DE69815336T2

DE69815336T2 - Morphin-derivate

Info

Publication number: DE69815336T2
Application number: DE69815336T
Authority: DE
Inventors: Feodor Sale SCHEINMANN; Valentine Andrew Swinton STACHULSKI; Simon Joel
Original assignee: UFC Ltd
Current assignee: UFC Ltd
Priority date: 1997-04-14
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2018-04-15
Also published as: ES2201482T3; WO1998046618A1; EP0975648A1; DK0975648T3; EP0975648B1; ATE242257T1; GB9924287D0; AU723859B2; GB2339196B; GB2339196A8; JP2001518912A; GB2339196A; DE69815336D1; AU7059098A

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft Morphinderivate und insbesondere ein Derivat von Morphin-6-Glucuronid.
STAND DER TECHNIK
Morphin und seine bekannten Derivate sind Opiate, die schmerzlindernde Eigenschaften aufweisen und daher bei der Behandlung von chronischem oder akutem Schmerz hilfreich sind, der bei verschiedenen Indikationen bei Menschen und anderen warmblütigen Tieren anzutreffen ist. Bestimmte bekannte Derivate können auch als Antidote bei Missbrauchs- oder Überdosis-Situationen verwendet werden.
Murphey & Olsen (Journal of Liquid Chromatography (1993), Bd. 16, Nr. 12, 2545–2461) beschreiben eine Zahl von Beispielen von Morphinderivaten, einschließlich Hydromorphon und Dihydromorphin sowie den aktiven Morphin-Metaboliten Morphin-6-β-D-Glucuronid, Morphin-3-β-D-Glucuronid und Normorphin.
Einige Morphinderivate werden in den PCT-Anmeldungen Nr. GB 92/01449 und GB 94/02605 beschrieben, deren Offenbarung hierin durch Verweis eingeschlossen wird. Diese Referenzen offenbaren auch ein besonders vorteilhaftes neues Verfahren zur Herstellung von Morphinderivaten, das die Verwendung von Schwermetallsalzen vermeidet. Ein besonders bevorzugtes Morphinderivat ist dabei das Morphin-6-Glucuronid.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Es wurde entdeckt, dass ein bestimmtes Morphin-6-Glucuronid-Analogon eine besonders nützlich verbesserte Opioidagonistische Wirksamkeit aufweist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Morphin-6-Glucuronid-Analogon zur Verfügung gestellt mit der Formel 1-(7,8-Dihydromorphin-6-yl)-β-D-Glucopyranosiduronsäure (I), sowie eine Säureaddition und Metallsalze hiervon.
In der Morphinstruktur (II) können eine Reihe von Positionen substituiert und modifiziert werden. Beispielsweise kann der Ester-Substituent an Position 6 Pyranose, Furanose und Uronsäure-Derivate hiervon sein. Der Substituent am zyklischen Stickstoff kann beispielsweise sein: Wasserstoff, ein kurzes Alkyl (C₁ bis C₈), ein substituiertes kurzes Alkyl, bei dem die Substituenten Aryl sein können, wie beispielsweise Phenyl, Carboxyl-Säure und Ester hiervon und Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopropyl, und N-Oxid. Die Phenolgruppe kann auch alkyliert oder verestert sein.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde entdeckt, dass das Morphinderivat, bei dem der Stickstoffsubstituent Methyl ist, der Ethersubstituent an Position 6 von Glucuronsäure abgeleitet ist und die ethylenische Bindungs-Brückenposition 7- und 8-hydriert ist, verglichen mit Morphin verbesserte Opioidagonistische Aktivität dahingehend hat, dass es eine höhere Affinität für den Opioid-Rnalgesie-Rezeptor (μl) sowie eine verbesserte antinociceptive Aktivitiät in einem tierischen Schmerzmodel aufweist, wie es detailliert in Tabelle 1 dargestellt ist. Verbesserte Aktivität ist ebenfalls erreichbar, wenn die Ethylen-Bindungs-Brückenposition 7- und 8- mit anderen Addukten modifiziert ist, wobei die 7- 8-Position anstelle von Dihydro Dihydroxy-, Hydroxyhalo-, Epoxy-, Dihalo-, Hydrohalo-, Hydrohydroxy- oder CXY-Adukte (X, Y ist Halogen oder Wasserstoff) sein können.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in Form eines Säurezugabesalzes vorliegen, wie beispielsweise Sulfat, Hydrochlorid, Acetat, Maleat, Tartrat, Citrat, und es kann in Form eines Alkalimetall- oder Erdalkalisalzes vorliegen, wie beispielsweise Natrium, Kalium, Lithium, Kalzium. Die Verbindung kann auch in Form eines Hydrats oder einer Lösung vorliegen.
Die vorliegende Erfindung schließt die Verbindung der vorliegenden Erfindung in jeder kristallinen Form ein.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann einfach hergestellt werden, indem dem nachfolgenden Verlauf ausgehend vom Morphinsulfat gefolgt wird.

1. Schützen der 3-Phenolgruppe durch Acylierung.
2. Schützen der Hydroxyl- und der Carboxysäure-Gruppen von D-Glucuronolacton.
3. Kondensieren der Produkte der oben genannten Schritte 1 und 2.
4. Entfernen der Schutzgruppen des Kondensationsproduktes 3, um Morphin-6-Glucuronid zu erhalten.
5. Falls angemessen an jedem Schritt hydrieren des Morphin-6-Glucuronids, um das Produkt der vorliegenden Erfindung zu erhalten.

Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann durch jede geeignete parenterale Route verabreicht werden. Die Dosis kann wie benötigt variiert werden, aber wird im allgemeinen beispielsweise im Bereich von 0,01 mg/kg bis 0,30 mg/kg für Patienten liegen, die mit einem starken Analgetikum beginnen, und kann kontinuierlich, beispielsweise intravenös oder subkutan, verabreicht werden.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele beschrieben.
Beispiel 1
1-(7,8-Dihydromorphin-6-yl)-β-D-Glucopyranosiduronsäure. Morphin-6-Glucuronid (2,00 g, 4,02 mmol), das wie in den PCT-Anmeldungen Nr. GB 92/01449 und GB 93/02605 beschrieben hergestellt wurde, wurde in 1 : 1 aq. Methanol (40 ml) aufgelöst und in einer Parr-Vorrichtung bei Vorhandensein von 10% Pd-C (0,4 g) hydriert. Nach zwei Stunden, wenn die Aufnahme komplett erschien, wurde die Mischung durch Celite filtriert und der Bodenkörper wurde gründlich mit demselben Lösungsmittel gewaschen. Das kombinierte Filtrat und die Waschlösung wurden zu einem dicken Gummi (2,1 g) eingedampft, das dann in warmem Wasser (10 ml) aufgelöst wurde, mit warmem Methanol auf 50 ml verdünnt wurde und filtriert wurde. Nach dem Abkühlen wurden die farblosen Prismen abgefiltert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, um das Produkt zu ergeben (1,86 g, 93% in zwei Mengen), Schmelzpunkt > 260°C (Zers.)(Gefunden: C, 55,7; H, 7,3; N 2,5. C₂₃H₂₉NO₉·CH₃OH·H₂O benötigt C, 56,1; H, 6,8; N 2,7%);
δ(D₂O), inter alia, 0,90(1H, s), 1,83(1H, m), 2,05,(1H, dt), 2,35(1H, m), 2,82(3H, s), 3,57(1H, d), 3,80(1H, m), 4,12(1H, m), 4,47(1H, d), 4,86(1H, d), 6,65 und 6,74 (2H, 2d); m/z (E. I.) 463 (M⁺). Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie Flächenreinheit 99,6%.
Die Verbindung der Erfindung wurde mit einigen anderen, ähnlichen Morphinanaloga verglichen.
Tabelle 1
In Tabelle 1 ist die Verbindung 1. Morphin, die Verbindung 2 Morphin-6-Glucuronid und die Verbindung 6 die Verbindung der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen 3 und 4 wurden mit einem Verfahren hergestellt, das dem oben beschriebenen für Verbindung 6 analog ist. Die Verbindung 5 machte das Entfernen der N-Methylgruppe vor der Hydrolyse der Schutzgruppen notwendig.
Die Resultate in Tabelle 1 zeigen, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung die größte Bindungsaffinität zu dem relevanten Rezeptor (μ_l) hat (niedrigster IC₅₀-Wert relativ zu Morphin) und die größte Potenz in einem In-vivo-Modellsystem für antinociceptive Aktivität hat.

Claims

Verbindung der folgenden Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon:
wobei die 7-8-Position Dihydro-, Dihydroxy-, Hydroxyhalo-, Epoxy-, Dihalo-, Hydrohalo-, Hydrohydroxy- oder CXY(X, Y ist Halogen oder Wasserstoff)-Addukte aufweist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die 7-8-Position dihydro ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweist.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung als Medikament für die Behandlung von chronischen oder akuten Schmerzen.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung als Medikament zur Behandlung einer Morphin-Überdosis.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung chronischer oder akuter Schmerzen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer Morphin-Überdosis.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
das aufweist: (a) Schützen der 3-Phenolgruppe von Morphinsulfat durch Acylierung, (b) Schützen der Hydroxyl- und der Carboxysäure-Gruppen von D-Glucuronolacton. (c) Kondensieren der Produkte der Schritte (a) und (b) (d) Entfernen der Schutzgruppen des im Schritt (c) erhaltenen Kondensationsproduktes, um Morphin-6-Glucuronid zu erhalten, und (e) Hydrieren des Morphin-6-Glucuronids.