ES2201482T3

ES2201482T3 - Derivados de la morfina.

Info

Publication number: ES2201482T3
Application number: ES98917345T
Authority: ES
Inventors: Feodor Scheinmann; Andrew Valentine Stachulski; Simon St. Bartholomews Joel
Original assignee: UFC Ltd
Current assignee: UFC Ltd
Priority date: 1997-04-14
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2018-04-14
Also published as: DE69815336T2; EP0975648B1; AU723859B2; DK0975648T3; GB2339196A8; GB2339196A; DE69815336D1; ATE242257T1; GB2339196B; AU7059098A; GB9924287D0; JP2001518912A; WO1998046618A1; EP0975648A1

Abstract

Los nuevos derivados de morfina de fórmula (I) tienen una actividad mejorada en el tratamiento del dolor y tienen de fórmula ácido silurónico 1-{(}morfina-6-ilo{-{be}-D-glucopirano, y los ácidos de adición y las sales metálicas, en las que el enlace etilénico usual entre la posición 7,8 de la parte de molécula de morfina se modifica mediante aductos y preferiblemente los derivados del 7,8 dihidromorfina. El compuesto se puede formar mediante condensación de sulfato de morfina (con el grupo 3-fenólico protegido por acilación) con la D- gluconolactona (con los grupos hidroxilo de ácido carboxílico protegidos) y después retirando los grupos de protección para obtener la morfina-6-glucoronida, y en algún estado se hidrogena la morfina -6-glucotrónida. En la fórmula (I), las posiciones 7,8 son dihidro-, dihidroxi-, hidroxihalo-, epoxi-, dihalo-, hidrohalo-, hidrohidroxi-, o aductos CXY (X,Y son halógeno o hidrógeno).

Description

Derivados de la morfina.

Campo técnico

La presente invención está relacionada con los derivados de la morfina y en particular con un derivado de morfina-6-glucurónido.

Antecedentes de la técnica

La morfina y sus derivados conocidos son opiáceos que tienen propiedades analgésicas y que, por lo tanto, son útiles para el tratamiento del dolor agudo o crónico asociado a diversas enfermedades tanto en el caso de las personas como en otros animales de sangre caliente. Algunos derivados conocidos también pueden usarse como antídotos en caso de abuso o sobredosis.

Murphey & Olsen (Journal of Liquid Chromatography (1993), Vol. 16, nº12, 2545-2461) describen unos cuantos ejemplos de derivados de la morfina, entre los que se encuentran la hidromorfona y dihidromorfina, y los metabolitos activos de la morfina como morfina-6-\beta-D-glucurónido, morfina-3-\beta-D-glucurónido y normorfina.

Algunos derivados de la morfina están descritos en las solicitudes TCP (Tratado de Cooperación de Patentes) de los documentos GB 92/01449 y GB 94/02605, y los hallazgos que en ellas se describen se incluyen aquí a modo de referencia. Dichas referencias revelan también un procedimiento nuevo y particularmente ventajoso para la preparación de derivados de la morfina que evita el uso de sales de metal pesado. En este documento se incluye un derivado de la morfina preferido en particular: morfina-6-glucurónido (6-glucuronil morfina).

Descripción de la invención

Recientemente se ha descubierto que cierto análogo de morfina-6-glucurónido ha mejorado de manera especialmente útil la actividad agonista opiácea.

En la presente invención se describe un análogo de morfina-6-glucurónido cuya fórmula es ácido 1-(7,8-dihidromorfin-6-il)-\beta-D-glucopiranosidurónico, fórmula (I), así como sus sales de adición de un ácido y sus sales metálicas.

1

En la estructura de la morfina (II) hay unas determinadas posiciones susceptibles de ser sustituidas o modificadas. Por ejemplo, el sustituyente éster en la posición 6 puede ser un derivado tipo piranosa, furanosa y también derivados del ácido urónico; el sustituyente en el nitrógeno cíclico puede ser, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo pequeño (C_{1}-C_{8}), un alquilo pequeño sustituido en el cual los sustituyentes pueden ser un grupo arilo, como por ejemplo fenilo, un ácido carboxílico y ésteres del mismo y un cicloalquilo, como por ejemplo ciclopropilo y N-óxido; el grupo fenólico también se puede alquilar o esterificar.

2

Según la presente invención, se ha descubierto que el derivado de la morfina en el que el sustituyente del nitrógeno es un grupo metilo, el sustituyente del éter en la posición 6 se deriva del ácido glucurónico y donde el enlace etilénico entre las posiciones 7 y 8 se ha hidrogenado ha mejorado la actividad agonista opiácea en comparación con la morfina, ya que tiene mayor afinidad con el receptor analgésico opiáceo (\mu_{1}) y aumenta la actividad antinociceptiva ensayada en un modelo de dolor en animales, tal y como se describe en la Tabla 1. Una actividad mejorada también se puede lograr cuando el enlace etilénico entre las posiciones 7 y 8 se ve modificada por otros aductos, en los que en vez de dihidro, la posición 7-8 puede ser un aducto dihidroxi-, hidroxihalo-, epoxi-, dihalo-, hidrohalo-, hidrohidroxi o CXY (siendo X, Y halógenos o hidrógenos).

El compuesto de la presente invención puede estar en forma de una sal de adición de un ácido, como por ejemplo en forma de sulfato, hidrocloruro, acetato, maleato, tartrato, citrato y puede estar en forma de sal de metales alcalinos o alcalinotérreos, como por ejemplo de sodio, potasio, litio, calcio. El compuesto también puede estar en forma de hidrato o solvato.

La presente invención incluye cualquier forma cristalina del compuesto de la presente invención.

El compuesto de la presente invención se puede preparar convenientemente siguiendo estos pasos que comienzan a partir del sulfato de morfina:

1.: Protección del grupo 3-fenol mediante acilación.

2.: Protección de los grupos hidroxilo y de los ácidos carbóxilicos de la D-glucuronolactona.

3.: Condensación de los productos 1 y 2 citados arriba.

4.: Eliminación de los grupos protectores del producto de condensación 3 para conseguir morfina-6-glucurónido.

5.: En cualquier etapa cuando sea oportuno, hidrogenación de morfina-6-glucurónido para obtener el producto de la presente invención.

El compuesto de la presente invención puede administrarse por cualquier vía parenteral adecuada. La dosis puede variarse según sea necesario, pero por lo general estará comprendida entre 0,01 mg/kg y 0,30 mg/kg para, por ejemplo, los pacientes que comiencen con una dosis analgésica fuerte y se puede administrar de manera continuada, por ejemplo, por vía intravenosa o subcutánea.

Descripción de la realización preferente

La invención se ilustra en base a los ejemplos siguientes.

Ejemplo 1 Acido 1-(7,8-dihidromorfin-6-il)-\beta-D-glucopiranosidurónico

Se suspendieron (2,00g, 4,02mmol) de morfina-6-glucurónido, preparado tal y como se describe en las solicitudes TCP GB 92/01449 y GB 93/02605, en 40ml de metanol/agua en una proporción 1/1 y se hidrogenaron en un reactor Parr en presencia de Pd-C 10% (0,4g). Después de 2 horas, cuando la reacción se hubo completado, se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó bien el precipitado con el mismo disolvente. El conjunto de filtrado y lavados se evaporaron hasta formar una goma densa (2,1g), que se disolvió en 10ml de agua tibia, se diluyó hasta 50ml con metanol tibio y se filtró. Después de enfriarse, los prismas incoloros se filtraron, se lavaron con metanol y se secaron para dar el producto (1,86g, 93% en dos tandas).

: Punto de fusión P.F >260º (dec) (Encontrado: C: 55,7%; H: 7,3%; N: 2,5%; C_{23}H_{29}NO_{9}\cdotCH_{3}OH\cdotH_{2}O requiere C: 56,1%; H: 6,8%; N: 2,7%); \delta(D_{2}O), inter alia, 0,90 (1H, s), 1,83 (1 H, m), 2,05 (1 H, dt), 2,35 (1H, m), 2,82 (3H, s), 3,75 (1H, d), 3,80 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,47 (1H, d), 4,86 (1H, d), 6,65 y 6,74 (2H, 2d); m/z (E.I.)=463 (M+). 99,6% de pureza en cromatografía líquida de alta resolución (CLAR, HPCL).

Se comparó el compuesto de la invención con otros análogos a la morfina similares.

TABLA 1

3

Sustituyentes			\mu_{1} receptor enlazante \ddagger	Antinociceptivo in vivo (A.U.C.)*
Cmdp nitrógeno	C6	C7-C8	\mu_{1}	1mg	2mg	4mg	8mg
1 metil	OH	Insat.	1,0	197,3	241,4	738,3
2 metil	glucorónido	Insat.	1,88		209,6	618,1
3 metil	\Delta^{4,5} glucurónido	Insat.	1,73		205,0	168,5	175,5
4 metil	riburónido	Insat.	2,06			238,1	68,3
5 H	glucurónido	Insat.	1,26		65,6	564,8	837,9
6 metil	glucurónido	hidrogenado	0,32	277,4	720,4	753,3
\ddagger IC_{50} relativo a la morfina. El IC_{50} es la cantidad de compuesto que desplaza al 50% de un ligando competitivo
marcado de los sitios de unión \mu_{1}.
A.U.C. (area under the time-effect curve) Area bajo la curva tiempo-efecto.

En la tabla 1, el compuesto 1 es morfina, el compuesto 2 es morfina-6-glucurónido y el compuesto 6 es el compuesto de la presente invención. Los compuestos 3 y 4 se prepararon mediante un método análogo al descrito anteriormente para el compuesto 6; el compuesto 5 requirió la eliminación del grupo N-metilo antes de la hidrólisis de los grupos protectores.

Los resultados de la Tabla 1 muestran que el compuesto de la presente invención posee la afinidad más alta de unión al receptor (\mu_{1}) pertinente (el valor IC_{50} más bajo en relación a la morfina) y tiene la potencia más alta del sistema modelo in-vivo de actividad antinociceptiva.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico:

4

en el que la posición 7-8 es un aducto dihidro-, dihidroxi-, hidroxihalo-, epoxi-, dihalo-, hidrohalo-, hidrohidroxi- o CXY (donde X, Y son halógenos o hidrógenos).

2. Un compuesto como el de la reivindicación 1, en el que la posición 7-8 es dihidro.

3. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) tal y como está definido en la reivindicación 1 o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

4. Un compuesto de fórmula (I) tal y como está definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento en el tratamiento del dolor crónico o agudo.

5. Un compuesto de fórmula (I) tal y como está definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento en el tratamiento de una sobredosis de morfina.

6. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) tal y como está definido en la reivindicación 1, o de una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor crónico o agudo.

7. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) tal y como está definido en la reivindicación 1, o de una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una sobredosis de morfina.

8. Procedimiento para la elaboración de un compuesto de fórmula:

5

que comprenda:

(a): protección mediante acilación del grupo 3-fenol del sulfato de morfina.

(b): protección de los grupos hidroxilo y ácido carboxílico de la D-glucuronolactona.

(c): condensación de los productos de los pasos (a) y (b).

(d): eliminación de los grupos protectores del producto de condensación obtenido en el paso (c) para obtener morfina-6-glucurónido, e

(e): hidrogenación de la morfina-6-glucurónido.