DK157845B

DK157845B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemisk eller optisk aktiv n-(1'-allyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzamid eller syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK157845B
Application number: DK383081A
Authority: DK
Inventors: Jacques Perrot; Michel Thominet
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1980-08-28
Filing date: 1981-08-28
Publication date: 1990-02-26
Also published as: AU7464281A; DE3169052D1; GB2083033A; PH19211A; YU201081A; NO155097B; KR840002063B1; IS2654A7; ZW17581A1; LU83583A1; AR226737A1; HU183555B; IL63217A; SU1148559A3; BE890085A; PL135397B1; JPH0233027B2; FR2489327A1; MA19218A1; GB2083033B

Description

DK 157845 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af racemisk eller optisk aktiv N-(1'-allyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-me-5 thylsulfamoyl-benzamid med den i krav l's indledning angivne formel eller syreadditionssalte deraf.

Det omhandlede substituerede benzamid er omfattet af den følgende almene formel for forbindelserne fremstillet 10 ifølge norsk patentskrift nr. 119 533 jfr. det canadiske patentskrift nr. 801 043, men er hverken specifikt beskrevet eller identificeret ved fysiske eller biologiske data.

15 Disse forbindelser har den almene formel — <CH2>m CONH (CH2)n.-- 20 J^j-0R I1

Y

25 hvori: R er lavere alkyl og R' er lavere alkyl eller allyl, m og n er 0 eller 1, og X, Y, Z betegner hydrogen, halogen, alkoxy, nitro, ami-30 no, alkylamino, dialkylamino, acyl, alkanoylamino, cyano, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl, triha-logenmethyl, alkylthio, alkylsulfonyl, polyfluoralkyl-thio og polyfluoralkylsulfonyl.

35 Såvidt vides er den omhandlede forbindelse heller ikke beskrevet andetsteds i litteraturen og må derfor anses

DK 157845 B

2 for hidtil ukendt.

De viste forbindelser, der også er beskrevet i det tilsvarende DK patentskrift 124 402 viser en høj neurolep-5 tisk virkning, ligesom de har en betydelig antiemetisk virkning.

Det samme gælder for en lang række strukturelt nærstående benzamider, der er beskrevet i den nyere patentlit-10 teratur, såsom DK-fremlægge 1 sesskrift nr. 142 844, der omhandler forbindelser med den almene formel: 15 CONH-CH _

L

f Y 0CH3 i

'\J

20 I

X

hvori: R er alkyl, X er methyl eller hydroxy og Y er chlor el-25 ler brom, mens andre udviser betydelige lokalanæstetiske virkninger, jfr. f. eks. DK patentskrift nr. 124 944, der omhandler forbindelser med den almene formel:

CONH (CH2>n- A

y hvori: 35

DK 157845B

3 A betegner dialkylamino, morpholino, piperidino, pyrrø-lidyl eller N-alkylpyrrolidyl, X, W og Z er hydrogen eller halogen, Y er hydrogen eller amino og 5 n og k er 1 eller 2, og dettes tillægspatentskrift nr. 144 063, der omhandler 10 °ch2c=ch 2 15 hvori: W og Z' er halogen og

Ri og R2 betegner alkyl eller sammen med N-atomet betegner en morpholino- eller piperidinogruppe.

20

Pra DK patentansøgning nr. 3263/77 er det endvidere kendt, at det strukturelt nærstående N-(l'-allyl-2'-pyr-rolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid er særdeles effektivt ved behandling af det psycho-neuro-25 vegetative syndrom under den naturlige eller kirurgisk fremkaldte menopause.

Fra DK patentansøgning nr. 209/79 er det kendt, at N-(l'-alkyl eller allyl)-2'-pyrrolidinyimethyl)-2-methoxy- * 30 4-amino-5-alkylsulfonyl-benzamider har kraftige psycho-trope virkninger og er særligt egnede til behandling af schizofreni, autisme, delirium eller alkohol- eller narkotika-afhængighed og migræne.

35 Fra DK patentansøgning nr. 4228/79 er det endvidere kendt, at det ligeledes strukturelt nærstående N—(1' —

DK 157845 B

4 methyl—2 ' -pyrrolidinylmethyl) -2,3-d.imethoxy-5~niethyl-sulfamoyl-benzamid er virksomt ved behandling af urinvejslidelser .

5 Nærstående forbindelser fremstillet ifølge ovennævnte patentlitteratur er undersøgt nedenfor, og det kan sam-v menfattende på baggrund af ovenstående kendte teknik fastslås, at selv minimale ændringer af substituenterne på benzenringen eller på N-atomet i amidgruppen i 10 benzamider -af den beskrevne art kan medføre store og uforudsigelige ændringer i både arten og styrken i forbindelsernes farmakologiske virkning.

Det må på denne baggrund anses for overraskende, at den 15 omhandlede forbindelse som påvist nedenfor udviser en særdeles effektiv virkning ved forebyggende behandling af migræne, hvilket tilskrives en kraftig antiserotonin-virkning i kombination af en kraftig virkning på det cardiovaskulære system, idet forbindelsen reducerer 20 arterietrykket samt reducerer provokeret hypertension.

Denne kombination genfindes ikke i tilnærmelsesvis samme udstrækning hos de ovennævnte kendte forbindelser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved 25 det i krav l's kendetegnende del angivne.

Den omhandlede forbindelse og dens syreadditionssalte fremstilles således ved en række forskellige fremgangsmåder ,.således som det er illustreret ved alternativ a) 30 - e) og de efterfølgende fakultative omsætninger i kra vets kendetegnende del.

De anvendelige udgangsmaterialer og reaktionsbetingelser udviser store principielle lighedspunkter med dem, der 35 er beskrevet i DK ansøgninger nr. 3263/77, nr. 0209/79 og nr. 4228/79.

DK 157845B

5

De i forbindelse med alternativ a) anvendelige reaktive derivater af benzoesyren og aminopyrrolidinen og omsætningsbetingelser er således nærmere illustreret i DK an-5 søgning nr. 3263/77 og nr. 4228/79, hvor de fakultative omdannelser til syreadditionssalte og mulighederne for opnåelse af optisk aktive isomere, især ved anvendelse af optisk aktive aminopyrrolidiner ligeledes er beskrevet, idet der i øvrigt henvises til nedenstående eksem-10 pel 1.

De i forbindelse med alternativ b) anvendelige reaktionsbetingelser er nærmere illustreret i DK ansøgning nr.

0209/79, idet der i øvrigt henvises til nedenstående 15 eksempel 2.

Vedrørende alternativ c) gælder det, at det som udgangs materiale anvendte 4-nitrobenzamid kan fremstilles analogt med alternativ a) eller b), mens selve reaktionen 20 sker på i og for sig kendt måde, f. eks. med hydrogen i nærvær af Raney-nikkel, jfr. også DK ansøgning nr.

0209/79, eller med tin og saltsyre, jvf. eksempel 3 nedenfor .

25 Vedrørende alternativ d) gælder det, at hydrolysen (de- acetyleringen) foregår på i og for sig kendt måde, f. eks. i nærvær af methanol eller saltsur ethanol, jvf. eksempel 4.

30 Den som alternativ e) anførte omsætning mellem 5-halo-gensulfonylbenzamidet, der fortrinsvis er 5-chlorsulfo-nylbenzamidet, og methylamin kan gennemføres analogt med eksempel 1, trin 3 nedenfor.

35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen i 1lustreres nærmere ved nedenstående eksempler.

DK 157845 B

6 EKSEMPEL 1 (alternativ a) 1. 2-methoxy-4-acetamino-'5-sulfobenzoesyremet hylester 5 COOCE^ COGCH^

] OCII I OCH

I’fHGCCH NHCOCfl .3 3 15 I en reaktor på 100 liter anbringes 4b liter eddikesyre.

Der omrøres og tilsættes 22,5 kg 2-methoxy-4-acetamino-benzoesyremethylester, hvorpå der tilsættes 30 liter eddikesyreanhydrid. I løbet af 15 minutter tilsættes 20 5,730 liter svovlsyre (d-1,84). Temperaturen stiger spontant til 50°C. Esteren opløses. Derpå hæves temperaturen gradvist til 70°C. Sulfonsyren udkrystalliserer; når temperaturen 70°C er nået, køles reaktionsblandingen øjeblikkeligt til 20°C, og der tørres i en centrifuge.

25

Reaktionsproduktet vaskes to gange, hver gang med 8 liter acetone, hvorpå det tørres i ovn ved 50°C.

Karakteristika for .det opnåede produkt; 30 Vægt: 24,5 kg Odbytte: 81,5%

Smeltepunkt: 240°C med dekomponering S%: (teoretisk: 10,57%) 10,56% 35 Hvide krystaller

DK 157845B

7 2. 2-methoxy-4-amino-5-sulfobenzoesyremethylester c°°ch3 ccgch^ 5 (iY0CHj ΓΓ^ν°°Η3 NHCOCH lu 3 10 I en reaktor på 100 liter anbringes 75 liter methanol.

Der omrøres, og man tilsætter 24,5 kg fint formalet 2-methoxy-4-acetamino-5-sulfobenzoesyremethylester. Sul-15 fonsyren opløses, og det desacetylerede derivat ud krystalliserer kort tid derefter. Reaktionsblandingen får lov at henstå ved stuetemperatur i 24 timer under omrøring, således at alt udfældes. Reaktionsprodutket tørres i en centrifuge, vaskes to gange med 6 liter 20 methylalkohol hver gang og tørres i. en ventileret ovn ved 50°C; det udviser følgende karakteristika: Vægt: 20,5 kg - udbytte 98%

Smeltepunkt: 240°C med dekomponering 25 S%: 12,10% - teoretisk 12,26% 30 35

β DK 167 845 B

3. 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzoesyie-methylester 5

a) COC-CHj CCOCH

(i^^I—0CH3 3 CCH

I * Pci5 * (| Y ?P0C1 +HC1 H“}s Y CIO s Yy 10 Ka2 fe, C00CH3 15 CCH^ h5c.™2Y\^ / ίκ2 20 GOOCH / fVæ,3 /

Cl¥-V 3 ?\ \ 25 \ \ CO-ilHCH, \ ij-001'3 H CHHOS/\j^ 30 * * 2 35

DK 157845 B

9 a) I en reaktor på 100 liter anbringes 33,5 liter acetp-nitril. Der omrøres, og man tilsætter 16,8 kg 2-methoxy- 4-amino-5-sulfobenzoesyremethylester; man tilsætter ligeledes i portioner over ca. 15 minutter 17,5 kg phos- 5 phorpentachlorid. Reaktionsblandingen opvarmes gradvis til en tilbagesvalingstemperatur på ca. 80-85°C. Reaktionen begynder ved ca. 30°C, og på dette tidspunkt iagttager man afgivelse af en stor mængde gas. På 2 timer når temperaturen 80 °C. Tilbagesvalingen opretholdes 10 il time og 30 minutter. Opløsningen køles til 55°C.

b) I en reaktor på 200 liter anbringes 95 liter af en vandig opløsning indeholdende 35¾ methylamin. Der om-røres og køles til -15°C. Den i trin Δ) opnåede sulfo- 15 chloridopløsning indhældes derpå langsomt og i portioner, og temperaturen holdes under 10-15°C. Tilsætningen af opløsningen tager 4 timer, hvorpå temperaturen får lov til at stige til 20°C. Opløsningen fortyndes med 300 liter vand og filtreres derpå gennem 2 kg vegetabilsk 20 aktivkul. Filtratet gøres surt ved at omrøre det med 70 liter saltsyre (d=l,18). Reaktionsproduktet udkrysalli-serer gradvis. Det får lov at henstå i 120 timer. Derpå tørres det, vaskes med vand og tørres endelig i ovn ved 50°C. Man opnår på denne måde 15 kg af reaktions-25 produktet.

30 35

DK 157845 B

10 4. 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfaitioy].ben2oesyre COCCH^ . 5 [fVoca3 e5s3°23 r SH2 /W_0C2, 10 + H2°-^ Ji / d H, CENO-S-^V^ j y

NH

CONKCH^ 2' 15 jlt°CE3 z3ckro25 i‘h2 · 20 I en reaktor på 100 liter anbringes 22 liter vand og 22 liter natriumhydroxidopløsning, og der indrøres 15 kg af 25 det ovenfor opnåede reaktionsprodukt. Reaktionsblandingen bringes op til fuldstændig tilbagesvaling i løbet af 20 timer. Man iagttager afgivelse af en stor mængde methylamin under omsætningens første få timer. Reaktionsblandingen afkøles til 20°C, og opløsningen hældes 30 ud i en bundfældningstank. Der tilsættes 12 liter vand. Opløsningen omrøres og gøres sur til pH 1 med 17 liter saltsyre (d=l,18). Det er nødvendigt at køle opløsningen, mens syren indhældes. Syren udkrystalliserer; den tørres ved 20°C, vaskes med vand og tørres i en ovn 35 ved 60°C. Den udviser følgende karakteristika:

DK 157845B

11

Vægt: 12,100 kg Smeltepunkt: 205°C

Syretal (AI); teoretisk 215,4 - fundet 212 S%: teoretisk 12,3% - fundet 12,23% 5 I fældetanken anbringes 40 liter vand og 2,600 kg natri-umhydrogencarbonat. Der omrøres, og man tilsætter 12,100 kg 2-methoxy-4~amino-5-methylsulfamoylbenzoesyre i portioner. Syren opløses under en stor del skumdannelse.

10 Der bliver tilbage en lille mængde uopløseligt gela-tineagtigt materiale, der fjernes ved vacuumf.titrering.

Filtratet gøres surt med 5,6 liter saltsyre.

Reaktionsproduktet udkrystalliserer; det tørres, vaskes 15 med vand og tørres i en ovn ved 60°C. Den rensede syres karakteristika er derpå:

Vægt: 11,9 kg Smeltepunkt: 202°C

20 Syretal: teoretisk 215,4 - fundet 215 S%: teoretisk 12,31% - fundet 12,37% 25 30 35

DK 157845B

12 5. H-{1'-allyl-21-pyrrolidinyliuethy1)-2-methoxy-4-amino- 5-methylsulfamoylbenzanii d 5 CCOH C0-0-C00C2H5

Ij^S"008? (j®!

HjCKKOgS + C1 co° C2H5 .^C=:.0,S/\J

»E2 linp 10 CO-O-COCC^H^ sxV5 ·

H CEHOgS^N^ Y

15 NH CH -CH=CiI

/ CO-HH-CH-1 1 2° JL - ' CK2-CK=CH2

H.CHKO

^ ^ γ nh2 25 I en reaktor på 100 liter anbringes 10 liter ionbyttet vand. Der omrøres, og man tilsætter 5.300 cm3 triethyl-30 amin og 10 kg 2-methoxy-4-amino-5-methylsu.Lfamoylbenzoe-syre. Suspensionen opvarmes til ca. 45°C til opløsning af alle komponenter, hvorpå der køles til 5°C ved hjælp af en strøm af saltvand, og der tilsættes 25 liter acetone.

Derpå indhældes langsomt 3.670 cm3 ethylchlorformiat (i 35

DK 157845B

13 løbet af 15 minutter), uden at man overstiger temperaturen 10°C. Omrøringen fortsættes i 30 minutter ved denne temperatur. Derpå indhældes langsomt 6,4 kg N-allyl-2-aminomethylpyrrolidin (i løbet af 30 minutter), uden at 5 man overstiger 15°C.

Temperaturen får lov til at stige til 20°C, og reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur.

Acetonen afdestilleres ved normalt tryk og derpå under 10 vacuum, uden at man overskrider 60°C i massen.

Der tilsættes 55 liter vand, reaktionsblandingen gøres sur til pH 3-4 med 7 liter kemisk ren saltsyre, og der tilsættes 1 kg aktivkul nr. 3S. Opløsnignen filtreres.

15 Filtratet gøres alkalisk med 5 liter ammoniakvand under kraftig omrøring. Der tilsættes 10 kg is, og omrøringen fortsættes i 1 time. Benzamidet udkrystalliserer først i flydende form. Det får lov til at henstå natten over.

20 Benzamidet centrifugetørres ved 20°C, vaskes med vand og tørres i en ovn ved 60°C. Det udviser følgende karakteristika: Vægt: 9 kg 25 Udbytte: 61%

Smeltepunkt: 166-167°C

Idet man anvender en reaktor på 50 liter, opløser man ved kogning 9 kg af det ovenfor fremstillede benzamid-30 derivat i 18 liter absolut ethylalkohol. Opløsningen filtreres med 1 kg vegetabilsk aktivkul i et trykfilter.

Filteret vaskes med 2 liter kogende alkohol og filtratet køles derpå til 10°C. Benzamidet udkrystalliserer. Det centrifugetørres, vaskes med kold alkohol og tørres i en 35 ovn ved 60°C. Der udviser følgende karakteristika: 14

DK 157 845 B

Hvide krystaller - vægt: 8 kg Udbytte ved omkrystallisationen: 89%

Eftersom en chromatografisk undersøgelse afslører flere 5 store pletter, vil det være nødendigt at gennemføre yderligere to omkrystallisationer fra absolut ethylalko-hol for at nå til et renset produkt, der udviser følgende karakteristika: 10 Hvide, krystaller - vægt: 6 kg

Udbytte af omkrystallisationerne: 67%

Den i det foregående beskrevne fremstillingsproces fører til det omhandlede benzamidderivat i et totalt udbytte 15 på 41%. Analyse af det således opnåede benzamidderivat fører til følgende resultater:

Smeltepunkt: 168,5-169°C Indhold: 99,8% %H20: 0,1 20 %C: teoretisk 53,38 - fundet: 53,13 %H: teoretisk 6,85 - fundet: 6,88 %N: teoretisk 14,65 - fundet: 14,65 %S: teoretisk 8,58 - fundet: 8,54 25 Forbindelsens struktur er bekræftet ved spektralanalyse.

Chromatografisk undersøgelse afslører tilstedeværelsen af en sekundær plet, der anslås til at være på 0,2 til 05%.

30 35

DK 157845 B

15 EKSEMPEL 2 (alternativ b)

Trin 1) 2-methoxy-4-amino-5-niet hylsul famoyl-ear bethoxy-benzoat.

5 I en 1 liter kolbe forsynet med omrører, termometer, svaler og skilletragt indføres 78 g 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzoesyre, 500 ml dioxan og 41,7 ml triethylamin, og derpå tilsættes dråbevis 28,7 ml ethyl-10 chlorformiat, idet temperaturen holdes på 15-20°C.

Blandingen omrøres 4 timer ved omgivelsestemperaturen, hvorpå de dannede krystaller filtreres fra, og filtratet inddampes til tørhed i vacuum. Remanensen behandles der-15 på med 200 ml carbontetrachiorid. Det faste stof filtreres fra, udvaskes 3 gange med 100 ml carbontetrachiorid og tørres i en ekssicator under vacuum.

Det opnåede produkt findeles og suspenderes i 600 ml 10% 20 natriumbicarbonatopløsning og omrøres i 15 minutter ved omgivelsestemperaturen.

Det faste stof filtreres fra, udvaskes med vand og tørres i en ekssicator under vacuum i nærvær af phosphor-25 pentaoxid.

Der opnås 76,3 g produkt (smp. ~ J78°C - udbytte = 77%).

Trin 2) N-(2,5-dichlorpentyl)-2-methoxy-4-amino-5- 30 methylsulfamoyl-benzamid I en 1 liter kolbe forsynet med omrører, termometer, svaler og skilletragt indføres 19,2 g 2,5 dichlor-pentylaminhydrochlorid og 170 ml dimethylformamid.

Opløsningen afkøles til 10°C, og der tilsættes succes- 35

DK 157845 B

16 sivt 10,1 g triethylamin og 33,2 g af det i det foregående trin opnåede blandede anhydrid.

Efter 45 minutters reaktion ved omgivelsestemperaturen 5 tilsættes 100 ml vand til blandingen, og derpå 40 ml saltsyre (dfl,18), idet temperaturen holdes under 25°C. Opløsningsmidlerne fjernes i vacuum ved 30°C, hvorpå der tilsættes 500 ml vand til remanensen. Det dannede faste stof udvaskes med vand, frasuges og tørres i ovn ved 10 40°C.

Der opnås 28 g produkt (smp.- 158°C - udbytte - 70%).

Trin 3) -N—(11-allyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4- 15 amino-5-methylsulfamoyl-benzamid I en 250 ml kolbe forsynet med omrører, termometer og svaler indføres 19,9 g N-(2,5-dichlorpentyl)-2-methoxy- 4-amino-5-methylsulfamoyl-benzainid og 25 ml allylamin.

20

Suspensionen henstår i 8 timer ved omgivelsestemperatu-ren og derpå ~i 7 dage ved 40°C, hvorpå den udhældes i 500 ml vand.

25 Det uopløselige stof filtreres fra, udvaskes med vand og tørres i ovn ved 40°C.

Efter omkrystallisation fra 100 ml isopropanol opnås 10,4 g produkt (smp. = 169°C - udbytte = 54%).

30 EKSEMPEL 3 (alternativ c)

Trin 1) 2-methoxy-4-nitro-5-chlorsulfonylbenzoesyre 35 I en kolbe på 3 liter forsynet med omrører, termometer, tilbagesvaler samt en indhældningstragt anbringer man

DK 157845B

17 400 ml saltsyre (¢1-1,18). Man køler til 0°C, tilsætter portionsvis 212 g 2-methoxy-4-nitro-5-aminobenzoesyre, hvorpå man dråbe for dråbe indhælder en opløsning af 76 g natriumnitrit i 250 ml vand. Blandingen omrøres derpå 5 2 timer ved 0 - 5°C.

I en kolbe på 6 liter forsynet med omrører, termometer, tilbagesvaler og et neddykket: rør anbringer man 2 liter eddikesyre og tilsætter derpå, idet man opretholder 10 temperaturen ved ca. 20°C, 507 g svovldioxid. Derpå tilsættes en opløsning af 50 g cuprichlorid, dihydrat i 50 ml vand. Blandingen køles til 15°C, hvorpå den ovenfor fremstillede suspension af diazoniumsalt langsomt indhældes.

15

Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorpå de dannede krystaller frasuges og vaskes med vand.

En prøve tørres under vacuum (smeltepunkt = 226°C).

20

Trin 2) 2-methoxy-4-nitro-5-methylsulfamoylbenzosyre I en kolbe på 2 liter forsynet med omrører, termometer og tilbagesvaler anbringer man 703 g af en vandig, 33% 25 methylaminopløsning, man køler til ca. 0°C og tilsætter portionsvis det i forudgående trin opnåede fugtige sulfochlorid.

Man lader blandingen henstå natten over ved stuetempe-30 ratur, hvorpå der tilsættes 1 liter vand.

Efter tilsætning af 1 liter saltsyre (d-1,18) ved mellem 10 og 15°C frasuges det dannede bundfald, udvaskes med vand og ovntørres ved 50°C.

Det således opnåede reaktionsprodukt omkrystalliseres 35

DK 157845 B

18 fra n-butanol.

Man opnår 124 g 2-methoxy-4-nitro-5-methyLsulfamoyl-benzoesyre (smeltepunkt = 187°C; udbytte - 43%).

5

Trin 3) 2-methoxy-4-nitro-5-methylsulfamoyl-‘ benzoesyrechlorid I en kolbe på 250 ml forsynet med omrører, termometer og 10 tilbagesvaler anbringes 82 g thionylchlor id, 29 g 2-methoxy-4-nitro-5-methylsulfamoylbenzosyre samt nogle dråber dimethylformamid. Den således opnåede suspension opvarmes langsomt indtil 76°C. Blandingen holdes ved denne temperatur i 30 minutter, hvorpå den køles.

15

De dannede krystaller suges fra, vaskes fire gange med 30 ml hexan og tørres under vacuum i nærvær af calcium-chlorid.

20 Man opnår 26,7 g 2-methoxy-4-nitro-5-methylsulfamoyl-benzoesyrechlorid (smeltepunkt = 176°C, udbytte = 87%).

Trin 4) N-(lt-allyl-2,-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-nitro-5-methylsulfamoylbenzamid 25 I en kolbe på 500 ml forsynet med omrører, termometer, tilbagesvaler samt en indhældningstragt anbringer man 12 g l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin og 40 ml methylethyl-keton.

30

Man køler til 5°C, hvorpå man dråbe for dråbe indhælder en opløsning af 21,6 g 2-methoxy-4-nitro-5-methyl-sulfamoylbenzoesyrechlorid i 300 ml methylethylketon.

35 Man lader blandingen henstå ved stuetemperatur, hvorpå opløsningen dekanteres og inddampes til tørhed under

DK 157845 B

19 vacuum.

Inddampningsresten opløses i 150 ml 5% saltsyre, hvorpå den således opnåede opløsning filtreres og behandles med 5 ammoniakvand (d=0,91) indtil pH - 9-10. De dannede krystaller frasuges, vaskes med vand og tørres.

Man opnår 28,4 g N-(l,-allyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-nitro-5-methylsulfamoylbenzamid. (Smeltepunkt 10 = 129°C; udbytte = 99%).

Trin 5) N-(l '-allyl-21 -pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid 15 I en kolbe på 250 ml forsynet med oinrører, termometer, tilbagesvaler og en indhældningstragt anbringer man 4,1 g N- (1' -allyl-2 ' -pyrrol i di ny linet hyl )-2-methoxy-4-ni tro- 5-methylsulfamoylbenzamid, 4,5 ml vand og 1 ml saltsyre (d=l,18). Man opvarmer blandingen til 40°C, tilsætter 20 5,7 g tin, hvorpå man dråbe for dråbe indhælder 25 ml saltsyre (d=l,18).

Blandingen holdes ved 60°C i 45 minutter, hvorpå den køles og gøres alkalisk ved hjælp af ammoniakvand 25 (d=0,91). Man ekstraherer 3 gange med 120 ml methylen-

Chlorid og vasker den organiske opJøsning 3 gange med 60 ml vand.

Blandingen tørres derpå over magnesiumsulfat, filtreres 30 og inddampes til tørhed under vacuum.

Inddampningsresten opløses i 30 ml 5% saltsyreopløsning. Opløsningen filtreres, gøres alkalisk med ammoniakvand (d=0,91), hvorpå det dannede bundfald frasuges, vaskes 35 med vand og tørres ved 50°C.

20 DK 157845 B

Man opnår 2,8 g N-{l'-allYi-2'-pyrrolidinyimethYl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid. (Smeltepunkt = 167°C, udbytte = 74%).

5 EKSEMPEL 4 (alternativ d)

Trin 1) 2-methoxy-4-acetamino-5-methylsulfamoylbenzoesyre 10 I en kolbe på 4 liter forsynet, med omrører, termometer, tilbagesvaler og indhældningstragt anbringer man 52 g 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl.benzoesyre og 3 liter methylethylketon. Man omrører blandingen, hvorpå den køles til 10°C, og man indhælder langsomt 42,6 ml 15 acetylchlorid.

Man lader blandingen henstå ved stuetemperatur, hvorpå den opkoncentreres under vacuum til 280 ml og køles.

20 De dannede krystaller tørres ved afsugning, vaskes 3 gange med 40 ml methylethylketon og ovntørres ved 50°C.

Man opnår 48 g 2-methoxy-4-acetamino-5-methylsulfamoyl-benzoesyre (smeltepunkt = 203°C, udbytte = 79%).

25

Trin 2) 2-methoxy-4-acetamino-5- methylsulfamoylbenzoesyrechlorid 1 en kolbe på 500 ml forsynet med omrører, termometer og 30 tilbagesvaler anbringer man 14,5 ml thionylchlorid, 2 g dimethylformamid og 15,1 g 2-methoxy-4-acetamino-5- methylsulfamoylbenzoesyre. Man lader blandingen henstå ved stuetemperatur, hvorpå man tilsætter 100 ml petrole-umsether og frasuger krystallerne. Krystallerne vaskes 4 35 gange med 50 ml petroleumsether, hvorpå de tørres i vacuumekssikator.

DK 157845 B

21

Man opnår 15,1 g 2-methoxy-4-acetami no-· 5-methyl sulf a-moylbenzoesyrechlorid (smeltepunkt = 170°C, udbytte = 94%).

5 Trin 3) N-( 11 -allyl-2 1 -pyrrolidinylmethy.L)-2-methoxy-4- acetamino-5-methylsulfamoylbenzamid, hydrochlorid I en kolbe på 500 ml forsynet med omrører, termometer, 10 tilbagesvaler og en indhældningstragt anbringer man 30 ml methylethylketon og 2,8 g l-allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin.

Man køler til 10°C, hvorpå man dråbe for dråbe indhælder 15 en opløsning af 6,4 g 2-methoxy-4-acetamino-5-methyl-sulfamoylbenzosyrechlorid i 400 ml methylethylketon.

Man lader derpå blandingen henstå ved stuetemperatur, hvorpå de dannede krystaller frasuges, vaskes 3 gange 20 med 15 ml methylethylketon og ovntørres ved 50°C.

Man opnår 5,8 g reaktionsprodukt.

Filtratet fra sugefiltreringen inddampes til tørhed un-25 der vacuum, og inddampningsresten opløses i varmen i 15 ml methylethylketon. De ved afkøling dannede krystaller frasuges og ovntørres ved 50°C.

Man opnår 1,1 g reaktionsprodukt.

30 På denne måde opnås 6,9 g N-(l'-allyl-2'-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4-acetamino-5-methylsulfamoylbenzamid, hydrochlorid (smeltepunkt = 198°C, udbytte = 75%).

35

DK 157845 B

22

Trin 4) N-(11-ally1-21-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid I en kolbe på 250 ml forsynet med omrører, termometer og 5 tilbagesvaler anbringes 6,45 g N-(1'-allyl-2'-pyrrolidi-nylmethyl)-2-methoxy-4-acetamino-5-methylsulfamoylbenza-mid, hydrochlorid og 65 ml ethanolisk saltsyre (5,75 N).

Blandingen opvarmes under tiibagesvaling i 2 1/2 time, 10 hvorpå opløsningsmidlet afdampes under vacuum, og ind-dampningsresten opløses ved 50°C i 30 ml vand. Der gøres alkalisk med ammoniakvand indtil pH = 9 - 10, hvorpå man lader henstå.

15 De dannede krystaller frasuges, vaskes med vand og tørres ved 50°C.

Man opnår 4,8 g N-{1'-allyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid (smeltepunkt = 20 169°C, udbytte - 901).

EKSEMPEL 5 (alternativ e)

Trin 1) N-(l'-allyl-21-pyrrolidinylmethyJ)-2-methoxy-4-25 acetaminobenzamid I en kolbe på 2 liter forsynet med omrører, termometer, tilbagesvaler og en indhældningstragt anbringes 670 ml acetone og 104,5 g 2-methoxy-4-acetaminobenzoesyre. Man 30 køler til -10°C, hvorpå man tilsætter 54,2 g ethylchlor-formiat og dråbe for dråbe indhælder 50,5 g triethyl-amin.

Man lader temperaturen stige til 0°C, hvorpå man frafil-35 trerer bundfaldet.

23

DK 157845B

Filtratet køles til -10°C, hvorpå man dråbe for dråbe tilsætter 70 g l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin. Man lader blandingen henstå ved stuetemperatur, hvorpå den inddampes til tørhed under vacuum. Inddampningsresten 5 opløses i 305 ml vand og 75 ml saltsyre (d=l,18).

Man ekstraherer 4 gange med 150 ml methylenchlorid, hvorpå den vandige fase behandles med 110 ml natriumhydroxidopløsning .

10

Den derved udskilte olie ekstraheres .3 gange med 200 ml methylenchlorid, hvorpå methylenchloridopløsningen vaskes 3 gange med vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed under vacuum.

15

Det således opnåede produkt omkrystalliseres fra 150 ml ethylacetat. De dannede krystaller^ frasuges. Man opnår 71 g reaktionsprodukt.

20 Filtratet koncentreres til halvt rumfang, hvorpå det køles. Man opnår 18,5 g reaktionsprodukt.

På denne måde opnås 89,5 g N-(11-allyl-2'-pyrrolidi-nylmethyl)-2-methoxy-4-acetaminobenzamid (smeltepunkt = 25 142°C, udbytte = 54%).

Trin 2) N-(11-allyl-21-pyrrolidinylmethyL)-2-methoxy-4- amino-5-sulfobenzamid 30 I en kolbe på 1 liter forsynet med omrører, termometer, tilbagesvaler og en indhældningstragt anbringer man 55,4 g N-(1'-allyl-21-pyrrolidinylraethyl)-2-methoxy-4-acet-aminobenzamid, 167 ml 1,2-dichlorethan og 22,5 g eddi-kesyreanhydrid.

Derpå indhældes dråbe for dråbe 34,5 g svovlsyre 35

DK 157845 B

24 (d=lr83)f hvorpå blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer.

Opløsningsmidlet afdampes under vacuum, hvorpå inddamp-5 ningsresten behandles med 334 ml 25¾ ethanol.

Blandingen opvarmes til kogning igennem 4 timer, hvorpå man lader den henstå.

10 Alkoholen afdampes under vacuum, hvorpå inddampnings- resten opløses i 500 ml vand og gøres alkalisk til pH = 9-10 med 20 ml ammoniakvand (d=0,91).

Man ekstraherer 3 gange med 200 ml methylenchlorid og 15 inddamper den vandig fase under vacuum.- Den således opnåede inddampningsrest behandles med 250 ml absolut ethanol, hvorpå blandingen bringes op til kogning og filtreres i varm tilstand.

20 Filtratet køles, behandles med 600 ml absolut ethanol, hvorpå man lader det henstå i et køleskab.

De således dannede krystaller frasuges og ovntørres ved 50°C.

25

Man opnår 46,4 g N-(l’-allyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-sulfobenzamid (smeltepunkt = 200°C, udbytte = 75%).

30 Trin 3 N-(l1-allyl-21-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid en kolbe på 250 ml forsynet med omrører anbringer man 3,7 g N-(11-allyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-35 amino-5-sulfobenzamid, 10 ml acetonitril og derpå 1,66 g phosphorpentachlorid. Man opvarmer 3 timer til mellem 40

DK 157845B

25 og 45°C, hvorpå man køler til 10°C og hælder blandingen ind i 15 ml af en vandig, 34,6% inethylaminopløsning. Man lader blandingen henstå i 2 timer, :hvorpå overskydende amin og en del af vandet afdampes under vacuum. Den så-5 ledes dannede olieagtige masse ekstraheres med 100 ml methylenchlorid, hvorpå den organiske opløsning tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under vacuum.

10 Inddampningsresten opløses i 20 ml vand og 10 ml saltsyre (d=l,18). Opløsningen filtreres i nærvær af aktivkul, hvorpå filtratet gøres alkalisk ved hjælp af 10% ammoniakvand. Det dannede bundfald tørres ved afsugning, hvorpå det opløses i 10 ml ethanol. Opløsningen fil-15 treres, hvorpå filtratet inddampes under vacuum til 3 ml rumfang og køles. De dannede krystaller tørres ved af-sugning og ovntørres ved 50°C.

Man opnår 0,65 g N-(l1-allyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-20 methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid (smeltepunkt = 168°C, udbytte = 17%).

Man har gennemført farmakologiske undersøgelser af det omhandlede benzamidderivat N-(1'-allyl-2'-pyrrolidinyl-25 methyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzamid, i det følgende benævnt "Forbindelse A". I det følgende er endvidere optaget sammenligningsdata for en række strukturelt nærstående’ forbindelser omhandlet af den i indledningen nævnte patentlitteratur, nemlig 30

Forbindelse B: (DK patentskrift, nr. 124 402, eksempel 2) N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid.

35 Forbindelse C: (DK patentskrift nr. 142 844, eksempel 1) N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-

DK 157845B

26 chlor-benzamid.

Forbindelse D: (DK patentskrift nr. 142 844, eksempel 2) N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-5 chlor-benzamid.

Forbindelse E: (DK patentansøgning nr. 3263/77) N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfa-moyl-benzamid.

10

Forbindelse F: (DK patentansøgning nr. 4228/79) N-(l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-sulfamoyl-benzamid.

15 Forbindelse G: (DK patentansøgning nr. 0209/79, eksempel 3) N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid.

20 Først bestemtes den akutte toxicitet; i det følgende er anført lethaldosis 50 ved forskellige indgivningsmeto-der:

Materiale Indgivningsmetode LD50 hanmus mq/kg (basis) 25

Forbin- Intravenøs 44 delse A Intraperitoneal 184

Subcutan 204

Per os 3600 30

Man undersøgte for Forbindelse A virkninger på centralnervesystemet og især for en neuroleptisk virkning. Afprøvning viste, at forbindelsen kun havde meget beskeden depressiv virkning, således: reducerer den kun i ringe udstrækning spontan bevægelig- 35

DK 157845B

27 hed hos mus, selv ved høje doseringer (tabel 1), og den forlænger ikke varigheden af barbiturat-induceret hypnose (tabel 2).

5

Tabel 1

Spontan motilitet for mus: inhiberende virkning iagttaget 10 Materiale Indgift ved maximal indgivet dosis_ WINTER &.FLATAKER "Activograph" __metode_ metode

Forbin- I.P. 26 % virkning ved 22 % ved delse A 80 mg/kg 80 mg/kg 15 P.O. 20 % virkning ved 25 % ved 300 mg/kg 300 mg/kg

Tabel 2 20

Dos i s Hypnosetid, behandlede mus

Materiale Indgift mg/kg Hypnosetid kontrolmus_

Forbindelse A I.P. 80 1,6 25 NB. Det anvendte barbiturat er pentobarbital i en dosis på 60 mg/kg givet intraperitonealt.

I modsætning til de konventionelle neuroleptika forårsa-30 ger forbindelse A ikke katalepsi hos rotter, selv ved dosering på 200 mg/kg indgivet subcutant, og den modvirker ikke stereotype bevægelser hos rotter forårsaget af dopaminerge agonister, såsom apomorfin eller amphetamin.

35 Forbindelse A udviser ingen anticonvulsiv virkning, når convulsionerne er forårsaget af elektrisk chok, af et

DK 157845 B

28 kemisk middel (pentetrazol, nikotin) eller en auditiv stimulering.

Forbindelse A's analgetiske virkning i en enkelt dose-5 ring er svag med hensyn til smerte, der forårsages hos mus ved mekanisk, kemisk eller varme-stimulering.

Forbindelse A's og sammenligningsforbindelserne B-G's virkninger på det kardiovasculære system blev undersøgt 10 hos en hund, der var anaestetiseret med chloral ose, idet man opnåede følgende resultater: - Forbindelse A forårsager et fald i arterietrykket, der er proportionalt med den indgivne dosis (tabel 15 3). Ved sammenlignelige doser er forbindelse A væ sentligt aktivere end de kendte forbindelser.

- Forbindelse A ændrer ikke den hypotensive respons på acetylcholin eller på pirring af vagusnerven.

20 Den kendsgerning, at Forbindelse A ikke har nogen anticholinerg virkning blev bekræftet ved en afprøvning in vitro på isoleret ileum fra marsvin.

- Forbindelse A reducerer i højere grad end de kend- 25 te forbindelser de hypertensive responsa, der for årsages af catecholaminer (adrenalin og noradrenalin), ved at blokere carotid-arterierne og ved små doseringer af nikotin (tabel 4).

30 - Forbindelse A reducerer den hypertensive respons på serotonin hos hunde, der er anaestetiserede og yderligere behandlet med et ganglioplegisk middel, chlorisondamin, der stabiliserer responsen (tabel 5).

35

Tabel 3 29

DK 157845B

Kumulativ dosis af undersøgt Forbin- % reduktion af arterietryk 5 delse i forhold til begyndelses- (mg/kg/I.V. )__trykket__ A B C E F G 0,5 21 1 32 10 2 36 4 48 29 28 27 28 8 54 16 59 32 58 15 15 20 25 30 35

Tabel 4 30

DK 157845B

Kumulativ dosis af undersøgt forbin- 5 delse · % reduktion af

Metoder_(mg/kg/I . V.)___hypertensiv respons

A B C D G

Blokering af ca- 0,5 0 rotid arterierne 1 30 10 (i 30 sekunder) 2 43 4 48 10 10 % reduktion i for- 8 86 21 81 hold til kontrol 16 90 32 100 15

Adrenalin (lpg/kg) 0,5 5 1 3 % reduktion i for- 2 4 hold til kontrol 4 21 4 20 8 40 16 68 32 84

Noradrenalin (lug/kg) 0,5 2i 25 1 13 % reduktion i for- 2 30 hold til kontrol 4 30 18 8 40 16 49 30 32 66 35

Tabel 4 (fortsat)

DK 157845 B

31

Kumulativ dosis af undersøgt forbin- % reduktion af delse A orthosympatisk

Metoder_(mg/kg/I. V.)_komponent_ 5

A B C D G

Nikotin. (5ug/kg) 0,5 0 1 0 2 0 10 4 0 8 0 16 49 32 79 15

Tabel 5

Dosis i Serotonin % inhibering af hyper- 20 mg/kg i ug/kg tension efter_

Produkt I.V. I.V. 3min 30min lh lh 30 2h 3h

Forbin- 5 25 62% 63% 51% 51% 40% - delse A 1 37,5 22% 8% BATCH 1 25

Forbin- 5 25 78% 65% 48% 43% 33% 33% delse Al 25 36% 11% 0% - - BATCH 2 30 Forbindelse D 32 25 17%

Eftersom resultaterne i ovenfor anførte tabel 5 viste, at Forbindelse A ifølge opfindelsen modvirkede seroto-35 32

DK 157845B

nins pressor-virkning, blev der foretaget undersøgelser for andre virkninger i sammenhæng med serotonin.

Afprøvninger viste, at Forbindelse A: - inhiberede kontraktioner på isoleret rotte-uterus fremkaldt ved serotonin. Den kontraktions-inhiberende 5 dosis i 50% af tilfældene er i størrelsesordenen 0,2 mg/1.

- udviste en beskyttende virkning over for serotonins mavesårsfremkaldende virkning på rotter, idet den effektive dosis i 50 % af tilfældene var i størrel- 10 sesordenen 3 mg/kg indgivet subcutant. De tilsvarende resultater for Forbindelse B-G fremgår af tabel 6.

- reducerede ødemer i rottepoter, hvor der var indgivet en indsprøjtning på 0,01 mg serotonin i fodsålen. Den effektive dosis i 50 % af tilfældene er i størrelses- 15 ordenen 4-6 mg/kg, når den indgives intraperitonealt, og på 200 mg, når den indgives peroralt.

Tabel 6 20 i-1-1-1-1---1-1-1

I Forbindelse IaIbId IeIfIg I

- I-:-1-1-1-1---1--1-1

I DE50 I 3 I 39 I 89,5 i 370 I 70 I 0,65 I

I_J_I_I_I____I_I_I

25

Sammenfattende kan det fastslås, at blandt sammenligningsforbindelserne er det kun forbindelse G, der udviser antiserotoninvirkning. Dennes virkning på det cardi-ovaskulære system er dog væsentligt svagere end virkningen af den omhandlede forbindelse A.

30 *

Endelig blev der foretaget undersøgelse af samspillet mellem Forbindelse A og histamin i forbindelse med arterietrykket hos en anaestetiseret hund og i forbindelse 35 33

DK 157845B

med isoleret ileum fra marsvin. Ved disse to afprøvninger blev ikke konstateret nogen antihistaiuinvirkning.

På grundlag af den farmakologiske profil knyttet til Forbindelse A, således som den er defineret ved de ovenfor anførte afprøvninger, var det klart, at antiseroto-5 nin-virkningskomponenten på den ene side og virkningen på kredsløbet på den anden side kunne give benzamidderi-vatet en therapeutisk betydning ved forebyggende behandling af migræner, hvor der netop synes at opstå vaso-motoriske forstyrrelser forårsaget af adrenerge og sero-10 toninerge påvirkninger (sidstnævnte aktiveringsmiddel kan ligeledes virke gennem andre mekanismer). Denne hypoteses korrekthed blev påvist ved klinisk forskning.

Den første, kliniske, farmakologiske undersøgelse bestod 15 i, at man undersøgte den cerebrale hæmodynamik hos migrænepatienter ved hjælp en ikke-invasiv metode, gennem optegning af pulseringerne i de cerebrale arterier. De optegnede kurver viste permanente anormaliteter i forhold til en normal kontrolpatient mellem angrebene, så-20 ledes at man kunne definere migrænepatienten på objektiv måde. Man optog derpå kurver, efter at forbindelse A var blevet absorberet af migrænepatienter.

Ved behandling ved intermuskulær indsprøjtning af en en-25 kelt dosis på 100 mg af forbindelse A bevæger kurven sig hen mod normalisering på 2 timer. Dette opretholdes under behandling med gentagne doseringer (150 mg/dag) indgivet peroralt i 3 uger.

30 Da først indvirkningen af Forbindelse A til korrigering af anormale tilstande i migrænepatienters cerebrale hæmodynamik var blevet påvist, udviklede man kliniske undersøgelser, der omfattede: 35

DK 157845B

34 1) En sammenlignende undersøgelse ved anvendelse over for migræne og under anvendelse af krydset dobbelt-blindprøve, idet kontrolforbindelsen var oxetoron, der er kendt ved migrænebehandling. Undersøgelsen dækkede 63 migrænepatienter, idet 2 behandlinger blev udført i 30 dage med en passende afbrydelse mellem 5 serierne. Benzamid-dosis var 150 mg per dag, og oxe- toron-dosis 120 mg, således som det anbefales i litteraturen. Analyse af de opnåede resultater viste, idet man tog hensyn både til therapeutisk virkning og til tolerance over for behandling, at Forbindelse A 10 var statistisk signifikant bedre end oxetoron (P<0,05).

2) En sammenlignende undersøgelse med Pizotifen, der er en forbindelse med anti-histamin- og med antiseroto- 15 ninvirkning, og som ligeledes anvendes ved fore byggende behandling af migræne.

Undersøgelsen dækkede 17 patienter, der med regelmæssig frekvens led af ægte migræneanfald, således at 20 man var i stand til at bedømme behandlingens effekti vitet ud fra antallet af anfald og deres intensitet igennem en periode på en måned.

Forbindelse A blev indgivet peroralt i en dosering på 25 150 mg per dag tre gange. Pizotifen blev ligeledes indgivet peroralt med de for denne forbindelse anbefalede stigende doseringer (0,73 mg x 1 i 3 dage -0,73 mg x 2 i 3 dage - 0,73 mg x 3 i 24 dage).

30 De pågældende patienter blev fordelt tilfældigt mellem behandlingerne.

En analyse af de opnåede resultater bekræfter virkningen af Forbindelse A, der viste sig at være mere effektivt 35 35

DK 157845B

end pizotifen (P<0,02).

3) En åben undersøgelse dækkende 80 patienter, som blev fulgt ved ambulant behandling ved 150 mg af forbindelse A indgivet peroralt i 3 doseringer: 5 79 % succes blev iagttaget, og når det drejede sig om særligt kraftige tilfælde af såkaldt "ledsagede" migræner, ændrede forbedringen patientens dagligliv.

Den almene tolerance af behandlingen var særdeles tilfredsstillende .

10

Man kan således konkludere, at benzamidderivatet fremstillet ifølge opfindelsen har en terapeutisk betydning, som er blevet påvist ved forebyggende behandling af migræne.

15 20 25 30 35

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemisk eller optisk aktivt N-(1'-allyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzamid med formlen: 5 CO - NH - CH0 -L ^ T 2 ^ s' QPfl

10 I 3 CH2 - CH = CH2 H3CHN02S — NH2 (I) 15 eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter 2-methoxy-4-amino-5-methylsultainoylbenzoesy-20 re med formlen COOH |V°ch3

25 H3CHN02S - Jh2 (U, 30 eller et reaktivt derivat deraf med en racemisk eller optisk aktiv l-allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin med formlen 35 DK 157845 B H2N- ch2_I -J . . t CH2 - CH - CH2 (III) 5 eller et reaktivt derivat deraf, eller b) omsætter 2-methoxy-4-amino-5-inethylsulfamoylbenzoe-syre med formel II eller et reaktivt derivat deraf med en 2,5-dihalogenpentylamin med formlen 10 H2K - CH2 \ ) (IV) Hal Hal 15 hvori Hal betegner halogen, til dannelse af en forbindelse med formlen 20 9° - NH - CH2 ~( ^ —OCH3 Hal Hal H3CHN02S- NH2 (V) 25 hvori Hal betegner halogen, og omsætter denne forbindelse med allylamin med formlen H2N - CH2 - CH = CH2» eller 30 c) reducerer det tilsvarende 4-nitrobenzamid med formlen 35 DK 157845 B . -CO - NH - CH0. -L J

5 JL 2 ^ h 0CHo

3 CH - CH = CH_ h3chno2s-2 N02 10 d) hydrolyserer det tilsvarende 4-aeetaminobenzamid med 15 formlen

20 CO-NH-CH2 -kN J (P^ 0CH3 CH2 - CH = CH2 H3CHN02S — NHCOCH3 25 30 e) omsætter det tilsvarende 5-halogensulfonylbenzamid, fortrinsvis 5-chlorsulfonylbenzamidet med formlen 35 DK 157845 B CO - NH - CH0 -l . 1 2 π OCH,

3 CH2 - CH = CH_

5 C102S nh2 10 med methylamin, hvorpå en ifølge a) - e) fremstillet forbindelse, om ønsket, opdeles i de optisk aktive isomere, og/'eller, 15 om ønsket, overføres i et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, alternativ a), kendetegnet ved, at det anvendte reaktive derivat af 20 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzoesyre (II) er blandingsanhydridet opnået ved omsætning af syren (II) med ethylchlorformiat i nærvær af triethylamin, 25 30 35