CN101845047B - 一种溴甲基纳曲酮的制备方法 - Google Patents
一种溴甲基纳曲酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种溴甲基纳曲酮的制备方法，属于制药工程技术领域，其步骤为：盐酸纳曲酮为原料，二甲基叔丁基氯硅烷为保护基团，偶极非质子溶剂为介质，在有机碱作用下先生成3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮；接着，碳酸二甲酯为甲基化试剂，偶极非质子溶剂为介质，与碳酸二甲酯反应，最后以水为介质，和氢溴酸溶液在水中反应，减压蒸馏后得溴甲基纳曲酮。酚羟基的保护基团二甲基叔丁基氯硅烷为白色固体，无刺激性气味，在常温条件下即可生成稳定的中间产物，脱除步骤简单，是一种理想的羟基保护剂；甲基化试剂用碳酸二甲酯使得反应环保，反应收率更高、工艺更简单；脱保护的同时即生成了溴甲基纳曲酮，步骤缩短，工业化生产便利。
Description
技术领域
本发明属于制药工程技术领域，具体涉及的是一种制备外周性μ-阿片受体拮抗剂溴甲基纳曲酮的方法。
背景技术
溴甲基纳曲酮(CAS编号：73232-52-7，英文俗名：Methylnaltrexone bromide，化学名：(R)-N-(cyclopropylmethyl)noroxymorphone methobromide，中文化学名：溴化-17-(环丙基甲基)-4.5α-环氧-3，14-二羟基-17-甲基-6-氧代吗啡喃；分子式：C21H26NO4Br，分子量436.36，缩写为(R)-MNTX，其化学结构式如下：
溴甲基纳曲酮于上世纪70年代由美国芝加哥大学学者首次合成，他们在偶然试验中发现溴甲基纳曲酮具有良好的外周阿片受体阻断作用。在分子结构上与纳曲酮不同的是溴甲基纳曲酮的N末端连接的甲基团含有一个正电荷。由于血脑屏障以正电荷居多，从而限制了溴甲基纳曲酮通过血脑屏障，无法作用到中枢阿片受体，因此不能在中枢产生作用。与纳曲酮相比，溴甲基纳曲酮具有脂溶性低、不易通过血脑屏障、阻断外周阿片受体，从而不会干扰阿片类药的中枢镇痛效应，也不引起阿片类药戒断综合征。纳曲酮对吗啡、可卡因、海洛因等阿片类药具有明确的拮抗作用，而溴甲基纳曲酮作为纳曲酮的衍生物同样具有相似的药理作用，不同的是溴甲基纳曲酮在中枢没有其作用位点。溴甲基纳曲酮与阿片类药外周受体结合时，不激活此受体。实验证明，这种受体与吗啡结合的外周受体是同一种受体，所以，溴甲基纳曲酮的拮抗性质是竞争性拮抗。
溴甲基纳曲酮由美国Progenics公司进行了后续研发而成为第一个外周性阿片受体拮抗剂，其拮抗阿片类药副反应的作用良好，本身没发现有毒副作用，同时不减弱阿片类药的中枢镇痛效应。其后Progenics公司联合惠氏公司共同研发推广，于2008年4月24日通过标 准审批程序获得美国FDA批准，商品名为“Relistor”。
溴甲基纳曲酮是一种外周性μ-阿片受体拮抗剂，不属于管制药物，也不会导致药物滥用或药物依赖性问题。溴甲基纳曲酮经皮下注射后迅速吸收，并在0.5小时左右达到血浆峰浓度。在0.15～0.5mg/kg剂量范围内，甲基纳曲酮的血浆峰浓度及药时曲线下面积(AUC)与其给药剂量之间呈线性关系。甲基纳曲酮稳态分布容积(Vss)约为1.1L/kg，血浆蛋白结合率为11％～15.3％。研究发现，甲基纳曲酮在体内有5种不同的代谢产物，主要包括6-甲基纳曲醇同分异构体及硫酸甲基纳曲酮等；未发现甲基纳曲酮经N-脱甲基代谢途径代谢为纳曲酮的明显证据。甲基纳曲酮主要以原形药形式经尿液(占给药量50％左右)或粪便排泄，终末半衰期约为8小时。
溴甲基纳曲酮制备工艺已经有专利申请，公开的专利文献主要是：US4176186申请人为美国芝加哥大学，WO2006127899(CN101208344；200680022957.X)，申请人为美国纽约的普罗热尼奇制药公司，这些专利提供的制备N-烷基化吗啡结构季胺盐的方法大同小异，均以盐酸纳曲酮为起始原料，第一步：吗啡骨架酚羟基区域选择性保护；第二步：立体选择性N-甲基烷基化生成季胺盐；第三步：脱除酚羟基保护基团；第四步：阴离子交换生成溴离子N-季胺盐，步骤如下；
专利US4176186首次提到了溴甲基纳曲酮的合成，保护基团为乙酰基，甲基化试剂为硫酸二甲酯，用阴离子树脂柱交换的方法得到产品溴甲基纳曲酮。首先硫酸二甲酯为一剧毒品，生产中使用很不方便，另外通过离子交换树脂的得到产品溴甲基纳曲酮，需要浓缩大量的水，为了确保产品的质量所以浓缩时水温要低于35℃，这些都不可避免地给工业化生产带来障碍。在专利WO2006127899中溴甲基纳曲酮的合成中，优选的保护基团为异丁酰基，甲基化试剂改为碘甲烷，依旧用阴离子树脂柱交换的方法得到产品溴甲基纳曲酮。该方法为立体选择性合成，但在其甲基化过程中需要用特定的玻璃压力容器，碘甲烷的加入是通 过其升华过程，慢慢进入到先在液氮中冷冻的3-O-异丁酰基-N-甲基纳曲酮中，然后将容器密闭，将其浸入90℃油浴中加热反应17小时。该方法避开了使用硫酸二甲酯，但压力容器的使用给工业化生产带来了不安全因素，另外大量低温浓缩水依旧不可避免。
综上所述，制备溴甲基纳曲酮的现有技术存在的问题可以归结为：
1、合适的甲基化试剂的选择；2、如何将溴离子引入到甲基纳曲酮。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是在上述制备溴甲基纳曲酮的方法的基础上提供一种能够无毒、操作简便、高产率、简洁、成本低并且立体选择性高的制备溴甲基纳曲酮的新方法。
为了实现本发明的技术问题，本发明的技术方案为：
溴甲基纳曲酮的制备新方法，分为三个步骤，步骤(A)酚羟基保护：采用盐酸纳曲酮先与二甲基叔丁基氯硅烷反应，偶极非质子溶剂为介质，有机碱作用下先生成3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮，保护酚羟基，其反应式为：
二甲基叔丁基氯硅烷中的Si-Cl键非常活泼，在常温条件下即可与酚羟基中的活泼氢反应生成较为稳定的中间产物，而且二甲基叔丁基氯硅烷是一种白色固体，与溴苄等比较，无刺激性气味，是一种理想的羟基保护剂，且脱除时仅需在酸性条件下水解即可，避免了氢化等较苛刻的条件。
步骤(B)N-甲基烷基化：以偶极非质子溶剂为介质，3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮与碳酸二甲酯反应生成3-O-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基纳曲酮碳酸盐，其反应式为：
用碳酸二甲酯做为新的甲基化试剂使得该反应更加环保，因为碳酸二甲酯在1992年就被欧洲列为无毒产品，代替硫酸二甲酯作甲基化剂，碳酸二甲酯的甲基碳受到亲核攻击时，其烷基-氧键断裂，同样生成甲基化产品，而且使用碳酸二甲酯比硫酸二甲酯反应收率更高、工艺更简单。
步骤(C)脱保护和溴离子交换：3-O-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基纳曲酮碳酸盐与氢溴酸溶液一起加入到水溶液中反应，反应完成后，减压蒸馏，即得溴甲基纳曲酮，其反应式为：
脱保护和溴离子交换是同时完成的，避免了通过离子交换树脂的得到溴甲基纳曲酮而需要浓缩大量的水，此步骤简单，大大减轻了生产所需的繁琐步骤。
最终得到目标产物溴甲基纳曲酮，其结构式如下：
所述的步骤(A)和(B)中的偶极非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，甲基磷酰胺，丙酮，1，4-二噁烷，乙腈溶剂。
所述的步骤(A)中的有机碱为三乙胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，吡啶，1，2-二甲基丙胺。
所述的盐酸纳曲酮∶二甲基叔丁基氯硅烷∶三乙胺的反应摩尔比为1∶1∶2～3；
所述的3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮∶碳酸二甲酯的反应摩尔比为1∶3～5；
所述的3-O-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基纳曲酮碳酸盐∶氢溴酸的反应摩尔比为1∶4～6，
所述的步骤(A)反应温度为20℃～30℃，反应时间12～24h；
所述的步骤(B)反应温度为100℃～110℃，反应时间6～8h；
所述的步骤(C)反应温度为40℃～50℃，反应时间3～6h。
本发明的有益效果在于：
(1)酚羟基的保护基团二甲基叔丁基氯硅烷为白色固体，无刺激性气味，在常温条件下即可与酚羟基中的活泼氢反应生成较为稳定的中间产物，且脱除时仅需在酸性条件下水解即可，避免了氢化等较苛刻的条件，是一种理想的羟基保护剂。
(2)甲基化试剂用碳酸二甲酯使得反应环保，而且反应收率更高、工艺更简单。
(3)脱保护的同时即生成了溴甲基纳曲酮，使得反应步骤缩短，这样也使得工业化生产更便利。
具体实施方式
本发明可由下述实例得到进一步的阐述，但并不是限制本发明。
试剂及材料的准备
1、盐酸纳曲酮，分子量377.9，市售
2、二甲基叔丁基氯硅烷，分子量150.7，市售
3、三乙胺，分子量101.2，市售，分析纯
4、吡啶，分子量79.1，市售，分析纯
5、N，N-二甲基苯胺，分子量121.2，市售，分析纯
6、碳酸二甲酯，分子量90.1，市售，分析纯
7、N，N-二甲基甲酰胺，市售，分析纯
8、氢溴酸，分子量81，含量48％，市售，分析纯
9、丙酮，市售，分析纯
10、甲醇，市售，分析纯
11、N-甲基吡咯烷酮，市售，分析纯
以下实施例的定性检测方法均为：
元素分析：
测定值为C：57.52％、H：5.99％、N：3.26％。理论值为C：57.80％、H：6.01％、N：3.21％。元素组成与溴甲基纳曲酮的分子式C21H26O4NBr相符。
光学纯度：99.50％(HPLC条件：Phenomenex Inertsil ODS-3，150*4.6mm，5μm；柱温：50.0℃；流速：1.5ml/分钟；进样体积：20μl；检测波长：280nm；流动相A＝水∶MeOH∶TFA(95∶5∶0.1％；v/v/v)B＝水∶MeOH∶TFA(35∶65∶0.1％；v/v/v)；分析时间：50分钟
定量限：0.05％
检测限：0.02％
梯度特征：
| 时间 | ％A | ％B | 曲线 |
| 0:00 | 100 | 0 | 初始 |
| 45 | 50 | 50 | 线性 |
| 48 | 100 | 0 | 线性 |
| 55 | 100 | 0 | 保持 |
MeOH＝甲醇，TFA＝三氟乙酸
NMR和质谱与结构一致
实施例1
本实施例说明溴甲基纳曲酮的制备过程。
干燥的反应瓶中，加入盐酸纳曲酮(94.5g，0.25mol)，N，N-二甲基甲酰胺1000mL，再加入三乙胺(50.6g，0.5mol)，混合物20℃搅拌0.5小时，慢慢加入二甲基叔丁基氯硅烷(37.7g，0.25mol)，混合物25℃搅拌18小时。将反应液倾入500mL水中，用乙酸乙酯提取反应所得产品，乙酸乙酯层干燥后减压浓缩至干，得3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮(105g，0.23mol)，收率92％。
干燥的反应瓶中，加入3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮(105g，0.23mol)，N，N-二甲基甲酰胺500mL，加入碳酸二甲酯(62.2g，0.69mol)，100℃搅拌8小时，减压浓缩至100mL，冰水浴冷却后过滤，滤饼35℃真空干燥，得3-O-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基纳曲酮碳酸盐(100g，0.1mol)收率87％。
反应瓶中，加入3-O-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基纳曲酮碳酸盐(100g，0.1mol)，氢溴酸(含量48％)(101g，0.6mol)，纯化水1000mL，在40℃搅拌6小时，结束后减压浓缩至约300mL，加入甲醇1500mL冰水浴冷却后过滤，滤饼60℃真空干燥，得溴甲基纳曲酮(74.2g，0.17mol)收率85％。
实施例2
本实施例说明溴甲基纳曲酮的制备过程。
干燥的反应瓶中，加入盐酸纳曲酮(94.5g，0.25mol)，丙酮1000mL，再加入吡啶(59.3g，0.75mol)，混合物20℃搅拌0.5小时，慢慢加入二甲基叔丁基氯硅烷(37.7g，0.25mol)，混合物30℃搅拌12小时。将反应液倾入500mL水中，用乙酸乙酯提取反应所得产品，乙酸乙酯层干燥后减压浓缩至干，得3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮(100g， 0.22mol)，收率88％。
干燥的反应瓶中，加入3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮(100g，0.22mol)，丙酮500mL，加入碳酸二甲酯(99.2g，1.1mol)，105℃搅拌8小时，减压浓缩至100mL，冰水浴冷却后过滤，滤饼35℃真空干燥，得3-O-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基纳曲酮碳酸盐(102g，0.1mol)收率91％。
反应瓶中，加入3-O-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基纳曲酮碳酸盐(102g，0.1mol)，氢溴酸(含量48％)(101g，0.6mol)，纯化水1000mL，在50℃搅拌5小时，结束后减压浓缩至约300mL，加入甲醇1500mL冰水浴冷却后过滤，滤饼60℃真空干燥，得溴甲基纳曲酮(78.5g，0.18mol)收率90％。
实施例3
本实施例说明溴甲基纳曲酮的制备过程。
干燥的反应瓶中，加入盐酸纳曲酮(94.5g，0.25mol)，N-甲基吡咯烷酮1000mL，再加入N，N-二甲基苯胺(75.7g，0.625mol)，混合物20℃搅拌0.5小时，慢慢加入二甲基叔丁基氯硅烷(37.7g，0.25mol)，混合物20℃搅拌24小时。将反应液倾入500mL水中，用乙酸乙酯提取反应所得产品，乙酸乙酯层干燥后减压浓缩至干，得3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮(110g，0.23mol)，收率92％。
干燥的反应瓶中，加入3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮(110g，0.23mol)，N-甲基吡咯烷酮500mL，加入碳酸二甲酯(82.9g，0.92mol)，110℃搅拌6小时，减压浓缩至100mL，冰水浴冷却后过滤，滤饼35℃真空干燥，得3-O-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基纳曲酮碳酸盐(105g，0.1mol)收率87％。
反应瓶中，加入3-O-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基纳曲酮碳酸盐(105g，0.1mol)，氢溴酸(含量48％)(101g，0.6mol)，纯化水1000mL，在45℃搅拌3小时，结束后减压浓缩至约300mL，加入甲醇1500mL冰水浴冷却后过滤，滤饼60℃真空干燥，得溴甲基纳曲酮(83g，0.19mol)收率95％。
Claims (8)
1.一种溴甲基纳曲酮的制备方法，其步骤为：
(A)酚羟基保护：盐酸纳曲酮为原料，二甲基叔丁基氯硅烷为保护基团，偶极非质子溶剂为介质，在有机碱作用下先生成3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮；其中所述有机碱为三乙胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，吡啶，1，2-二甲基丙胺；
(B)N-甲基烷基化：碳酸二甲酯为甲基化试剂，偶极非质子溶剂为介质，3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮与碳酸二甲酯反应生成3-O-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基纳曲酮碳酸盐；
(C)脱保护和溴离子交换：水为介质，3-O-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基纳曲酮碳酸盐和氢溴酸溶液反应，反应完成后减压蒸馏，即得溴甲基纳曲酮
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(A)和(B)中的偶极非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，甲基磷酰胺，丙酮，1，4-二噁烷，乙腈溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(A)中盐酸纳曲酮∶二甲基叔丁基氯硅烷∶有机碱的反应摩尔比为1∶1∶2～3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(B)中3-O-二甲基叔丁基硅醚基-纳曲酮∶碳酸二甲酯的反应摩尔比为1∶3～5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(C)中3-O-二甲基叔丁基硅醚基-N-甲基纳曲酮碳酸盐∶氢溴酸的反应摩尔比为1∶4～6。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(A)反应温度为20℃～30℃，反应时间12～24h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(B)反应温度为100℃～110℃，反应时间6～8h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(C)反应温度为40℃～50℃，反应时间3～6h。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Owner name: NANJING CUCCESS PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: CHENGONG PHARMACEUTICALS CO., LTD., NANJING |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
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