ES2391223T3 - Desmetilación de derivados de alcaloides 14-hidroxi sustituidos - Google Patents
Desmetilación de derivados de alcaloides 14-hidroxi sustituidos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2391223T3 ES2391223T3 ES08169873T ES08169873T ES2391223T3 ES 2391223 T3 ES2391223 T3 ES 2391223T3 ES 08169873 T ES08169873 T ES 08169873T ES 08169873 T ES08169873 T ES 08169873T ES 2391223 T3 ES2391223 T3 ES 2391223T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- formula
- reaction
- compound
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Abstract
Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un dialquil éster del ácido azodicarboxílico de fórmula general R1OOC-N>=N-COOR2 en un disolvente adecuados en el que X se selecciona entre H, alquilo, sililo o acetilo; R1 y R2 se seleccionan de manera independiente entre un alquilo lineal o ramificado sustituido o no sustituido; y en el que el enlace entre los átomos 7 y 8 es un enlace simple o doble.
Description
Desmetilacion de derivados de alcaloides 14-hidroxi sustituidos.
[0001] La presente invencion se dirige a un procedimiento para desmetilar derivados de alcaloides 14-hidroxi sustituidos, en particular de derivados de 14-hidroxi-17-metil-4,5-epoximorfinano-6-ona. Esto se consigue haciendo reaccionar un compuesto de partida con un compuesto de formula general R100C-N=N-C00R2 en un disolvente adecuado.
[0002] Naltrexona es un antagonista del receptor opioide usado principalmente en la gestion de la dependencia del alcohol y la dependencia de los opiaceos. Esta disponible en el mercado en la forma de su sal de clorhidrato, es decir, clorhidrato de naltrexona. Naltrexona y su metabolito activo 6-�-naltrexol son antagonistas
competitivos de los receptores opioides 1 y
, y en una menor extension de los receptores opioides
. La semivida
en plasma de la naltrexona es de aproximadamente 4 horas, de 13 horas para el 6-�-naltrexol.
[0003] Una etapa importante en la sintesis de la naltrexona es una etapa de desmetilacion para eliminar el grupo metilo del atomo de nitrogeno de la molecula de alcaloide, ya que se encuentra presente en la oxicodona y la oximorfona.
[0004] Se da a conocer una manera de conseguir esta etapa de desmetilacion en el documento GB
1.124.441. En la misma se da a conocer un procedimiento para eliminar un grupo metilo de un atomo de nitrogeno terciario de una molecula de alcaloide, que comprende hacer reaccionar el compuesto metilado con un azodicarboxilato de alquilo inferior en el que el grupo alquilo inferior tiene entre 1 - 8 atomos de carbono, durante un tiempo suficiente para llevar a cabo la reaccion y para proporcionar el derivado de alcaloide desmetilado. Sin embargo, la memoria de patente esta unicamente relacionada con compuestos alcaloides, que no transportan un grupo 0H en el C14 del esqueleto alcaloide. Por ejemplo, el documento GB-1.124.441 no indica nada sobre como llevar a cabo una desmetilacion en la oxicodona y la oximorfona, respectivamente.
[0005] El articulo titulado "Reactions of Azodicarboxylic Esters with Amines" de S. H0SZTAFI, Osterreichische Apotheker-Verlagsges.m.b.H., Viena, 1987, describe las reacciones de aminas y alcaloides alifaticos y aromaticos con esteres azodicarboxilicos.
[0006] Se encuentran disponibles otros documentos que estan relacionados con la desmetilacion de alcaloides, por ejemplo, el documento EP 0 295 783 da a conocer un azodicarboxilato de dietilo para desmetilar alcaloides. En la pagina 8 de la memoria descriptiva se da a conocer el uso del azodicarboxilato de dietilo en acetonitrilo para la N-desalquilacion de un compuesto de la formula indicada. Sin embargo, en el curso de esta reaccion, se introduce un grupo puente entre 2 atomos de N como se puede ver en la formula (VII). Ademas, el documento EP 0 295 783 no esta relacionado con alcaloides que tienen un grupo 14-0H.
[0007] De manera similar, el documento GB-1.179.479 da a conocer la eliminacion de un grupo metilo mediante el tratamiento de un azodicarboxilato de dialquilo inferior en el que el grupo alquilo inferior tiene entre 1 - 4 atomos de carbono, seguido por el tratamiento del acido mineral diluido. Esta reaccion, sin embargo, se da a conocer en el contexto de la formula general (I) tal como se indica en el documento GB-1.179.479 que no posee un grupo 14-0H.
[0008] En la tecnica anterior, existen tambien procedimientos quimicos dados a conocer, que permiten la desmetilacion de compuestos alcaloides que contienen un grupo 0H en el C14. En estos procedimientos, sin embargo, el grupo 0H esta protegido con el fin de evitar una reaccion con los agentes de desmetilacion usuales.
[0009] Por ejemplo, se puede hacer reaccionar oxicodona con Ac20 con el fin de conseguir acetiloxicodona (que tiene un grupo 0H protegido) que se convierte adicionalmente mediante los agentes de desmetilacion bien conocidos (BrCN / H2S04) en noroxicodona (que esta desmetilada).
[0010] Se puede llevar a cabo la misma etapa en la sintesis de la noroximorfona, partiendo de oximorfona. Se hace reaccionar la oximorfona con Ac20 dando como resultado un grupo 0H protegido en C14 (diacetato de oximorfona). Despues de hacerla reaccionar con BrCN y H2S04, da lugar a la noroximorfona. Se describe la conversion por medio de BrCN en IIJIMA y col., "Studies in the (+)-Morphinan Series. 5. Synthesis and Biological Properties of (+)-Naloxone", Journal of Medicinal Chemistry, 1978, Vol. 21, No. 4.
[0011] Sin embargo, no existe ninguna divulgacion en la tecnica de un procedimiento para la desmetilacion de derivados de alcaloides que contienen el grupo 14-0H, cuyo grupo 14-0H no esta protegiendose durante la reaccion. Esto puede ser debido al hecho de que los agentes de desmetilacion convencionales, tales como BrCN, no funcionan bajo estas circunstancias como agentes de desmetilacion adecuados: el grupo 0H libre en C14 esta demasiado cerca del cianuro y puede llevar a cabo una 5-exo-dig-ciclacion que no permitiria un comportamiento adecuado de la reaccion. Vease en relacion con esto, CURRIE, A.C.; NEWB0LD, G.T. y col., Roy. Coll. Sci., Technol., Glasgow, Reino Unido, Journal of the Chemical Society, resumenes (1961), 4693 - 4700.
[0012] Ademas, vease tambien el documento GB-975.601, publicado en 1964. Aqui, se da a conocer que se puede producir acetato de 14-acetoxi-N-cianonorcodeina haciendo reaccionar acetato de 14-acetoxicodeina con bromuro de cianogeno y se puede convertir en 14-hidroxinorcodeina por medio de hidruro de aluminio y litio.
[0013] Iijima y col "Studies in the (+) morphinan series. V. Synthesis and biological properties of (+) naloxone "J0URNAL 0F MEDICINAL CHEMISTRY; AMERICAN CHEMICAL S0CIETY; WASHINGT0N; EE.UU., vol. 21, n° 4, 1 enero de 1978 (1978-01-01) y el documento W0 2006/084389 se dirigen a la conversion de 3, 14diahidroxidihidromorfinona en 3, 14 dihidroxihidronormorfinona. Se hace reaccionar 3, 14-diacetoxidihidromorfinona tanto con BrCN como con cloroformiato de etilo.
[0014] No existe indicacion de que deba usarse dialquil ester del acido azodicarboxilico como reactivo en esta reaccion de conversion.
[0015] Por tanto, existe una necesidad permanente de proporcionar un procedimiento de desmetilacion de derivados de alcaloides 14-0H sustituidos, y en particular, oxicodona y oximorfona, sin necesidad de proteger / desproteger el grupo 14-0H. Ademas, es un objeto de la presente invencion proporcionar un procedimiento de desmetilacion de derivados de alcaloides que sea respetuoso con el medio ambiente y permita una conversion de los derivados de alcaloides 14-0H a los respectivos derivados no de alcaloides con un alto rendimiento.
[0016] Estos problemas se resuelven mediante la materia sujeto de la reivindicacion independiente. Las realizaciones se muestran en las reivindicaciones dependientes.
[0017] Mediante la presente invencion, por primera vez, se proporciona una manera de desmetilar derivados de alcaloides que tienen un grupo 14-0H sin necesidad de proteger el grupo 0H durante la reaccion. Esto, de manera sorprendente, se puede conseguir utilizando dialquil esteres de acido azodicarboxilico de formula general R100CN=N-C00R2 en un disolvente adecuado. Esto es muy sorprendente ya que la tecnica anterior ensefa que el grupo 14-0H es demasiado reactivo para usar los agentes de desmetilacion convencionales tal como se ha discutido anteriormente sin tener protegido antes el grupo 14-0H.
[0018] Mediante el nuevo procedimiento de desmetilacion, se pueden evitar dos etapas adicionales, es decir, la proteccion y desproteccion del grupo 14-0H del derivado de alcaloide. Ademas, se puede evitar utilizar compuestos de dialquil ester del acido azodicarboxilico como, por ejemplo, sustancias DIAD o DEAD, que son potencialmente perjudiciales para el medio ambiente (de tipo BrCN).
[0019] Con el fin de proporcionar una vision general sobre las mejoras conseguidas mediante la presente invencion, se hace referencia a las Figuras 1 y 2 incluidas que muestran dos maneras convencionales para sintetizar la naltrexona base. Aqui, la oxicodona se convierte a acetiloxicodona con el fin de proporcionar un grupo protector para 14 0H, y, a continuacion, se consigue la desmetilacion por medio del BrCN con el fin de conseguir noroxicodona o noroximorfona, respectivamente.
[0020] La Figura 3 describe la reaccion de la presente invencion. Aqui la oxicodona se convierte directamente a noroxicodona, como es tambien el caso de la oximorfona a noroximorfona (vease la Figura 4).
[0021] Los inventores podrian demostrar que el rendimiento de esta etapa de reaccion es bastante elevado, por ejemplo, para la conversion de oximorfona a noroximorfona, el rendimiento es aproximadamente del 80 - 90 %.
Descripci6n detallada de la invenci6n
[0022] En particular, la presente invencion se dirige a lo siguiente:
De acuerdo con un primer aspecto, la invencion se dirige a un procedimiento para producir un compuesto de formula
(I) o una sal del mismo, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de formula (II)
5 con un dialquil ester de acido azodicarboxilico de formula general R100C-N=N-C00R2 en un disolvente adecuado en el que
X se selecciona entre H, alquilo, sililo o acetilo;
R1 y R2 se seleccionan de manera independiente entre alquilo lineal o ramificado sustituido o no sustituido, preferiblemente alquilo C1-C6, mas preferiblemente metilo, etilo, n-propilo isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo,
10 pentilo, hexilo, bencilo, piperidilo; y
en el que el enlace entre los atomos 7 y 8 es un enlace simple o doble,
con el fin de obtener el compuesto de formula (I).
[0023] Las sales del compuesto de formula (I) anterior incluyen sales de carboxilato y otras que se encuentran comprendidas dentro de una razonable relacion de beneficio / riesgo, farmacologicamente eficaces y adecuadas
15 para el contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritacion, o respuestas alergicas inadmisibles. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato. Vease por ejemplo, S. M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., J. 977, 66: 1 - 19.
20 [0024] Se prefiere la sal de clorhidrato.
[0025] El dialquil ester del acido azodicarboxilico de formula R100C-N=N-C00R2 se selecciona preferiblemente entre compuestos en los que R1 y R2 son cada uno etilo o isopropilo, respectivamente, denominados azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), o sus mezclas.
[0026] En la mezcla de reaccion, estos compuestos se usan preferiblemente en una cantidad de 1,5 a 3,0 eq.
[0027] En una reaccion adicional, el disolvente es un disolvente polar o dipolar aprotico y se selecciona preferiblemente entre metanol, etanol, acetona, tolueno, dimetilformamida, N,N dimetilacetamida, acetonitrilo, ester etilico del acido acetico y metil terc-butil eter. 0tros disolventes que se encuentran en esta categoria son cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, dimetilsulfoxido, nitrometano o triamida hexametilfosforica. El material de partida se puede disolver completa o parcialmente en el disolvente polar o dipolar aprotico.
[0028] El disolvente mas preferido es dimetilformamida.
[0029] La anterior reaccion de desmetilacion desde un compuesto de formula (II) hasta un compuesto de formula
(I) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente (20 °C) a 100 °C, preferiblemente en el intervalo de entre 30 -90 °C, mas preferiblemente en el intervalo de entre 40 -80 °C y lo mas preferible, en el intervalo de 50 - 70 °C.
[0030] Esta temperatura se mantiene durante al menos una hora, preferiblemente al menos dos horas, mas preferiblemente al menos tres horas y lo mas preferible al menos cuatro horas.
[0031] En una realizacion preferida adicional, despues de hacer reaccionar el compuesto de formula (II) con el dialquil ester del acido azodicarboxilico, la disolucion de la reaccion se suplementa con 5,5-dimetilciclohexano-1,3diona (dimedona) o hidrazinas y metanol.
[0032] La razon para usar dimedona o hidrazinas es que durante la reaccion de desmetilacion se forma un aminal, que se hidroliza con metanol para dar como resultado la amina secundaria (N-H) y el formaldehido-dimetilacetal (o formaldehido tras la hidrolizacion). Con el fin de eliminar el formaldehido de la mezcla de reaccion, un compuesto adecuado para capturar el mismo aumentara la pureza de la reaccion. Se puede usar cualquier otro compuesto adecuado para capturar el formaldehido ademas de o en lugar de la dimedona o unas hidrazinas.
[0033] Se usa preferiblemente dimedona en una cantidad de al menos 2 Eq, por ejemplo 2-3,5 Eq con respecto a la cantidad supuesta de formaldehido (-dimetilacetal). Un ejemplo de una cantidad preferida es aproximadamente 3,0 Eq.
[0034] Preferiblemente, la disolucion de la reaccion se mantiene a una temperatura en el intervalo de la temperatura ambiente (20 °C) a 100 °C, preferiblemente en el intervalo de 30 - 80 °C, mas preferiblemente en el intervalo de 40 -70 °C durante un tiempo de 1 -10 horas, preferiblemente 2 -5 horas despues de afadir dimedona / hidrazinas y metanol. Un intervalo de temperatura mas preferido es 50 -65 °C.
[0035] En una realizacion preferida adicional, despues de hacer reaccionar el compuesto de formula (II) y hacerlo reaccionar opcionalmente con dimedona y metanol, se afade un acido a la disolucion de la reaccion El motivo de afadir un acido es protonar el producto de la reaccion con el fin de situarlo en la fase polar (agua). Las sustancias restantes (por ejemplo DEAD 0 DIAD) se separan en la fase organica y, de esta manera, se eliminan.
[0036] Con mas detalle, cuando se ha completado la reaccion del compuesto de formula II con R100C-N=N-C00R2, se afade un acido tal como se ha mencionado anteriormente (por ejemplo, acido clorhidrico), agua y un disolvente organico. El disolvente organico no esta restringido en su tipo y es preferiblemente cloruro de metileno. De esta manera, surgen dos fases, en el que la fase organica (por ejemplo, cloruro de metileno) incorporara las cantidades restantes de R100C-N=N-C00R2 (DIAD o DEAD, por ejemplo) y formaldehido / dimedona.
[0037] La fase acuosa recibe a su vez el producto de la reaccion en forma de clorhidrato, y, de esta manera, se separa de la mezcla de reaccion.
[0038] Basicamente, se puede usar cualquier tipo concebible de acido para este fin, sin embargo, el acido clorhidrico parece ser el mas prometedor. El acido clorhidrico tiene preferiblemente una concentracion de aproximadamente 5 % V/V.
[0039] En la realizacion preferida de la invencion, la disolucion de la reaccion comprende ademas al menos un antioxidante. Se ha encontrado que la adicion de un antioxidante puede evitar la formacion de subproductos de la oxidacion. En el procedimiento inventivo, se pueden formar subproductos de la oxidacion, dependiendo de las condiciones de reaccion. La eliminacion de estos subproductos puede requerir etapas de purificacion adicionales. Especificamente dificiles de eliminar son los derivados de 2,2'-bis (14-hidroxi-14-metil-4.5-epoximorfinano-6-ona) que solo se pueden eliminar mediante tediosos procedimientos de purificacion. En las realizaciones preferidas, la cantidad de antioxidantes en la mezcla de reaccion es de 1 a 50 % en moles, 5 a 40 % en moles o 10 a 30 % en moles. La adicion de antioxidantes puede mejorar significativamente de esta manera la pureza del producto de reaccion y reducir las etapas y costes del procedimiento de la reaccion.
[0040] Los antioxidantes adecuados son acido ascorbico, acido citrico, acido tartarico, esteres del acido polihidroxibutirico (PHB), hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT), preferiblemente 2,6-di-tercbutil-4-metilfenol. Los antioxidantes adicionales adecuados se seleccionan entre el grupo que consiste en acidos organicos y acidos carboxilicos, sales acidas de aminoacidos, metabisulfito de sodio, acido malico, acido isoascorbico, sulfito de sodio, bisulfato de sodio, tocoferol, derivados de tocoferol solubles en agua y grasa, sulfitos, bisulfitos e hidrogenosulfitos, 2,6-di-t-butil-alfa-dimetilamino-pcresol, t-butilhidroquinona, di-t-amilhidroquinona, di-tbutilhidroquinona, butilhidroxitolueno, pirocatecol, pirogalol, propil/galato, y acido norhidroguaiaretico, acidos fosforicos, acidos sorbico y benzoico, esteres y sus derivados.
[0041] A lo largo de esta memoria, la palabra "comprende", o variaciones tales como "comprenden" o "que comprende", se entendera que implican la inclusion de un elemento, numero entero o etapa o grupo de elementos, numeros enteros o etapas determinados, pero no la exclusion de cualquier otro elemento, numero entero o etapa, o grupo de elementos, numeros enteros o etapas.
[0042] La presente invencion se describe ahora con mas detalle por medio de Figuras y Ejemplos.
[0043] En las Figuras, se muestra lo siguiente:
La Fig. 1 muestra un esquema de reaccion que muestra una forma convencional para sintetizar la naltrexona de base. La etapa de desmetilacion de acetiloxicodona a noroxicodona se lleva a cabo usando medios convencionales (BrCN / H2S04). El grupo 14 0H se protege antes de que se lleve a cabo la etapa de desmetilacion.
La Fig. 2 muestra un esquema de reaccion adicional que muestra una manera convencional de la sintesis de la naltrexona de base La etapa de desmetilacion de la acetiloximorfona a noroximorfona se lleva a cabo por medio de medios convencionales (BrCN / H2S04). El grupo 14 0H se protege antes de que se lleve a cabo la etapa de desmetilacion.
La Fig. 3 muestra un esquema de reaccion que muestra un ejemplo de la sintesis de la presente invencion. La etapa de desmetilacion de la acetiloxicodona a noroxicodona se lleva a cabo por medio de DEAD o DIAD. El grupo 14 0H no se protege antes de que se lleve a cabo la etapa de desmetilacion.
La Fig. 4 muestra un esquema de reaccion que muestra un ejemplo adicional de la sintesis de la presente invencion. La etapa de desmetilacion de la acetiloximorfona a noroximorfona se lleva a cabo por medio de DEAD o DIAD. El grupo 14 0H equivalente no se protege antes de que se lleve a cabo la etapa de desmetilacion.
La Fig. 5 muestra una comparacion de una manera de sintesis de acuerdo con un enfoque convencional (1a sintesis) y de acuerdo con una realizacion de la presente invencion (2a sintesis).
Ejemplos:
[0044] Lo que sigue a continuacion es una ilustracion de una manera de llevar a cabo la invencion. El ejemplo esta relacionado con la desmetilacion de oximorfona, sin embargo se puede tambien llevar a cabo mediante cualquier compuesto concebible reflejado por la formula (II).
[0045] N-desmetilacion con un azodicarboxilato:
ENTRADA:
[0046]
- Cantidad en g
- Nombre del material mmol Contenido en %
- 50
- 0ximorfona 154,8 93,3 p/p
- 233,0
- Dimetilformamida pura
- 62,6
- Diisopropilazodicarboxilato (DIAD) 309,6
- 65,1
- 5,5-Dimetilciclohexano-1,3-diona (Dimedona) 464,3
- 19,8
- Metanol puro 618,8
- 610,0
- Diclorometano
- 27,4
- Clorhidrato acido aproximadamente 32 % tecnico 240,5 32
- 450,0
- Agua desionizada
- 26,2
- Disolucion de amonio aproximadamente al 25 %, pura 384,6 25
- 120,0
- Acetona
- 1664,1
- Suma --- ---
SALIDA: 5 [0047]
- Cantidad en g
- Nombre del material mol Contenido en % 1
- 42,6
- Noroximorfona 130,3 87,9 287, 31
PR0CEDIMIENT0:
- 1 2 3
- 50,0 233,0 62,6 g g g Se disuelve la oximorfona a temperatura ambiente en dimetilformamida a temperatura ambiente y suplementada con azodicarboxilato de diisopropilo. La disolucion se calienta a 55 °C y se forma una mezcla amarilla a roja. La disolucion se agita durante 4 horas a esta temperatura. El progreso de la reaccion se controla por ejemplo mediante HPLC. A la mezcla de reaccion se afaden
- 7
- 65,1 19,8
- g g dimedona y metanol comenzando a 55 °C.
- 4
- 6
- 460,0 200,0 27,4 g g g La mezcla de reaccion se mantiene a una temperatura de 20 °C y se suplementa con diclorometano, agua desionizada y acido clorhidrico al 32 % y se agita durante al menos 5 min. Se forman dos fases transparentes; una fase organica rojiza y una fase acuosa amarilla.
- Se separa la fase acuosa.
- 7
- Se lava la fase acuosa con
- 150,0
- g diclorometano. Las fases se separan.
Para la fase acuosa
26,2 g se afade la disolucion acuosa de amonio (25 % p/p) a 20 °C con agitacion. Se forma una suspension.
[0049] Las etapas adicionales del procedimiento comprenden la purificacion tal como se usa en quimica. Las etapas descritas ilustran una posible manera. PURIFICACION 5 [0050]
La suspension se lleva a cabo a una temperatura de 15 °C y se agita durante al menos dos horas.
- 10
- 250,0
- g La suspension se filtra a vacio, se seca y se suspende el residuo con agua a una temperatura de 20 °C.
- 11
- La suspension se filtra a vacio y se seca bien mediante aspiracion.
- 12
- 100,0
- g El residuo del filtro se suspende con acetona a una temperatura de 20 °C, se filtra a vacio y se seca bien mediante aspiracion.
- 20,0
- g El residuo del filtro se lava de nuevo con acetona y se seca bien mediante aspiracion.
- 14
- El producto se seca en un horno de secado al vacio a 60 °C
- 15
- El resultado son 42,6 g de producto como un solido de color marron claro.
[0051] Como se puede derivar de la tabla 1, que muestra la influencia de los disolventes y la cantidad de DIAD en el rendimiento de los productos desmetilados, dimetilacetamida, dimetilformamida y las mezclas de dimetilformamida / tolueno produjeron aproximadamente el maximo rendimiento de la reaccion. Ademas, la cantidad de DIAD usado
5 estuvo preferiblemente en el intervalo de 1,5 a 3,0 eq.
Tabla 1
- Noroxicodona: examinando la influencia del disolvente y del eq de DIAD a 50 °C. Se indican los datos segun el analisis mediante HPLC.
- Disolvente Sistema disolvente
- Conc. de educto Eq de DIAD HPLC posterior Educto Producto
- Tolueno
- 10 % 1,6 2,5 h 82,4 % 11,1 %
- 20 h
- 19,7 % 61,4 %
- Tolueno
- 10 % 2,5 2,5 h 72,2 % 26,2 %
- 20 h
- 1,7 % 66,7 %
- Tolueno
- 10 % 4,1 2,5 h 57,3 % 38,3 %
- 20 h
- 0,00 % 79,8 %
- Acetona
- 10 % 1,6 2,5 h 72,1 % 25,0 %
- 20 h
- 11,0 % 76,2 %
- Acetona
- 10 % 2,5 2,5 h 52,0 % 42,3 %
- 20 h
- 0,00 % 86,0 %
- Acetona
- 10 % 4,1 2,5 h 36,0 % 56,1 %
- 20 h
- 1,2 % 86,3 %
- Metanol
- 10 % 1,6 2,5 h 47,1 % 20,3 %
- 20 h
- 37,3 % 8,5 %
- Metanol
- 10 % 2,5 2,5 h 3,0 % 41,6 %
- 20 h
- 1,5 % 18,8 %
- Metanol
- 10 % 4,1 2,5 h 2,5 % 50,4 %
- 20 h
- 1,4 % 20 %
- Etanol
- 10 % 1,6 2,5 h 36,3 % 38,5 %
- 20 h
- 2,1 % 31,8 %
- Etanol
- 10 % 2,5 2,5 h 13,4 % 56,0 %
- 20 h
- 0,00 % 26,0 %
- Etanol
- 10 % 4,1 2,5 h 8,3 % 63,2 %
- MTBE
- 10 % 3,0 16 h 26,5 % 69,3 %
- DMF
- 17 % 3,0 16 h 1,0 % 86,3 %
- 42 h
- 1,6 % 84,5 %
- DMAc
- 17 % 3,9 16 h 0,7 % 91,0 %
- 42 h
- 0,5 % 92,5 %
- ACN
- 17 % 3,0 16 h 1,0 % 80,0 %
- Noroxicodona: Examinando la influencia del disolvente y del eq de DIAD a 50 °C. Se indican los datos como analizados mediante HPLC.
- Sistema disolvente disolvente
- Conc. de educto Eq de DIAD �ras HPLC Educto Producto
- EE
- 17 % 3,0 16 h 3,5 % 81,0 %
- Tolueno
- 33 % 2,0 16 h 4,0 % 69,0 %
- Tolueno
- 7 % 2,0 16 h 28,0 % 62,0 %
- Tolueno
- 33 % 4,0 16 h 1,0 % 71,0 %
- 42 h
- 1,0 % 58,0 %
- Tolueno
- 7 % 4,0 16 h 7,0 % 79,0 %
- Tolueno
- 20 % 3,0 5d 20 °C 2,0 % 83,0 %
- DMF
- 17 % 3,0 17 h 1,0 % 79,0 %
- DMF
- 10 % 3,0 17 h 1,0 % 91,0 %
- DMF
- 28 % 3,0 17 h 1,0 % 85,0 %
- DMF
- 17 % 2,0 17 h 1,0 % 89,0 %
- 1DMF
- 17 % 1,5 17 h 1,0 % 89,0 %
- DMF / Tolueno 6/1 (p/p)
- 15 % 3,0 17 h 1,0 % 88,0 %
- DMF / Tolueno 1/1 (p/p)
- 15 % 3,0 17 h 1,0 % 86,0 %
- DMF / Tolueno 1/6 (p/p)
- 15 % 3,0 17 h 2,0 % 85,0 %
- DMF / Tolueno 1/1 (p/p)
- 15 % 1,5 16 h 0,0 % 89,0 %
- DMF / Tolueno 1/1 (p/p)
- 15 % 2,0 16 h 1,0 % 89,0 %
- DMF / Tolueno 1/6 (p/p)
- 15 % 1,5 16 h 11 % 76,0 %
- DMF / Tolueno 1/6 (p/p)
- 15 % 2,0 16 h 3,0 % 83,0 %
- DMF / Tolueno 1/1 (p/p)
- 7 % 1,5 16 h 4,0 % 90,0 %
- DMF / Tolueno 1/1 (p/p)
- 7 % 2,0 16 h 0,0 % 92,0 %
- DMF / Tolueno 1/6 (p/p)
- 7 % 1,5 16 h 23,0 % 70,0 %
- DMF / Tolueno 1/6 (p/p)
- 7 % 2,0 16 h 12,0 % 81,0 %
- DMF
- 15 % 1,0 16 h 9,0 % 83,0 %
- Tolueno seco
- 7 % 2,0 20 h 5,0 % 69,0 %
- Tolueno agua 95/5 (p/p)
- 7 % 2,0 20 h 11,0 % 62,0 %
- DMF / agua 98/2 (p/p)
- 14 % 2,0 16 h 0,7 % 79,7 %
Tabla 2 Tabla 3
- Noroxicodona: examinando la influencia del disolvente y del eq de DEAD a 50 °C. Se indican los datos como analizados mediante HPLC.
- Disolvente
- Conc. de educto Eq de DIAD HPLC posterior Educto Producto
- Tolueno
- 10 % 2,0 16 h 10,0 % 64,0 %
- Noroximorfona: Examinando la influencia del disolvente y del eq de DIAD a 50 °C. Se indican los datos como analizados mediante HPLC.
- Disolvente
- Conc. de educto Eq de DIAD HPLC posterior Educto Producto
- DMF
- 13 % 2,0 17 h 4,6 % 89,1 %
- DMF
- 13 % 2,0 16 h 1,5 % 73,2 %
[0052] Tal como se muestra en la tabla 4 siguiente se forma 2,2'-bisnoroximorfona como un producto secundario no deseado en la transformacion de oximorfona a noroximorfona que sigue al procedimiento anteriormente descrito.
5 La cantidad de subproductos depende de las condiciones de reaccion. En presencia de 25 % en moles de hidroxitolueno butilado (BHT), se puede suprimir la formacion de subproductos, especialmente de 2,2'bisnoroximorfona, que, de otra forma, es dificil de eliminar
- Adici6n de BHT
- Tiempo de reacci6n Noroximorfona (producto de reacci6n) 2,2'-Bisnoroximorfona (impureza)
- Si
- 4 h 92,6 %*) 0,0 %*)
- No
- 4 h 90,9 % 0,7 %
- Si
- 16 h 92,7 % 0,0 %
- No
- 16 h 89,7 % 1,5 %
- *) = % de area con HPLC
Claims (15)
- REIvINDICACIoNES1. Un procedimiento para producir un compuesto de formula (I)o una de sus sales, que comprende: 5 hacer reaccionar un compuesto de formula (II)10 con un dialquil ester del acido azodicarboxilico de formula general R100C-N=N-C00R2 en un disolvente adecuados en el que X se selecciona entre H, alquilo, sililo o acetilo; R1 y R2 se seleccionan de manera independiente entre un alquilo lineal o ramificado sustituido o no sustituido; y en el que el enlace entre los atomos 7 y 8 es un enlace simple o doble.
- 2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que R1 y/o R2 se seleccionan de manera15 independiente entre alquilo C1-C6, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, bencilo o se seleccionan de manera independiente entre isopropilo y etilo.
-
- 3.
- El procedimiento de la reivindicacion 2, en el que R1 y R2 son identicos.
-
- 4.
- El procedimiento de una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente es un disolvente dipolar aprotico.
-
- 5.
- El procedimiento de la reivindicacion 4, en el que el disolvente se selecciona entre metanol, etanol, acetona, tolueno, dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, etil ester del acido acetico y metil-terc-butil eter.
-
- 6.
- El procedimiento de una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que la reaccion se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de la temperatura ambiente (20 °C) a 100 °C.
-
- 7.
- El procedimiento de la reivindicacion 6, en el que la reaccion se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 30 -90 °C.
-
- 8.
- El procedimiento de la reivindicacion 6 o 7, en el que la temperatura se mantiene durante al menos una hora.
-
- 9.
- El procedimiento de una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que despues de hacer reaccionar el compuesto de formula (II) con un dialquil ester del acido azodicarboxilico, la disolucion de la reaccion se suplementa con 5,5-dimetilciclohexano-1,3-diona (dimedona) y metanol o hidrazinas y metanol.
-
- 10.
- El procedimiento de la reivindicacion 9, en el que la disolucion de la reaccion se mantiene a una temperatura en el intervalo de la temperatura ambiente (20 °C) a 100 °C.
-
- 11.
- El procedimiento de una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que tras hacer reaccionar el compuesto de formula (II) y hacerlo reaccionar opcionalmente con dimedona / hidrazinas y metanol, se afade un acido a la disolucion de la reaccion.
-
- 12.
- El procedimiento de la reivindicacion 11, en el que el acido es un acido clorhidrico.
-
- 13.
- El procedimiento de una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que el acido clorhidrico tiene una concentracion de aproximadamente 5 % V/V.
-
- 14.
- El procedimiento de una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que la disolucion de la reaccion comprende ademas al menos un antioxidante.
-
- 15.
- El procedimiento de una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que el antioxidante se selecciona entre el grupo que consiste de acido ascorbico, acido citrico, acido tartarico, esteres del acido polihidroxibutirico (PHB), hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT), o 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07121537 | 2007-11-26 | ||
EP07121537A EP2062896A1 (en) | 2007-11-26 | 2007-11-26 | Demethylation of 14-hydroxy substituted alkaloid derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2391223T3 true ES2391223T3 (es) | 2012-11-22 |
Family
ID=39472812
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08169873T Active ES2391223T3 (es) | 2007-11-26 | 2008-11-25 | Desmetilación de derivados de alcaloides 14-hidroxi sustituidos |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7619088B2 (es) |
EP (2) | EP2062896A1 (es) |
CA (2) | CA2640316A1 (es) |
DK (1) | DK2062897T3 (es) |
ES (1) | ES2391223T3 (es) |
PL (1) | PL2062897T3 (es) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8158793B2 (en) * | 2007-11-26 | 2012-04-17 | Siegfried Ltd. | Demethylation of 14-hydroxy substituted alkaloid derivatives |
WO2011032214A1 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Monash University | A method for the n-demethylation of n-methyl heterocycles |
GB201313915D0 (en) * | 2013-08-02 | 2013-09-18 | Johnson Matthey Plc | Process |
WO2021132637A1 (ja) * | 2019-12-27 | 2021-07-01 | 日本ケミファ株式会社 | 環状二級アミンの製造方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB975601A (en) | 1961-11-28 | 1964-11-18 | Edinburgh Pharmaceutical Ind L | Derivatives of 14-hydroxynorcodeine and their production |
US3342824A (en) | 1964-12-07 | 1967-09-19 | Lilly Co Eli | Normorphines |
GB1179479A (en) | 1967-06-20 | 1970-01-28 | Reckitt & Sons Ltd | Derivatives of Thebaine |
US4141897A (en) * | 1976-12-20 | 1979-02-27 | Research Corporation | N-dealkylation of N-alkyl-14-hydroxymorphinans and derivatives thereof |
GB8711558D0 (en) | 1987-05-15 | 1987-06-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Derivative of codeine |
WO2006084389A1 (de) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Cilag Ltd. | Verfahren zur reinigung von noroxymorphon-verbindungen |
-
2007
- 2007-11-26 EP EP07121537A patent/EP2062896A1/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-10-02 CA CA002640316A patent/CA2640316A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-29 US US12/289,492 patent/US7619088B2/en active Active
- 2008-11-25 CA CA2644881A patent/CA2644881C/en active Active
- 2008-11-25 ES ES08169873T patent/ES2391223T3/es active Active
- 2008-11-25 PL PL08169873T patent/PL2062897T3/pl unknown
- 2008-11-25 EP EP08169873A patent/EP2062897B9/en active Active
- 2008-11-25 DK DK08169873.0T patent/DK2062897T3/da active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2644881C (en) | 2013-02-19 |
CA2640316A1 (en) | 2009-05-26 |
CA2644881A1 (en) | 2009-05-26 |
US20090137809A1 (en) | 2009-05-28 |
EP2062897A1 (en) | 2009-05-27 |
EP2062897B1 (en) | 2012-09-19 |
EP2062896A1 (en) | 2009-05-27 |
EP2062897B9 (en) | 2012-12-05 |
US7619088B2 (en) | 2009-11-17 |
DK2062897T3 (da) | 2012-10-15 |
PL2062897T3 (pl) | 2013-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2273328T3 (es) | Metodo de preparacion en oxicodona. | |
ES2332453T3 (es) | Proceso para la preparacion de sales de n-alquilo cuaternario de alcaloides de morfinano. | |
ES2393221T3 (es) | Procedimiento de preparación de oxicodona con niveles reducidos de 14-hidroxicodeinona | |
SU1508960A3 (ru) | Способ получени производных бензоатных эфиров 3-оксиморфинанов | |
ES2647949T3 (es) | Proceso para la síntesis mejorada de opioides | |
PH12015500088B1 (en) | Process for improved opioid synthesis | |
US20080161570A1 (en) | Processes for Synthesizing Quaternary 4,5-Epoxy-Morphinan Analogs and Isolating their N-Stereoisomers | |
ES2391223T3 (es) | Desmetilación de derivados de alcaloides 14-hidroxi sustituidos | |
ES2627995T3 (es) | Procedimiento para la síntesis de compuestos de morfinano y productos intermedios de los mismos | |
ES2272068T3 (es) | Mejoras en la produccion de macrolidas. | |
WO2009132313A2 (en) | Morphinan derivatives of organic and inorganic acids | |
ES2560787T3 (es) | Métodos para producir hidrocodona, hidromorfona o un derivado de las mismas | |
EP2635586B1 (en) | Method for the manufacturing of naltrexone | |
ES2560537T3 (es) | Procesos para aumentar el rendimiento de la hidrólisis del grupo 3-O-metilo y 17-N-nitrilo en la preparación de derivados alcaloides opiáceos | |
ES2201482T3 (es) | Derivados de la morfina. | |
US10324632B2 (en) | Processes for making opioids including 14-hydroxycodeinone and 14-hydroxymorphinone | |
AU2007267439B2 (en) | Process for the demethylation of oxycodone and related compounds | |
KR100388159B1 (ko) | 수용성신규플루오로에틸캠프토테신유도체및그의제조방법 | |
ES2628060T3 (es) | Procedimiento para la preparación de N-alquil morfina cuaternaria o derivados de alcaloides de morfinano | |
WO2015062560A1 (en) | An industrially applicable process for preparing high purity aclidinium bromide | |
CN101845047B (zh) | 一种溴甲基纳曲酮的制备方法 | |
US8158793B2 (en) | Demethylation of 14-hydroxy substituted alkaloid derivatives | |
US20140155608A1 (en) | Method for the manufacturing of naltrexone | |
IE55232B1 (en) | "n-(2-methoxyethyl)-noroxymorphone" | |
ES2701855T3 (es) | Proceso para la obtención de 3,14-diacetiloximorfona a partir de oripavina |