DE3133768A1 - N-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende pharmazeutisch vertraegliche arzneimittel - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Benzamid, nämlich N-(1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid und quartäre Ammoniumsalze, N-Oxide, optische Isomere sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze desselben. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung des genannten Benzamids sowie Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Migräne, die das genannte Benzamid enthalten.

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Benzamid, nämlich N-(1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel, die das genannte Benzamid enthalten und insbesondere für die Behandlung der Migräne geeignet sind. N-(1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid wird im folgenden als das Benzamid der Erfindung bezeichnet und weist die folgende Formel auf:

Die Erfindung umfasst auch die quartären Ammoniumsalze, N-Oxide, optischen Isomeren sowie pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze des genannten Benzamids.

Im folgenden wird ein Verfahren zur Herstellung des Benzamids der Erfindung beschrieben; das Ausgangsmaterial ist 2-Methoxy-4-acetaminobenzoesäuremethylester, eine bekannte Verbindung.

1. 2-Methoxy-4-acetamino-5-sulfobenzoesäuremethylester

45 l Essigsäure werden in ein 100 l-Reaktionsgefäß gegeben. Man rührt und setzt 22,5 kg 2-Methoxy-4-acetaminobenzoesäuremethylester und anschließend 30 l Essigsäureanhydrid zu. Danach fügt man 5,730 l Schwefelsäure (d:1,84) innerhalb von 15 Minuten hinzu. Die Temperatur steigt spontan auf 50°C. Der Ester löst sich auf. Man bringt die Temperatur allmählich auf 70°C. Die Sulfonsäure kristallisiert aus; wenn eine Temperatur von 70°C erreicht ist, kühlt man das Reaktionsgemisch augenblicklich auf 20°C und trennt die Feststoffe in einer Trocknungszentrifuge.

Das Produkt wird zweimal gewaschen, und zwar jeweils mit 8 l Aceton, und anschließend in einem Ofen bei 50°C getrocknet.

Eigenschaften des erhaltenen Produktes:

Gewicht: 24,5 kg

N %: 81,5 %

Schmelzpunkt: 240°C (Zers.)

S %: 10,56 % (theor.: 10,57 %)

Farblose Kristalle.

2. 2-Methoxy-4-amino-5-sulfobenzoesäuremethylester

75 l Methanol gibt man in ein 100 l-Reaktionsgefäß. Man rührt und setzt 24,5 kg fein gemahlenen 2-Methoxy-4-acetamino-5-sulfobenzoesäuremethylester hinzu. Die Sulfonsäure löst sich auf; das deacetylierte Derivat kristallisiert kurz danach aus. Man lässt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden lang unter Rühren stehen, um eine vollständige Ausfällung zu erreichen. Man trocknet das Produkt in einer Trocknungszentrifuge, wäscht zweimal mit jeweils 6 l Methylalkohol und trocknet in einem belüfteten Ofen bei 50°C. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

Gewicht: 20,5 kg - Ausbeute 98 %

Schmelzpunkt: 240°C (Zers.)

S %: 12,10 % (theor. 12,26 %).

3. 2-Methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzoesäuremethylester

a) b)

a) 33,5 l Acetonitril werden in ein 100 l-Reaktionsgefäß gegeben. Unter Rühren setzt man 16,8 kg 2-Methoxy-4-amino-5-sulfobenzoesäuremethylester hinzu. Ebenfalls zugesetzt werden portionsweise 17,5 kg Phosphorpentachlorid, und zwar innerhalb von ungefähr 15 Minuten. Man erwärmt das Reaktionsgemisch allmählich auf die Rückflußtemperatur von etwa 80-85°C. Die Reaktion setzt bei etwa 30°C ein, und zu diesem Zeitpunkt bemerkt man die Freisetzung einer großen Menge Gas. Innerhalb von 2 Stunden erreicht die Temperatur 80°C. Man hält weitere 1,5 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird die Lösung auf 55°C abgekühlt.

b) 95 l einer wässrigen 35 %-igen Methylaminlösung werden in ein 200 l-Reaktionsgefäß gegeben. Man rührt und kühlt auf -15°C. Die oben erhaltene Lösung (Sulfochlorid) wird anschließend langsam und portionsweise eingegossen, wobei man die Temperatur unterhalb von 10-15°C hält. Die Zugabe der Lösung erfordert 4 Stunden. Anschließend lässt man die Temperatur auf 20°C steigen. Die Lösung wird mit 300 l Wasser verdünnt und anschließend über 2 kg Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird mit 70 l Salzsäure (D=1,18) unter Rühren angesäuert. Das Produkt kristallisiert langsam aus. Man lässt es 120 Stunden stehen, befreit es von der Flüssigkeit, wäscht mit Wasser und trocknet in einem Ofen bei 50°C. Man erhält 15 kg des gewünschten Produktes.

4. 2-Methoxy-4-amino-methylsulfamoylbenzoseäure

22 l Wasser und 22 l Natronlaugelösung werden in ein 100 l-Reaktionsgefäß gegeben, anschließend rührt man 15 kg des zuvor erhaltenen Produktes ein. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Innerhalb der ersten Stunden der Reaktion beobachtet man die Freisetzung einer großen Menge an Methylamin. Man kühlt das Produkt auf 20°C und gießt die Lösung in ein Ausfällgefäß. 12 l Wasser werden zugesetzt. Man rührt die Lösung und säuert mit 17 l Salzsäure (D=1,18) auf einen pH von 1 an. Während der Zugabe der Säure ist es erforderlich, zu kühlen. Die Säure kristallisiert aus; sie wird bei 20°C von Flüssigkeit befreit, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 60°C getrocknet. Sie weist die folgenden Eigenschaften auf:

Gewicht: 12,100 kg

Schmelzpunkt: 205°C

Al: 212 (theor. 215,4)

S %: 12,23 % (theor. 12,31 %)

In ein Ausfällungsgefäß werden 40 l Wasser und 2,600 kg Natriumcarbonat gegeben. Unter Rühren setzt man portionsweise 12,1 kg 2-Methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzoesäure hinzu. Die Säure löst sich unter intensiver Schaumbildung. Eine geringe Menge einer unlöslichen gelatinösen Substanz bleibt zurück, die durch Filtration unter Vakuum entfernt wird. Das Filtrat wird mit 5,6 l Salzsäure angesäuert.

Das Produkt kristallisiert; es wird von Flüssigkeit befreit, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 60°C getrocknet. Die gereinigte Säure weist die folgenden Eigenschaften auf:

Gewicht: 11,9 kg

Schmelzpunkt: 202°C

Al: 215 (theor. 215,4)

S %: 12,37 % (theor. 12,31 %).

5. N-(1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid

10 l deionisiertes Wasser werden in ein 100 l-Reaktionsgefäß gegeben. Unter Rühren werden 5,3 l Triethylamin und 10 kg 2-Methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzoesäure zugesetzt. Man erhitzt die Suspension auf etwa 45°C, um alles zu lösen, anschließend kühlt man auf +5°C mit einem Kochsalzstrom. Anschließend setzt man 25 l Aceton hinzu.

3,670 l Chlorameisensäureethylester werden innerhalb von 15 Minuten langsam eingegossen, ohne dass dabei eine Temperatur von +10°C überschritten werden soll. Man rührt weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend werden 6,4 kg N-Allyl-2-amino-pyrrolidin innerhalb von 30 Minuten langsam eingegossen, ohne dass dabei eine Temperatur von +15°C überschritten wird.

Man lässt die Temperatur auf 20°C ansteigen und rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei dieser Temperatur. Man destilliert das Aceton bei Normaldruck und anschließend unter Vakuum ab, ohne dass die Temperatur innerhalb der

Reaktionsmasse 60°C übersteigt.

Man setzt 55 l Wasser hinzu und säuert das Reaktionsgemisch mit 7 l chemisch reiner Salzsäure auf einen pH von 3-4 an und fügt schließlich 1 kg Aktivkohle 3S hinzu. Die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit 5 l Ammoniak unter heftigem Rühren alkalisch gemacht. Man setzt 10 kg Eis hinzu und rührt eine weitere Stunde. Das Benzamid fällt zunächst in flüssiger Form aus. Man lässt es über Nacht stehen. Das Benzamid wird bei 20°C von Flüssigkeit befreit, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 60°C getrocknet. Es weist die folgenden Eigenschaften auf:

Gewicht: 9 kg

Ausbeute: 61 %

Schmelzpunkt: 166-167°C

In einem 50 l-Reaktionsgefäß löst man 9 kg des zuvor erhaltenen Benzamids in 18 l absolutem siedendem Ethylalkohol. Die Lösung wird mit 1 kg Aktivkohle in einem Druckfilter filtriert. Das Filtrat wird mit 2 l siedendem Alkohol gewaschen und anschließend auf 10°C abgekühlt. Das Benzamid kristallisiert aus. Es wird von Flüssigkeit befreit, mit kaltem Alkohol gewaschen und in einem Ofen bei 60°C getrocknet. Es weist die folgenden Eigenschaften auf:

Farblose Kristalle. Gewicht: 8 kg

Ausbeute der Umkristallisation: 89 %.

Da die chromatographische Untersuchung große Flecken zeigt, ist es erforderlich, zwei weitere Umkristallisationen in absolutem Ethylalkohol vorzunehmen; damit man ein gereinigtes Produkt mit folgenden Eigenschaften erhält:

Farblose Kristalle. Gewicht: 6 kg

Ausbeute der Umkristallisationen: 67 %.

Das zuvor beschriebene Verfahren liefert das Benzamid nach der Erfindung in einer Gesamtausbeute von 41 %. Die Analyse des so erhaltenen Benzamids ergab die folgenden Werte:

Schmelzpunkt: 168,5-169°C

Titer: 99,8 % % H[tief]2 O : 0,1

%C: 53,13 (theor. 53,38)

%H: 6,88 (theor. 6,85)

%N: 14,65 (theor. 14,65)

%S: 8,54 (theor. 8,58).

Die Spektren stehen insgesamt in Einklang mit der vorgeschlagenen Struktur. Die chromatographische Untersuchung zeigt einen Sekundärfleck in der geschätzten Größenordnung von 0,2-0,5 %.

Das Benzamid der Erfindung wurde einer pharmakologischen Prüfung unterworfen.

Zunächst wurde die Akuttoxizität des Produktes bestimmt; die DL 50-Werte bei verschiedenen Verabreichungsformen werden in der folgenden Aufstellung wiedergegeben:

Die Untersuchung bezog sich auf die Wirkungen des Benzamids der Erfindung auf das zentrale Nervensystem und insbesondere auf irgendwelche neuroleptischen Wirkungen. Die Tests zeigten, dass die Verbindung sehr wenig depressiv wirkt, d.h. sie reduziert nur geringfügig die spontane Motilität der Maus, selbst bei hohen Dosen (Tabelle 1), und

sie verlängert nicht die Dauer der Barbiturnarkose (Tabelle 2).

Tabelle 1

Tabelle 2

Anmerkung: Als Barbiturat wurde Pentobarbital bei einer Dosierung von 60 mg/kg I.P. verwendet.

Anders als konventionelle Neuroleptika verursacht die Verbindung der Erfindung keine kataleptischen Effekte bei der Ratte, selbst bei einer Dosierung von 200 mg/kg S.C. Sie wirkt auch nicht gegenüber den von dopaminergischen Agonisten wie Apomorphin oder Amphetamin hervorgerufenen stereotypen Bewegungen der Ratte.

Das Benzamid der Erfindung zeigt keine antikonvulsive Wirkung, wenn die Konvulsionen durch elektrische Schocks, chemische Mittel (Pentetrazol, Nikotin) oder eine Geräuschstimulierung verursacht werden.

Die analgetische Wirkung des Benzamids bei einmaliger Dosierung erweist sich als schwach in Bezug auf einen Schmerz, der an der Maus durch eine mechanische, chemische oder Temperaturstimulierung hervorgerufen wird.

Die Wirkung des Benzamids der Erfindung auf das kardiovaskuläre System wurden an einem mit Chloralose anäthetisierten Hund untersucht, wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden:

Die Verbindung verursacht ein Absinken des arteriellen Drucks, und zwar proportional zu der verabreichten Dosis (Tabelle 3).

Die Verbindung ändert nicht die hypotensive Reaktion auf Acetylcholin oder auf die Reizung des Vagusnervs. Der Umstand, dass das Benzamid keine anticholinergische Wirkung hat, wurde durch einen in-vitro-Versuch an dem isoliertem Ileum eines Meerschweinchens bestätigt.

Die Verbindung verringert hypertensive Reaktionen, die von Catecholaminen (Adrenalin und Noradrenalin), durch Blockierung der Carotidarterien und durch kleine Nikotindosen verursacht werden (Tabelle 4).

Die Verbindung verringert die
<NichtLesbar>
am Hund, wobei der Hund anästhetisiert und danach mit einem Ganglioplegikum, Chlorisondamin, das die Reaktion stabilisiert, behandelt wird (Tabelle 5).

Tabelle 3

Tabelle 4

Tabelle 5

Da die aus Tabelle 5 ersichtlichen Ergebnisse zeigen, dass das Benzamid der Erfindung dem Druckeffekt des Serotonins entgegenwirkt, wurden andere Wechselwirkungen mit Serotonin untersucht.

Die Versuche zeigten folgendes:

Das Benzamid inhibiert die durch Serotonin hervorgerufenen Kontraktionen des isolierten Uterus einer Ratte. Die die Kontraktion inhibierende Dosis 50 liegt in der Größenordnung von 0,2 mg/l.

Das Benzamid schützt gegenüber der Serotoninwirkung bei der Ratte bezüglich der Magengeschwüre erzeugenden Wirkung; die wirksame Dosis 50 liegt in der Größenordnung von 3 mg/kg s.c.

Das Benzamid reduziert das Pfotenödem bei einer Ratte, die eine intraperitoneale Injektion von 0,01 mg Serotonin erhalten hatte. Die DE 50 liegt in der Größenordnung von 4-6 mg/kg bei interplantarer Injektion und 200 mg bei oraler Verabreichung.

Schließlich wurden Wechselwirkungen zwischen dem Benzamid der Erfindung und Histamin untersucht, und zwar bezüglich des arteriellen Druckes bei einem anästhetisierten Hund und des isolierten Ileum eines Meerschweinchens. In beiden Versuchen wurden keinerlei Anti-Histamin-Eigenschaften festgestellt.

Aus dem pharmakologischen Profil des Benzamids der Erfindung, das sich aus den oben genannten Tests ergab, wurde geschlossen, dass die Antiserotoninwirkung einerseits und die zirkuläre Wirkung andererseits dem Benzamid ein therapeutisches Gewicht bei der Behandlung der Migräne verleiht, denn dies ist genau das Gebiet, wo vasomotorische Störungen entstehen, die von adrenergischem und serotoninergischen Reizübertragungen hervorgerufen werden (das letztere Zwischengebiet kann auch über andere Mechanismen wirken). Die Richtigkeit dieser Hypothese wurde in klinischen Versuchen nachgewiesen.

Bei der ersten klinisch-pharmakologischen Untersuchung wurde die cerebrale Hämodynamik von Migränepatienten durch eine nicht invasive Methode ermittelt, und zwar durch Aufzeichnung der Pulsierbarkeit der zerebralen Arterien. Die Aufzeichnungen zeigten permanente Anomalien zwischen einzelnen Attacken im Vergleich zu einem normalen Kontrollpatienten. Dadurch konnte der Migränepatient objektiv definiert werden. Weiterhin wurden die Aufzeichnungen nach Verabreichung des Benzamids der Erfindung an Migränepatienten gemacht.

Bei einer Behandlung mit einer einzigen 100 mg-Dosis des Benzamids durch intramuskuläre Injektion bewegen sich die Kurven innerhalb von 2 Stunden in Richtung auf eine Normalisierung. Diese wird beibehalten, wenn man die Behandlung mit wiederholten Dosen (150 mg/Tag) bei oraler Verabreichung über einen Zeitraum von 3 Wochen fortsetzt. Nachdem die Wirkung des Benzamids der Erfindung bei der Korrektur von Anomalien in der zerebralen Hämodynamik von an Migräne Erkrankten nachgewiesen werden konnte, wurden folgende klinische Untersuchungen durchgeführt:

1. Eine Vergleichsuntersuchung mittels der Doppelblindmethode, wobei als Vergleichsprodukt Oxetoron, das in der Therapie bekannt ist, Migränepatienten verabreicht wurde. Die Untersuchung erstreckte sich auf 63 Migränepatienten; die zwei Behandlungen wurden 30 Tage lang durchgeführt, wobei zwischen den Behandlungssequenzen eine ausreichende Unterbrechung vorgesehen wurde. Die Benzamiddosis betrug 150 mg/Tag, die des Oxetorons entsprechend den Literaturempfehlungen 120 mg. Das Analyseergebnis, bei dem sowohl die therapeutische Wirkung und die Verträglichkeit der Behandlung in Rechnung gestellt wurde, zeigt, dass das Benzamid der Erfindung statistisch dem Oxetoron überlegen ist (p kleiner als 0,05).

2. Eine Vergleichsuntersuchung mit Pizotifen, einer Antihistamin- und Antiserotonin-Verbindung, die auch in der Migränebehandlung eingesetzt wird.

Die Untersuchung erstreckte sich auf 17 Patienten, die unter echten Migräneattacken mit regelmäßiger Frequenz litten. Dadurch konnte die Wirksamkeit der Behandlung aus der Zahl und Intensität der Attacken innerhalb eines Zeitraumes eines Monats ermittelt werden.

Das Benzamid der Erfindung wurde dreimal täglich in einer Gesamtdosis von 150 mg/Tag verabreicht. Pizotifen wurde ebenfalls oral verabreicht, und zwar mit der progressiven Dosierung, die für das Produkt empfohlen wird (0,73 mg x 1 für 3 Tage - 0,73 mg x 2 für 3 Tage - 0,73 mg x 3 für 24 Tage).

Die Patienten wurden willkürlich auf die Behandlungsgruppen aufgeteilt.

Die Analyse der Ergebnisse bestätigt die Wirkung des Benzamids der Erfindung, welches sich als wirksamer als die zweite Ver- gleichsverbindung erweist (P # 0,02).

3. Eine offene Untersuchung an 80 Patienten, die ambulant mit 150 mg Benzamid/Tag, orale Verabreichung in drei Dosen, behandelt wurden, ergab folgendes:

Es wurde ein 79 %-iger Erfolg erzielt, und in besonders schweren Fällen einer "begleitenden" Migräne wurde das gesellschaftliche Leben der Patienten durch die Heilung beeinflusst. Die allgemeine Toleranz der Behandlung erwies sich als sehr zufriedenstellend.

Das Benzamid der Erfindung ist somit therapeutisch wertvoll, wie sich aus der Behandlung der Migräne ergibt.

Claims (4)

1. N-(1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid und quartäre Ammoniumsalze, N-Oxide, optische Isomere sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze desselben.

2. Verfahren zur Herstellung des Benzamids nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Chlorameisensäureethylester mit 2-Methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzoesäure in Gegenwart von Triethylamin und das gebildete gemischte Anhydrid mit N-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzoesäure aus 2-Methoxy-4-acetaminobenzoesäuremethylester durch aufeinanderfolgende Reaktionen mit Schwefelsäure, Methanol, PCl[tief]5 und Methylamin und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Produktes herstellt.

4. Arzneimittel, enthaltend das Benzamid nach Anspruch 1 sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.