитная бензильная группа на фенольном кислороде представляет, совершенно конкретно, двойной интерес:
использовано отщепление, без введения и образования ионного продукта, одного водорода и образующийся толуол легко удаляется;
гидрирование позволяет уменьшить количество 7,8-дидегидро-Ы-метилнальтрексона (нежелательный сопряженный кетон) в конечном продукте после гидрирования двойной связи.
Кроме того, способ согласно изобретению обеспечивает отличную диастереоселективность раньше и при выделении Ν-метилнальтрексона в форме двухзарядного иона и при получении желаемого конечного продукта, а именно (Я)-М-метилнальтрексона.
В способе согласно изобретению О-бензилнальтрексон может быть выгодно получен реакцией гидрохлорида нальтрексона, или основания нальтрексона, с бензилбромидом в ацетоне в присутствии карбоната калия, при этом реакционную среду кипятят с обратным холодильником при температуре предпочтительно порядка 60°С в течение приблизительно 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры (около 20°С), чтобы потом отфильтровать, в известных случаях промыть ацетоном, и выпаривают ацетон из фильтрата с получением желаемого соединения в форме масла. Предпочтительно извлекают полученное масло, например, дихлорметаном и промывают, например, разбавленным едким натром (3%).
Упомянутая жидкостная экстракция щелочной средой позволяет полностью удалить остаточный небензилированный нальтрексон и избежать образования примеси 3-О-метилнальтрексона на стадии алкилирования/кватернизации.
Благоприятно, продукт можно не выделять, что позволяет избежать манипулирования со средой, содержащей бензилбромид, слезоточивый и токсичный продукт.
Наконец, в способе согласно изобретению гидрохлорид нальтрексона, или основание нальтрексона, может быть выгодно получен реакцией гидрохлорида нороксиморфона с бромметилциклопропаном в диметилацетамиде в присутствии гидрокарбоната натрия, при этом реакционную среду нагревают до температуры, находящейся в интервале от 60 до 75°С, предпочтительно от 65 до 69°С, как описано, например, на стадии 1 способа по примеру 1.
Фиг. 1 представляет собой теоретическую дифрактограмму (или порошковую рентгенограмму), полученную для монокристалла двухзарядного иона, такого как в примере 1 (часть 1.5.2).
Фиг. 2 представляет собой экспериментальную дифрактограмму (или порошковую рентгенограмму), полученную для двухзарядного иона, такого как в примере 1 (часть 1.5.2).
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения не ограничивающим образом и, следовательно, не должны быть интерпретированы как способные ограничить объем
- 4 015426 патентной охраны изобретения.
Пример 1. Получение бромида Ν-метилнальтрексона.
1.1. Получение неочищенного основания нальтрексона.
Стадия 1. Ν-Алкилирование.
В реактор объемом 500 мл, снабженный холодильником и механической мешалкой, последовательно вводили 100 г (0,27 моль) гидрохлорида нороксиморфона, 80,8 г (0,96 моль; 3,55 экв.) гидрокарбоната натрия и 300 мл диметилацетамида. Реакционную среду нагревали до температуры в интервале от 65 до 69°С.
По окончании наблюдаемого выделения газообразных продуктов (около 10 мин) в течение 30 мин вводили 35 мл бромметилциклопропана (0,44 моль; 1,6 экв.), поддерживая температуру 69°С.
Ν-Алкилирование заканчивалось приблизительно за 6 ч, глубину реакции контролировали методом ВЭЖХ (остаточное содержание нороксиморфона меньше или равно 0,5%). Реакционную среду охлаждали до 50°С, затем при перемешивании в течение 1 ч выливали в смесь 1000 мл воды и 100 г хлорида натрия, предварительно нагретую до 50°С.
Величину рН доводили до 8,6-9 добавлением 8 мл 30%-ного гидроксида натрия. Полученный продукт выделяли фильтрованием при 15°С и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение 14 ч.
В конце концов получали 86 г неочищенного нальтрексона (выход 88,6%) (в соответствии с ВЭЖХ по отношению к стандарту и в соответствии со структурой, определенной методом 'Н. 13С ЯМР, и массой).
!Н ЯМР: (м.д.±0,01 м.д.): 0,45 и 0,65 (2Н, СН2 (20/21), массив); 0,41 и 0,66 (2Н, СН2 (20/21), два мультиплета); 1,11 (1Н, СН (19), мультиплет); 1,47 и 2,72 (2Н, СН2 (15), мультиплет и тд); 1,50 и 2,05 (2Н, СН2 (8), два мультиплета); 2,10 и 3,03 (2Н, СН2 (7), два мультиплета); 2,48 и 3,03 (2Н, СН2 (16), два мультиплета); 2,97 и 3,32 (2Н, СН2 (18), два мультиплета); 4,02 (1Н, СН (9), дублет; 1=6,0±0,5 Гц); 5,04 (1Н, СН (5), синглет); 6,71 (1Н, СН (2), дублет; 1=8±0,5 Гц); 7,11 (1Н, СОН (14), синглет); 9,05 (1Н, ΝΗ, синглет); 9,05 (1Н, СОН (3), синглет).
13С ЯМР (м.д.±0,1 м.д.): 2,6 и 5,0 (С20 и С21); 5,6 (С19); 22,8 (С10); 27,1 (С15); 30,6 (С8); 35 (С7); 46 (С16); 48,5 (С13); 56,6 (С18); 60,8 (С9); 69,7 (С14); 88,5 (С5); 118,0 (С2); 119,7 (С1); 120,4 (С11); 127,8 (С12); 140,1 (С4); 143,5 (С6).
Масса (химическая ионизация МН)+=342,2.
1.2. Получение О-бензилнальтрексона.
Стадия 2. О-Бензилирование.
В реактор объемом 50 мл, снабженный холодильником и механической мешалкой, последовательно добавляли 5,0 г (0,014 моль) гидрохлорида нальтрексона (может быть использовано основание), 5,0 г (0,036 моль; 2,58 экв.) карбоната калия и 25 мл ацетона. Затем в течение 10 мин при 20°С при перемешивании добавляли 2,6 г (0,015 моль; 1,08 экв.) бензилбромида. Реакционную среду кипятили с обратным холодильником (60°С) в течение 2 ч, затем охлаждали до 20°С и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 2 раза 25 мл ацетона.
Ацетон выпаривали в вакууме и оставшееся масло извлекали в 40 мл дихлорметана, затем промывали 3 раза 25 мл разбавленного гидроксида натрия (3%).
Описанная жидкостная экстракция в щелочную среду позволяла полностью удалить остаточный небензилированный нальтрексон и избежать образования примеси 3-О-метил-№метилнальтрексона на стадии 3 кватернизации.
После операций декантации и экстракции хлорметиленовый раствор концентрировали до отсутствия дистилляции, затем направляли на следующую стадию без дополнительной очистки.
Продукт не выделяли, чтобы избежать манипулирования со средой, содержащей бензилбромид, который представляет собой слезоточивый и токсичный продукт.
Структурный анализ: отбирали образец полученного масла с выделением продукта Обензилнальтрексон в форме гидрохлорида (гидрохлорид О-бензилнальтрексона получали растворением основания в форме масла в МТБЭ (МТВЕ) - или метил-трет-бутиловом эфире - и добавлением 35%-ной соляной кислоты).
- 5 015426
ЯМР '11 (м.д.±0,01 м.д.): 1,2 (2Н, СН2 (20), мультиплет 1=6 Гц); 0,46 и 1,20 (2Н, СН2 (20'), мультиплет, 1=5 Гц); 1,2 (1Н, СН (19), мультиплет, 1=7,0 Гц); 3,2 (2Н, СН2, широкие сигналы); 1,67 и 3,2 (2Н, С Гц (15), дд; 1=13,8 Гц, 1=3,0 Гц, широкие сигналы); 1,64 и 2,51 (2Н, С Гц (8), тд, 1=3,2 Гц, широкие сигналы); 2,33 и 3,25 (2Н, СН2 (7), д, 1=14,5 Гц, 1=5,0 Гц, тд, 1=14,6 Гц, 1=2,0 Гц); 2,51 и 3,45 (2Н, СН2 (16), широкий сигнал); 2,94 и 3,45 (2Н, СН2 (18), дд, 1=12,5 Гц, 1=7,2 Гц, широкий сигнал); 4,51 (1Н, СН (9), широкий синглет); 5,22 и 5,30 (2Н, СН2 (21) и СН2 (21'); 1=12,1 Гц); 5,00 (1Н, СН (5), широкий синглет); 6,79 (1Н, СН (2) и СН (1), система АВ, 1=8,3 Гц); 6,65 (1Н, СН (1) и СН (2), система АВ, 1=8,3 Гц); 6,65 (1Н, СН (23), СН (24), бензильная система); 6,65 (1Н, СН (25), бензильная система); 6,65 (1Н, СН (24), СН (23), бензильная система).
13С ЯМР (м.д.±0,1 м.д.): 3,8 (С20); (С20'); 6,1 (С19); 24,2 (С10); 27,5 (С15); 31,2 (С8); 35,4 (С7); 47,0 (С16); 49,2 (С13); 58,4 (С18); 61,2 (С9); 70,4 (С14); 72,1 (С21 и 21'); 89,8 (С5); 118,9 (С2 и С1); 119,9 (С1 и С2); 121,6 (С22); 127,8 (С23 и С24); 128 (С25); 128,5 (С24 и С23); 137 (С3); 142,8 (С11 и С12); 145,9 (С12 и С11); 207,1 (С6).
Масса (химическая ионизация МН)+=432,5.
1.3. Получение метилсульфата Ν-метил-О-бензилнальтрексона.
Стадия 3. Ν-Метилирование, кватернизация.
Масло, полученное на предыдущей стадии, растворяли в 20 мл ацетона, затем при 20°С при перемешивании выливали в сухой реактор объемом 50 мл, содержащий 1,3 г (0,015 моль; 1,08 экв.) гидрокарбоната натрия; затем в течение 10 мин вводили 6,7 г (0,053 моль; 3,53 экв.) диметилсульфата.
Реакционную среду при перемешивании кипятили с обратным холодильником минимум в течение 72 ч до полного исчезновения О-бензилнальтрексона (контроль методом ВЭЖХ).
Реакционную среду охлаждали до 20°С, затем фильтровали.
Осадок на фильтре промывали 2 раза (10 мл) ацетона, затем помещали в щелочной раствор (ИаНСОз или ΝαΟΗ). Полученный фильтрат хранили при 20°С, чтобы ввести его на следующую стадию без выделения.
Продукт не выделяли, чтобы избежать манипулирования с продуктом, содержащим диметилсульфат. Такой же осадок на фильтре (№1НСО3+остаток диметилсульфата) растворяли с использованием щелочной среды на фильтре без выделения таким образом, чтобы разрушить диметилсульфат и получить метилсульфат натрия (нетоксичный).
Структурный анализ: отбирали небольшое количество продукта, которое очищали препаративной хроматографией с получением образца, анализируемого следующим образом.
Ί1 ЯМР (м.д.±0,01 м.д.): 0,41 и 0,88 (2Н, СН2 (20); мультиплет, 1=5,0 Гц); 1,2 (1Н, СН (19), мультиплет, 1=5,0 Гц); 0,55 и 1,06 (2Н, СН2 (20'); мультиплет, 1=5,0 Гц); 1,75 и 3,0 (2Н, СН2 (15), д, 1=12,5 Гц); 3,1 и 3,41 (2Н, СН2 (10), мультиплет д, 1=5,5 Гц, 1=20,1 Гц); 1,63 и 2,43 (2Н, СН2 (8), тд, дублет мультиплетов, 1=13,7 Гц, 1=3,2 Гц, 1=11,5 Гц); 2,25 и 3,16 (2Н, СН2 (7), дт, массив, 1=14,9 Гц, 1=2,8 Гц); 3,66 (3Н, СН3 (17), с); 2,9 и 3,15 (2Н, СН2 (16), мультиплет, 1=3 Гц); 5,03 (1Н, СН (9), д, 1=4,1 Гц); 5,20 и 5,28 (2Н, СН2 (21) и (21'), д, 1=12,0 Гц); 2,60 и 3,77 (2Н, СН2 (18), дд, дд, 1=13,5 Гц, 1=9,4 Гц, 1=13,5 Гц, 1=3,6 Гц); 5,05 (1Н, СН (5), с); 6,82 (2Н, СН (2) и СН (1), система АВ, 1=8,3 Гц); 6,68 (2Н, СН (1) и СН (2), система АВ, 1=8,3 Гц); 7,33 (2Н, СН (23) и СН (24), бензильная система); 7,33 (1Н, СН (25), бензильная система); 7,33 (2Н, СН (23) и СН (24), бензильная система).
13С ЯМР (м.д.±0,1 м.д.): 3,6 (С20); 4,2 (С19); 7,1 (С20'); 25 (С15); 27,9 (С10); 32,5 (С8); 35,3 (С7); 49,0 (С13); 53,8 (С17); 58 (С16); 71,4 (С9); 72 (С14); 7,21 (С21 и 21'); 73,2 (С18); 89,6 (С5); 119,0 (С2 и
- 6 015426
С1); 120,3 (С1 и С2); 121,1 (С22); 127,8 (С23 и С24); 128,1 (С25); 128,5 (С24 и С23); 136,8 (С3); 143,3 (С11 и С12); 146,0 (С12 и С11); 206,8 (С6).
Масса (химическая ионизация М+)=446.
Методом ВЭЖХ подтверждали существование соответствующих конфигураций (К) и (8) по отношению к атому азота согласно соотношению конфигураций К/8 96,6/3,4.
1.4. Получение метилсульфата Ν-метилнальтрексона.
Стадия 4. О-Дебензилирование.
Предыдущий ацетоновый раствор концентрировали втрое перед тем, как добавить 100 мл воды и осуществить вакуумную дистилляцию до удаления ацетона.
После охлаждения до 20°С предыдущий раствор добавляли к (0,3 г) 5%-ного палладия на угле.
Тогда реакционную среду доводили до 40°С. Перед установлением давления водорода 2,5 бар осуществляли последовательные продувки (Ν2/Η2).
О-Дебензилирование заканчивалось приблизительно через 2 ч при содержании метилсульфата Νметил-О-бензилнальтрексона меньше 0,5% (контроль методом ВЭЖХ). Реакционную среду охлаждали до 20°С и фильтровали, чтобы удалить катализатор.
Полученный таким образом водный раствор метилсульфата Ν-метилнальтрексона непосредственно направляли на следующую стадию.
Бензильная защитная группа на фенольном кислороде представляла двойной интерес: использовано отщепление, без введения и образования ионного продукта, одного водорода, образующийся толуол легко удаляется;
гидрирование позволяет уменьшить количество 7,8-дидегидро-Ы-метилнальтрексона (сопряженный кетон, следовательно, настораживающей структуры) в конечном продукте после гидрирования двойной связи.
Продукт не выделяли, чтобы избежать контакта с остаточным диметилсульфатом (очень токсичный продукт).
1.5. Получение бромида Ν-метилнальтрексона.
Стадия 5. Обмен метилсульфат/бромид.
1.5.1. Двухзарядный ион Ν-метилнальтрексона (выделение данного соединения).
Водный раствор, полученный на стадии 4, концентрировали в вакууме до получения остаточного объема 30 мл, затем вводили 1 г №ьСО3 до получения рН приблизительно от 9,5 до 9,8 (естественная величина рН карбоната натрия в воде).
Реакционную среду поддерживали при 20°С при перемешивании в течение 1 ч.
Использование карбоната натрия на данной стадии позволяло, в частности, разрушить диметилсульфат после 1 мин контакта.
Образовавшееся нерастворимое вещество обезвоживали и таким образом оказывалось, что двухзарядный ион Ν-метилнальтрексона может существовать в указанных частных условиях рН (с использованием карбоната натрия №ьСО3).
Структурный анализ: часть обезвоженного нерастворимого вещества, полученного выше, суспендировали в воде при рН порядка 9,5 (что позволяло очистить двухзарядный ион перед анализом обессоливанием), затем выделяли обезвоживанием и сушкой.
'Н ЯМР (м.д.±0,01 м.д.): 0,0 и 0,48 (2Н, СН2 (С20), мультиплет, 1=5,0 Гц, 1=4,5 Гц); 0,88 (1Н, СН (19), мультиплет, 1=4,0 Гц); 0,29 и 0,60 (2Н, С Гц (20'), мультиплет, 1=4,8 Гц); 1,49 и 2,51 (2Н, СН2 (15), дублет мультиплетов, 1=10,4 Гц); 2,79 и 3,29 (2Н, СН2 (10), д, 1=19,9 Гц); 1,57 и 1,97 (2Н, СН2 (8) или (7); дд, дублет мультиплетов, 1=13,8 Гц, 1=3,9 Гц, 1=15,2 Гц); 1,77 и 2,71 (2Н, СН2 (7) или (8), дублет мультиплетов, дт, 1=13,9 Гц, 1=14,9 Гц, 1=5,4 Гц); 3,38 (3Н, СН3 (17), с); 2,80 и 3,03 (2Н, СН2 (16), дд, 1=13,0 Гц, 1=3,5 Гц); 3,72 (1Н, СН (9), д, 1=4,6 Гц); 2,47 и 3,60 (2Н, СН2 (18), т, дд, 1=9,8 Гц, 1=13,9 Гц, 1=3,5 Гц); 4,54 (1Н, СН (5), с); 6,35 (2Н, СН (2) и СН (1), система АВ, 1=8,2 Гц); 6,26 (2Н, СН (1) и СН (2), система АВ, 1=8,1 Гц).
13С ЯМР (м.д.±0,1 м.д.): 0,0 (С20); 1,3 (С19); 3,7 (С20'); 22,2 (С15); 25,4 (С10); 30,2 (С8 или С7); 30,3 (С7 или С8); 47,0 (С13); 51,0 (С17); 55,5 (С16); 69,8 (С9); 70,3 (С18); 70,5 (С14); 111,9 (С5); 118,9 (С2 и С1); 119,6 (С1 и С2); 124,1 (С3); 143,8 (С11 и С12): 147,8 (С12 и С11); 211,5 (С6).
Масса (химическая ионизация МН+)=356.
Элементный анализ:
рассчитанные теоретические величины (С 60,7%; Н 7,68%; Ν 3,37%; О 28,24%), экспериментальные величины (С 61,64%; Н 7,6%; Ν 3,19%).
- 7 015426
Две приведенные величины принимают во внимание содержание воды 14,45%, что может быть априори интерпретировано как степень гидратации тригидратной формы (3Н2О). Однако были также проведены следующие анализы.
Рентгенодифракционный анализ порошка РДА (ЭЯХ).
Анализ осуществляли на дифрактометре Ό5005 фирмы Брюкер (Втикет). Диапазон изменения углов составлял от 2,00 до 40,00°28 с шагом 0,02°20 и 2 с на шаг. Генератор фиксировали на 50 кВ-40 мА для медной трубки, длина волны падающего пучка которой составляла 1,54056 А.
Двухзарядный ион, очищенный обессоливанием, как описано выше, дает экспериментальную дифрактограмму (см. фиг. 2), которая представляется идентичной в сравнении с теоретической дифрактограммой, соответствующей кристаллической структуре дигидрата (2Н2О). Данная теоретическая дифрактограмма получена моделированием (см. фиг. 1; программное средство МЕЯСЦЯУ®) исходя из результатов кристаллографического исследования, выполненного на монокристалле такого же двухзарядного иона, очищенного обессоливанием.
Различие в степени дегидратации, полученное на монокристалле (2Н2О) и при элементном анализе (3Н2О), объясняется присутствием двух молекул кристаллизационной воды в структуре кристаллической решетки и одной молекулы воды, происходящей из воды включения в микроканалах кристаллов (пропитывающая вода).
Методом ВЭЖХ подтверждали существование соответствующих конфигураций (Я) и (8) по отношению к атому азота согласно соотношению конфигураций Я/8 98/2.
1.5.2. Бромид Ν-метилнальтрексона.
Предыдущее нерастворимое вещество суспендировали в 20 мл смеси (4/1) МеОН/вода, добавляли бромисто-водородную кислоту (количество, достаточное для рН 3), затем реакционную среду выдерживали при 60°С до практически полного растворения.
Нерастворимое легкое вещество (Ν-метилнальтрексон не растворяется) отфильтровывали, затем фильтрат охлаждали до 0°С. Неочищенный бромид Ν-метилнальтрексона кристаллизовался при охлаждении, затем его обезвоживали.
Перекристаллизация из смеси метанол/вода (бромида Ν-метилнальтрексона) или возможная промывка выделенного продукта (двухзарядный ион) органическим растворителем (например, метанол) позволяла удалить липофильную примесь бромида О-бензил-Ы-метилнальтрексона.
1.6. Получение чистого бромида Ν-метилнальтрексона.
Стадия 6. Перекристаллизация из смеси ацетон/вода.
В реактор объемом 50 мл, снабженный холодильником, последовательно вводили 5,6 г неочищенного (сухого) бромида Ν-метилнальтрексона, 7,5 мл воды и 22 мл ацетона (или 5 объемов смеси 80:20 ацетон/вода). Среду кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. Взвесь (бромид Νметилнальтрексона нерастворим) фильтровали в горячем состоянии (60°С) и горячий фильтрат вливали в 10 мл ацетона при 50°С.
Продукт выпадал в осадок в растворе, раствор охлаждали до -2°С и осадок отфильтровывали.
Продукт сушили в вакууме при 20°С в течение 48 ч.
В конце концов получали 4,3 г чистого бромида Ν-метилнальтрексона (выход 76% по отношению к неочищенному бромиду Ν-метилнальтрексона и 70% по отношению к исходному гидрохлориду Νметилнальтрексона).
Физические свойства:
Т. плавления: (ДСК) (Э8С): 262°С.
Спектр 'Н ЯМР (м.д., ±0,01): идентичен спектру нальтрексона, за исключением 3,7 (3Н, С (22), синглет); 13С (м.д. ±0,01) идентичен нальтрексону, за исключением 58 (С (22)).
В целом точки согласуются с литературными данными.
Пример 2. Получение бромида Ν-метилнальтрексона.
Стадия 5. Обмен метилсульфат/бромид, вариант без выделения промежуточного продукта.
Водный раствор, полученный на стадии 4 примера 1, концентрировали в вакууме до получения остаточного объема 30 мл, затем вводили 1 г №13СО3 до получения рН приблизительно от 9,5 до 9,8 (естественная величина рН карбоната натрия в воде).
Реакционную среду поддерживали при 20°С при перемешивании в течение 1 ч, затем за 1 ч добавляли 2,1 мл 48%-ной бромисто-водородной кислоты до рН порядка 1 и сохраняли контакт при перемешивании в течение дополнительного часа.
Нерастворимое вещество из реакционной среды обезвоживали и полученный осадок промывали
- 8 015426 мл ацетона, затем сушили в вакуумном сушильном шкафу (10 мм рт. ст.) при 40°С в течение 12 ч.
Получали 9,35 г смеси неочищенного бромида Ν-метилнальтрексона и неорганических солей (№1Вг и Ме8О4№; содержание неочищенного бромида Ν-метилнальтрексона 50%).
Пример 3. Получение бромида Ν-метилнальтрексона.
Стадия 5. Обмен метилсульфат/бромид, вариант без выделения промежуточного продукта, с МеОН.
На стадии 5 способа по примеру 1, после обработки НВг добавляли 40 мл метанола, затем выдерживали систему при 60°С практически до полного растворения. Нерастворимое легкое вещество (бромид Ν-метилнальтрексона не растворяется) отфильтровывали.
Фильтрат (смесь МеОН/Н2О) охлаждали до 0°С. Неочищенный бромид Ν-метилнальтрексона кристаллизовался при охлаждении, затем его обезвоживали.
Наибольшая выгода данного варианта заключается в солюбилизации неорганических солей (№1Вг. СН38О4№1) в смеси метанол/вода, тогда как №1Вг слабо растворим в смеси этанол/вода.
Claims (18)
1. Двухзарядный ион Ν-метилнальтрексона формулы
2. Двухзарядный ион Ν-метилнальтрексона по п.1 в конфигурации (Л) по отношению к атому азота.
3. Двухзарядный ион Ν-метилнальтрексона по п.1 в конфигурации (8) по отношению к атому азота.
4. Двухзарядный ион Ν-метилнальтрексона по любому из пп.1-3 в состоянии гидрата, выбранного среди полугидрата, дигидрата и тригидрата.
5. Двухзарядный ион (Ю-Л-метилнальтрексона, дигидрат.
6. Способ получения двухзарядного иона Ν-метилнальтрексона, такого как в любом из предыдущих пунктов, включающий стадию взаимодействия метилсульфата Ν-метилнальтрексона в водном растворе с щелочным агентом, выбранным из группы, включающей карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат цезия, карбонат стронция и их смеси, так, чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в интервале от 7 до 10.
7. Способ получения бромида Ν-метилнальтрексона, включающий в себя, по меньшей мере, стадии, заключающиеся в:
(ί) осуществлении взаимодействия метилсульфата Ν-метилнальтрексона в водном растворе с щелочным агентом, выбранным из группы, включающей карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат цезия, карбонат стронция и их смеси, так, чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в интервале от 7 до 10, затем в (й) осуществлении взаимодействия продукта, полученного таким образом, с бромисто-водородной кислотой, которую добавляют с тем, чтобы величина рН водной реакционной среды находилась в интервале от 0,5 до 5 и таким образом получить бромид Ν-метилнальтрексона.
8. Способ по п.6 или 7, отличающийся тем, что щелочной агент выбран из группы, включающей карбонат натрия, карбонат калия и их смеси.
9. Способ по п.7 или 8, в котором в конце стадии (п) добавляют метанол, нагревают реакционную среду до температуры, находящейся в интервале от 20 до 80°С, затем фильтрованием отделяют оставшийся нерастворимый продукт, охлаждают фильтрат, из которого кристаллизуется бромид Νметилнальтрексона.
10. Способ по одному из пп.7-9, в котором нерастворимый продукт, полученный в конце стадии (1), выделяют после осушки, затем суспендируют в смеси метанол/вода с получением водной реакционной среды для стадии (п), на которой при температуре в интервале от 20 до 80°С осуществляется реакция с бромисто-водородной кислотой, затем фильтрованием отделяют оставшийся нерастворимый продукт, охлаждают фильтрат, из которого кристаллизуется бромид Ν-метилнальтрексона.
11. Способ по одному из пп.7-10, дополнительно включающий стадию очистки бромида Νметилнальтрексона растворением в смеси ацетон/вода, кипячением с обратным холодильником, затем разделением горячим фильтрованием, осаждением бромида Ν-метилнальтрексона контактированием горячего фильтрата с горячим ацетоном, охлаждением реакционной среды до температуры ниже 0°С, при этом осажденный таким образом бромид Ν-метилнальтрексона отделяют фильтрованием.
12. Способ по одному из пп.7-11, в котором метилсульфат Ν-метилнальтрексона получают, подвергая метилсульфат О-бензил-И-метилнальтрексона гидрированию.
13. Способ по п.12, в котором метилсульфат О-бензил-Ы-метилнальтрексона получают взаимодей
- 9 015426 ствием О-бензилнальтрексона с диметилсульфатом в ацетоне в присутствии гидрокарбоната натрия, при этом реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение времени, достаточного для приемлемого исчезновения соединения О-бензилнальтрексона.
14. Способ по п.13, в котором О-бензилнальтрексон получают взаимодействием гидрохлорида нальтрексона, или основания нальтрексона, с бензилбромидом в ацетоне в присутствии карбоната калия, при этом реакционную среду кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают, чтобы потом отфильтровать, и выпаривают ацетон из фильтрата с получением желаемого соединения в форме масла.
15. Способ по п.14, в котором гидрохлорид нальтрексона, или основание нальтрексона, получают взаимодействием гидрохлорида нороксиморфона с бромметилциклопропаном в диметилацетамиде в присутствии гидрокарбоната натрия, при этом реакционную среду нагревают до температуры, находящейся в интервале от 60 до 75°С.
16. Метилсульфат О-бензил-Ы-метилнальтрексон.
17. Метилсульфат О-бензил-Ы-метилнальтрексон по п.16 в конфигурации (Я) по отношению к атому азота.
18. Метилсульфат О-бензил-Ы-метилнальтрексон по п.16 в конфигурации (3) по отношению к атому азота.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0608286A FR2906252B1 (fr) | 2006-09-21 | 2006-09-21 | Procede de preparation d'halogenures de n-aklyl naltrexone |
| PCT/FR2007/001516 WO2008034973A1 (fr) | 2006-09-21 | 2007-09-19 | Procede de preparation d'halogenures de n-alkyl naltrexone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200970307A1 EA200970307A1 (ru) | 2009-12-30 |
| EA015426B1 true EA015426B1 (ru) | 2011-08-30 |
Family
ID=38016779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200970307A EA015426B1 (ru) | 2006-09-21 | 2007-09-19 | Способ получения галогенидов n-алкилнальтрексона |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7645880B2 (ru) |
| EP (1) | EP2069362B1 (ru) |
| JP (1) | JP5214615B2 (ru) |
| KR (1) | KR101434693B1 (ru) |
| CN (2) | CN102225939A (ru) |
| AR (1) | AR062918A1 (ru) |
| AU (1) | AU2007298855B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0718440A2 (ru) |
| CA (1) | CA2663509C (ru) |
| CL (1) | CL2007002711A1 (ru) |
| CO (1) | CO6170362A2 (ru) |
| CR (1) | CR10660A (ru) |
| DO (1) | DOP2011000307A (ru) |
| EA (1) | EA015426B1 (ru) |
| ES (1) | ES2531093T3 (ru) |
| FR (1) | FR2906252B1 (ru) |
| GT (1) | GT200900060A (ru) |
| HK (1) | HK1135389A1 (ru) |
| HN (1) | HN2009000503A (ru) |
| IL (1) | IL197402A (ru) |
| JO (1) | JO3023B1 (ru) |
| MA (1) | MA30793B1 (ru) |
| ME (1) | ME00613B (ru) |
| MX (1) | MX2009003084A (ru) |
| MY (1) | MY148094A (ru) |
| NI (1) | NI200900035A (ru) |
| NO (1) | NO20091561L (ru) |
| NZ (1) | NZ575417A (ru) |
| PE (1) | PE20080867A1 (ru) |
| SV (1) | SV2009003192A (ru) |
| TN (1) | TN2009000080A1 (ru) |
| TW (1) | TWI465451B (ru) |
| UA (1) | UA96957C2 (ru) |
| UY (1) | UY30599A1 (ru) |
| WO (1) | WO2008034973A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200901846B (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101801979A (zh) | 2007-03-29 | 2010-08-11 | 普罗热尼奇制药公司 | (r)-n-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途 |
| WO2008138383A1 (de) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Cilag Ag | Verfahren zur herstellung von n-methylnaltrexonbromid |
| US8383649B2 (en) * | 2007-07-11 | 2013-02-26 | Mallinckrodt Llc | Crystalline forms of naltrexone methobromide |
| EP2019105A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-28 | Siegfried Ltd. | Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphine or morphinane alkaloid derivatives |
| EP2344506B1 (en) * | 2008-09-30 | 2016-02-10 | Mallinckrodt LLC | Processes for the alkylation of secondary amine groups of morphinan derivatives |
| US8946419B2 (en) | 2009-02-23 | 2015-02-03 | Mallinckrodt Llc | (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives |
| CN102325776A (zh) * | 2009-02-23 | 2012-01-18 | 马林克罗特公司 | (+)-吗啡喃*季盐及其制备方法 |
| EP2398807A1 (en) * | 2009-02-23 | 2011-12-28 | Mallinckrodt LLC | (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives |
| WO2010096790A1 (en) * | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Mallinckrodt Inc. | (+)-morphinananium n-oxides and processes for their production |
| WO2010121369A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Brock University | Processes for the preparation of morphinane and morphinone compounds |
| US8829020B2 (en) | 2009-07-16 | 2014-09-09 | Mallinckrodt Llc | Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers |
| CN101845047B (zh) * | 2009-12-31 | 2011-12-07 | 南京臣功制药有限公司 | 一种溴甲基纳曲酮的制备方法 |
| US8580963B2 (en) | 2010-11-05 | 2013-11-12 | H. Lundbeck A/S | Method for the manufacturing of naltrexone |
| DK2635586T3 (en) | 2010-11-05 | 2017-03-27 | H Lundbeck As | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NALTREXON |
| JO3209B1 (ar) * | 2010-11-05 | 2018-03-08 | H Lundbeck As | طريقة لتصنيع نالتريكسون |
| WO2012138888A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Alkermes, Inc. | Process for the synthesis of quaternary amine compounds |
| EP2753622B1 (en) | 2011-09-08 | 2016-01-20 | Mallinckrodt LLC | Production of alkaloids without the isolation of intermediates |
| CN103172640A (zh) * | 2011-12-22 | 2013-06-26 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种(r)-n-溴甲基纳曲酮的制备方法以及纳曲酮衍生物 |
| US20140155608A1 (en) | 2012-05-03 | 2014-06-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the manufacturing of naltrexone |
| CN105985348B (zh) * | 2015-02-12 | 2019-02-01 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种溴甲基纳曲酮的制备方法 |
| CN106317064B (zh) * | 2015-06-30 | 2018-06-19 | 北大方正集团有限公司 | 溴甲纳曲酮的制备方法 |
| KR102201609B1 (ko) * | 2019-04-19 | 2021-01-12 | 연성정밀화학(주) | 날데메딘의 제조방법 |
| CN111777617A (zh) * | 2020-07-10 | 2020-10-16 | 华润三九医药股份有限公司 | 一种溴甲纳曲酮的精制方法 |
| WO2022076470A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Oral delayed burst formulation of low-dose naltrexone or naloxone used for|treating fibromyalgia and long covid |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4176186A (en) * | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
| WO2004043964A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts |
| WO2006127898A2 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | (s)-n-methylnaltrexone, process for its synthesis and its pharmaceutical use |
-
2006
- 2006-09-21 FR FR0608286A patent/FR2906252B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-09-19 CA CA2663509A patent/CA2663509C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-19 EP EP07848250.2A patent/EP2069362B1/fr active Active
- 2007-09-19 ES ES07848250T patent/ES2531093T3/es active Active
- 2007-09-19 JP JP2009528751A patent/JP5214615B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-19 ZA ZA200901846A patent/ZA200901846B/xx unknown
- 2007-09-19 EA EA200970307A patent/EA015426B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-09-19 CN CN2011101080743A patent/CN102225939A/zh active Pending
- 2007-09-19 WO PCT/FR2007/001516 patent/WO2008034973A1/fr active Application Filing
- 2007-09-19 MX MX2009003084A patent/MX2009003084A/es active IP Right Grant
- 2007-09-19 ME MEP-2009-105A patent/ME00613B/me unknown
- 2007-09-19 BR BRPI0718440-9A2A patent/BRPI0718440A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-09-19 UA UAA200903924A patent/UA96957C2/ru unknown
- 2007-09-19 NZ NZ575417A patent/NZ575417A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-09-19 AU AU2007298855A patent/AU2007298855B2/en not_active Ceased
- 2007-09-19 MY MYPI20091158A patent/MY148094A/en unknown
- 2007-09-19 TW TW096134967A patent/TWI465451B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-09-19 CN CN2007800350747A patent/CN101516892B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-19 KR KR1020097005731A patent/KR101434693B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-09-20 PE PE2007001269A patent/PE20080867A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-20 AR ARP070104157A patent/AR062918A1/es unknown
- 2007-09-20 CL CL200702711A patent/CL2007002711A1/es unknown
- 2007-09-20 JO JOP/2007/0399A patent/JO3023B1/ar active
- 2007-09-20 UY UY30599A patent/UY30599A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-03-17 US US12/049,607 patent/US7645880B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-04 IL IL197402A patent/IL197402A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-03-10 TN TN2009000080A patent/TN2009000080A1/fr unknown
- 2009-03-11 CR CR10660A patent/CR10660A/es unknown
- 2009-03-12 GT GT200900060A patent/GT200900060A/es unknown
- 2009-03-18 HN HN2009000503A patent/HN2009000503A/es unknown
- 2009-03-19 CO CO09028774A patent/CO6170362A2/es active IP Right Grant
- 2009-03-19 SV SV2009003192A patent/SV2009003192A/es active IP Right Grant
- 2009-03-19 NI NI200900035A patent/NI200900035A/es unknown
- 2009-04-16 MA MA31789A patent/MA30793B1/fr unknown
- 2009-04-20 NO NO20091561A patent/NO20091561L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-11-25 US US12/625,649 patent/US8288547B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-02-22 HK HK10101845.3A patent/HK1135389A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-10-07 DO DO2011000307A patent/DOP2011000307A/es unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4176186A (en) * | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
| WO2004043964A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts |
| WO2006127898A2 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | (s)-n-methylnaltrexone, process for its synthesis and its pharmaceutical use |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| R. KRASSNIG, M. KOCH, H.K. JENNEWEIN, E. GREINER, H. SCHMIDHAMMER: "A new and efficient synthesis of the u opioid receptor antagonists 14-O-methyl- and 14-O-ethylnaloxone and -naltrexone", HETEROCYCLES, vol. 47, no. 2, 1998, XP001536216, the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA015426B1 (ru) | Способ получения галогенидов n-алкилнальтрексона | |
| US8153842B2 (en) | Method for producing 3-(2,2,2-trimethyl-hydrazinium) propionate dihydrate | |
| KR100970434B1 (ko) | 아데포비어 디피복실의 정제방법 | |
| SU843749A3 (ru) | Способ получени 4а,9в-транс- гЕКСАгидРО- -КАРбОлиНА | |
| KR20190088793A (ko) | 칼코부트롤의 제조방법 | |
| EP2643308B1 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| JP4603274B2 (ja) | ２’−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジンの製造方法 | |
| WO2015109377A1 (en) | Process for preparing donepezil hydrochloride forms i and iii; and an intermediate compound thereof | |
| JP2020070296A (ja) | リナグリプチンの製造法 | |
| JP3042122B2 (ja) | Ｎ−シアノアセトアミジン誘導体の製造方法 | |
| EP0344675A2 (en) | Method for the production of selegiline hydrochloride | |
| JP2840560B2 (ja) | 塩化プロパルギルアンモニウム誘導体の製造方法 | |
| JPH10330313A (ja) | 安息香酸誘導体の製造方法 | |
| CN115611739A (zh) | 一种苯培酸中间体的制备方法及其中间体 | |
| JP4052786B2 (ja) | ２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンの精製方法 | |
| JPS6155914B2 (ru) | ||
| KR20120022418A (ko) | 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 개선된 제조방법 | |
| JP2004307402A (ja) | ２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩の製造方法 | |
| JP2007153881A (ja) | ２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの製造方法 | |
| CZ20033024A3 (cs) | Způsob přípravy a čištění tramadolu a tramadol@hydrochloridu | |
| JP2010501487A (ja) | キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−［１，５］−ピリミジン誘導体の合成プロセス | |
| JPH0780821B2 (ja) | チモール誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |