CS223895B2 - Method of making the n-l-allyl-2-pyrolidineylmethyl/-2-methoxy-4-amino-5-methylsulphamoylbenzenamides - Google Patents
Method of making the n-l-allyl-2-pyrolidineylmethyl/-2-methoxy-4-amino-5-methylsulphamoylbenzenamides Download PDFInfo
- Publication number
- CS223895B2 CS223895B2 CS816314A CS631481A CS223895B2 CS 223895 B2 CS223895 B2 CS 223895B2 CS 816314 A CS816314 A CS 816314A CS 631481 A CS631481 A CS 631481A CS 223895 B2 CS223895 B2 CS 223895B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzamide
- methoxy
- amino
- liters
- allyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BNSPURHCZHGMCS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-(methylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1N BNSPURHCZHGMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- VZVRZTZPHOHSCK-YVLHZVERSA-N (3z)-3-(12h-[1]benzofuro[3,2-c][1]benzoxepin-6-ylidene)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=C1C1=CC=CC=C1O2 VZVRZTZPHOHSCK-YVLHZVERSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003544 oxetorone Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- VGLBXMMBHVDULT-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-methoxy-5-methoxycarbonylbenzenesulfonic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C(NC(C)=O)C=C1OC VGLBXMMBHVDULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N [(2s)-1-prop-2-enylpyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCN1CC=C HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QRQMZZNDJGHPHZ-UHFFFAOYSA-N alpiropride Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)NC)=CC(C(=O)NCC2N(CCC2)CC=C)=C1OC QRQMZZNDJGHPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 description 2
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SBOSAWIOONJIQU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxy-5-methoxycarbonylbenzenesulfonic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C(N)C=C1OC SBOSAWIOONJIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000000110 cooling liquid Substances 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OERVVBDWGVOBIS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1OC OERVVBDWGVOBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001053 orthosympathetic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká .způsobu 'výroby N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-amiriio-5-methylsulfamoylbenzamidu. Tato sloučenina je vhodná jako léčivo, použitelné pro léčbu migrény a ostatních mozko vých cévních . poruch. Dále bude tato látka uváděna jako benzamid, vyrobený způsobem podle vynálezu. Tuto . sloučeninu je možno vyjádřit následujícím vzorcem:
Předmětem vynálezu je způsob výroby N-(l-allyl-2-pyrrolidi.nylmethyl )-2-methoxy-4-ami:no-5-methylsulfamoylbenzamidu a z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se uvede v reakci ethylchlorformiát s kyselinou 2-methoxy-4-ami.no-5-imethylsulfamoylbenzoovou za přítomnosti triethylaminu a pak se s takto .získaným směsným anhydridem uvede v reakci N-allyl-2-ammomethyl pyrnolidin a získianý produkt se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
Dále bude popsán způsob výroby benzamidu podle vynálezu. Výchozí látkou je methyl-2-imcthoxy-4-a'cetamidůbenzoát, který je známou sloučeninou.
1. Způsob výroby methyl-2-.methoxy-4-acetamido-5-sulfobenzoátu
NHCOCH. ó litrů kyseliny octové se vloží do reakční nádoby o objemu 100 litrů. Za stálého míchání se přidá 22,5 kg methyl-2-methoxy-4-acetamidobenzoátu a pak 30 litrů bezvodého anhydridu kyseliny octové. Pak se v průběhu 15 minut přidá 5,730 litru kyseliny sírové o hustotě 1,84. Teplota reakční směsi se samovolně zvýší na 50 °C a vzniklý ester se rozpustí. Pak se reakční směs zahřeje postupně až na 70 °C. Dochází ke krystalizad sulfonové kyseliny. Jakmile se dosáhne teploty 70 °C, zchladí se reakční směs co nejrychleji na teplotu 20 °C a odstředí.
Produkt se dvakrát promyje pokaždé 8 litry acetonu a pak se vysuší v sušicí peci při teplotě 50 °C.
Získaný výchozí produkt .má náí vlastnosti:
Hmotnost: 24,5 kg
N %: 81,5
Teplota tání: 240 °C za rozkladu
S °/o: teoreticky 10,57, nalezeno 10,56 Produkt má formu bílých krystalů.
2. Způsob výroby methyl-2-methoxy mino-5-sulfobenzoátu
| сооснэ | C00CH3 | |||
| 1 OCW4 | 1/OCH3 | |||
| o | + CHtpH | --> | v | |
| HO-S | hoX | |||
| 3 | NHCOCH^ | NHZ |
litrů methanolu se vloží do reakční .nádoby o objemu 100 litrů. Za stálého míchání se přidá 24,5 kg jemně, mletého methyl-2-'methoxy-4-acetamido-5-sulfobenzoátu. Kyselina sulfoinová se rozpustí a deacetylovaný derivát počne krystalizovat. Reakční směs se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti za stálého míchání, do této doby dojde к úplnému vysrážení. Produkt se odstředí, dvakrát se promyje vždy 6 litry methylalkoholu a usuší ve větrané sušicí peci o teplotě 50 °C.
Výsledný produkt má následující vlastnosti:
Hmotnost: 20,5 kg
Výtěžek: 98 %
Teplota tání: 240 °C za rozkladu
S %: nalezeno 12,10, teoreticky 12,26.
3. Způsob výroby methyl-2-methoxy -4-a'minio-5-methylsulfamoylbeinzoátu
| A) | COOCHj Д/0СНЭ , | COOCHj Д/0СН3 |
| (Pf t pcis —» | í J | |
| XX / | XX t роем на | |
| HOjS | T ClOjS | 1 3 |
| ΝΗΛ | NHZ |
+ 2 CH2NHz
b)
NHZ
a) 33,5 litru aceto-nitrilu se vloží do reakční nádoby o objemu 100 litrů. Za stálého míchání se přidá 16,8 kg methyl-2-methoxy-4-amino-5-sulfobenzoátu a pak postupně v průběhu 15 minut ještě 17,5 kg chloridu fosforečného. Reakční směs se postupně zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, to jest přibližně na teplotu 80 až 85 °C. Reakce začíná při t-epioto 30 °C a inad touto teplotou je možno pozorovat uvolnění velkého množství plynu. Teploty 80 °C se dosáhne v průběhu 2 hodin a směs se dále zahřívá na teplotu varu pod zpětným -chladičem 1,5 hodiny a pak se zchladí na teplotu 55 °C.
b) 95 Htrů vodráho roztoku s obsahem 35 % methyla«minu se vio^ do reakční ná doby o obsahu 200 litrů. Za stálého- míchání se reahční směs zchte-dí na —15 °C. Pak se ke směsi přidá výstedný roztok ze stupně a] a teplota se v -průběhu postupného přidávání udržuje pod 10 až 15 °C. Přidávání roztoku trvá 4 hodiny po -toto době se teplota nechá stoupnout na 20 °C. Pak se roztok zředí 300 litry vody a zfiltruje přes 2 kg aktivního uhlí. Filtrát se okyselí 70 litry kyseliny chlorovodíkové o hustotě 1,18. Produkt postupně krystalizuje. Směs se nechá stát 120 hodin, pak se výsledný produkt promyje vodou a 'suší při teplotě 50 °C. Získá se 15 kg výsledného produktu.
4. Způsob výroby kyseliny 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfa.moylbenzoové
389 5 litrů vody - a 22 litrů hydroxidu sodného se vloží do reakční nádoby o objemu 100 litrů a pak se přidá 15 kg produktu z předchozího stupně. Reakční směs se 20 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. V průběhu prvních několika hodin je možno pozorovat uvolňování velkého množství methylaminu. Reační směs se pak zchladí na teplotu 20 °C a k roztoku se přidá 12 litrů vody, načež se roztok míchá a postupně okyselí na pH 1 přidáním 17 litrů kyseliny chlorovodíkové o specifické hmotnosti 1,18. Roztok je zapotřebí chladit - v průběhu přidávání kyseliny. Výsledná kyselina krystalizuje, oddělí se při teplotě 20 °C, promyje se vodou a usuší při teplotě 60 °C.
Výsledný produkt má následující vlastnosti:
Hmotnost: - 12,100 kg
Teplota tání: 205 °C
AI: teoreticky 215,4, nalezeno 212
S %: teoreticky 12,31, nalezeno 12,23.
litrů vody a 2,600 kg hydrogenuhiičitanu sodného se uloží do srážecího tanku. Za stálého míchání se postupně přidá 12,100 kilogramu kyseliny 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzoové. Kyselina se rozpustí, malé -množství nerozpuštěné želatinovité látky se oddělí filtrací ve vakuu. Pak se filtrát okyselí přidáním 5,6 litru kyseliny chlorovodíkové.
Výsledný produkt vykrystalizuje, načež se oddělí, promyje vodou a usuší při teplotě 60 °C.
Čištěný výsledný produkt má následující vlastnosti:
Hmotnost: 11,9 kg
Teplota tání: 202 °C
AI: teoreticky 215,4, nalezeno 215
S %: teoreticky 12,31, nalezeno 12,37.
5. Způsob výroby N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-nl·etiloxyl4-ammo-5-methylsulfal moylbenzamidu
COOH
ci coo ca
C0~0-C00C2M ' OCH3 N(C2H £)3
H^CHNO^
NHz
22S895
CO-O-CQQC^ och3
H3CHNOZS
H3CHNOZS
litrů vody se vloží do reakční nádoby o ©Hernu 100 litrů. Za stálého mícháni se přidá 5300 ml triethylaminu a 10 kg kyseliny H-naethox.y-^amino-S-methylsulfamoyl’ benzoové. Suspenze se zahřívá na 45 °C к úplnému rozpuštění a pak se zchladí na 5 stupňů Celsia v chladicí kapalině a přidá se 25 litrů acetonu.
Pak se pomalu v průběhu 15 minut přidá 3670 ml ethylchlorformiátu, aniž by teplota přesáhla +10 °C. Směs se míchá při této teplotě ještě 30 minut a pak se pomalu v průběhu 30 minut přidá 6,4 kg N-allyl-2-aminomethylpyrrolidinu tak, aby teplota nepřesáhla 15 °C.
P&k se teplota nechá stoupnout na 20’ °C a směs se při této teplotě ještě hodinu míchá. Aceton se destiluje ve vakuu tak, aby teplota nepřevýšila 60 °C.
Přidá se 55> litrů, vody a směs se okyselí na piH 3 až 4 přidáním 7 litrů chemicky čisté kyseliny chlorovodíkové a současně se přidá 1 kg aktivního uhlí 3S. Roztok, se zfiltruje a filtrát se alkalizuje 5 litry amoniaku za energického míchání. Přidá se 10 kilogramů ledu a směs se ještě hodinu míchá. Benzamid počíná krystalizovat a směs se nechá stát přes noc.
Benzamid se oddělí filtrací při teplotě- 20 stupňů Celsia, promyje se vodou a suší při teplotě 60 °C.
Produkt má tyto vlastnosti:
hmotnost: 9' kg výtěžek: 61 % teplota tání: 166 až 167 °C.
V reakční nádobě o objemu 50 litrů se rozpustí· 9; kg takto získaného benzamidu při teplotě varu v 18 litrech absolutního ethylalkoholu. Roztok se zfiltruje za přidá ní 1 kg aktivního uhlí pod tlakem. Filtrát se- promyje 2 litry vroucího alkoholu a pak se zchladí na teplotu 10 °C. Benzamid krystalizuje,. po vykrystalizování se oddělí filtrací, promyje se chladným alkoholem a suší při teplotě 60 °C.
Produkt má následující vlastnosti^
Bílé krystaly o hmotnosti: 8 kg výtěžek po překrystalování: 89 %.
Protože při chromatografií se vytvářejí velké skvrny, provádí se dvojí opakované překrystalování z absolutního* ethylalkoholu к dosažení čistého produktu s následujícími vlastnostmi:
Bílé' krystaly o hmotnosti: 6 kg výtěžek pn překrystalování:: 67'
Svrchu popsaným způsobem je možno získat benzamid podle vynálezu s; celkovým výtěžkem 41 %. Při analýze tohoto benzamidu byly získány následující výsledky:
teplota tání: 168,5 až 169 °C čistota: 99,8* % vody:. 0,1 % C: vypočteno 53,.3&, -nalezeno) 53,13;
% H: vypočteno: 6,85, nalezen©: 6,88 % N: vypočteno 14,65, nalezen©’ 14,65 &: vypočteno- <58; nalezeno 8^54.
Spektra jsou v souladu s předpokládanou strukturou produiktu.
Při ctaomatagraífiii je možno? pozorovat
2 3.895
Μ 12 druhou skvrnu, která odpovídá 0,2 až - 0,5 % Ja’ko základní údaj byla stanovena akutní výsledného produktu. toxicita sloučeniny, vyjádřená jako LDso při
Benzamid podle vynálezu byl pod-aoben různém způsobu podávání. Výsledky jsou ufarmakologickým zkouškám. vedeny v následující tabulce:
LDso u myších samců v mg/kg volné látky
Sloučenina
Způsob podáiní benzamid podle vynálezu nitrožilní IntraperitcineShií podkožní per-orální
184
204 3600
Dále byl sledován vliv benzamidu - na -centrální .nervový -systém a zvláště na newpo leptický účinek. Bylo- prokázáno, že výsledná látka jen velmi mírně snižuje spontánní pohyblivost myši i ve vysokých dávkách, jak · je -zřejmé z tabulky 1 a neprodlužuje trvání spánku po barbiturátech, jak je zřejmé z tabulky 2.
Tabulka .1
Spontánní hybnost u myši, inhibiční účinek -při -maximální podané dávce Sloučenina Způsob podání metoda podle Wintera aktlvograf-ická a Flatakera metoda benzamid .intraperftoneálně 2Q - % - při 80 mg/kg 22 % při 80 -mg/kg podle vynálezu penorálně 20 % :ρΗ - 30Θ mg/kg 25 % při 300 -mg/kg
Tabulka .2
Sloučenina Způsob podání Dávka - mg/kg Doba spánku
Y, - ! -ošetřené . mýši/doba spánku -kontrolní ' . ''...... ......... myši benzamid i-ntraperitoneálně
Při prováděn -zkoušky v tabulce 2 -byl jako ibarhitu-rát -užit pentob.ar,bltal - v dávce 60 mg/kg intraperitoneálně.
Na rozdíl od běžných n-eurolep.tickýclii látek nezpůsobuje benzamid podle vynálezu katalepsyi n krys - ani v -dávoe 200 - mg/kg podkožně a -nebrání -stereotypním pohybům u krys, vyvolaným .dopaminer-gními -agonisty, -například apomorfinem nebo amfetaminem.
Benzamid -nemá protikřečový účinek v .pj‘/p>ali<., -že křečíe jsou - způsobeny - elektrickým -pnoudc—, -chemickou látkou jako pentetrazolem nebo -nikotinem nebo zvukovým podnětem.
A-nalgetický účinek -benzamidu -v jednotlivé dávce je slabý u myši po mechanickém, chemickém -nebo -tepelném -podnětu.
Vliv benzamidu na srdeční a -cévní -systém byl sledován u psů, anestetizovaných cMoralozou - s .následujícími - výsledky:
— Sloučenina -způsoouje pokles tepenného tlaku v závislosti -na dávce (tabulka 3).
— Sloučenina nemění -hypotenzivní todpoyěd na acetylcholin -nebo -na -podráždění bloudivého - nervu. Skutečnost, že benzamid
1,6 nemá -anticholinergní působení -byla potvrzena tn vítr© na -izolovaném tenkém střevě morčete.
— Sloučenina snižuje ihypertenzívní -odpověď1 po podání katecholaminů jako adrenalinu -a noradrenalinu -při -blokování karotid a při -malých -dávkách nikotinu tabulka 4).
— -Sloučenina snižuje hyp-ertenzívní -odpověď na serotonin u -psa, který -byl -anestetizován -a -kterému bylo podáno -ganglioplegikum cbloгisondamm, který stabilizuje příslušnou --reakci (tabulka -5].
Tabulka 3
| Kumulativní dávka benzamidu v mg/kg nitrožilně | Změny tepenného tlaku vzhledem k počátečnímu tlaku |
| 0,5 | - 21 % |
| 1 | — 32 -% |
| 2 | — 36 % |
| 4 :8 | — -48 -% — 54 % |
| .16 | — 59 % |
| ,'32 | — -5.8 % |
Způsob ovlivnění ortosympatického systému
T a b u . lk a · 4
Kumulativní dávka benzamidu mg/kg nitrožilně
| Blokování arteria karotis na 30 s | 0,5 | 0 % | |
| % snížení relativní ke kontrolní | 1 | R == 30 | % |
| hypertenzi (R) | 2 | R == 43 | % |
| 4 | R == 48 | % | |
| 8 | R == 86 | % | |
| 16 | R = 90 | % | |
| 32 | R == 100 | % | |
| Adrenalin | 0,5 | R = 5 | % |
| % snížení relativní ke kontrolní | 1 | R = 3 | % |
| hypertenzi (R) | 2 4 | R = 4 R = 21 | % % |
| 8 | R = 40 | % | |
| 16 | R = 68 | % | |
| 32 | R = 84 | % | |
| Noradrenalin | 0,5 | R = 21 | % |
| % snížení relativní ke kontrolní | 1 | • R = 13 | % |
| hypertenzi (R) | 2 | R = 80 | % |
| 4 | R = 30 | °/o | |
| 8 | R = 40 | % | |
| 16 | R = 49 | % | |
| 32 | R = 66 | % | |
| Nikotin | 0,5 | 0 | % |
| % snížení orthosyntetické složky (R) | 1 | 0 | % |
| 2 | 0 | % | |
| 4 | 0 | % | |
| 8 | 0 | % | |
| 16 | R = 49 | °/o | |
| 32 | R= 79 | % |
3=1
CO
LD
031 r-< S d H co
in,
UD O.in Ш OM CO CM CM
>cd ri
UD rd UD rd cti > 'Ctí Q
4-» §
Φ ^4 TJ O
CO
CD
TJ o
Лем
CD | CD | 3? I 33 |
Protože výsledky v tabulce 5 ukazují, že benzamid podle vynálezu má opačný vliv než serotonin, byly ještě provedeny pokusy na další interakci se serotoninem.
Pokusy prokázaly, že benzamid podle vynálezu:
— působil inhlbici stahů izolované dělohy krysy, které byly vyvolány serotoninem. Inhibiční dávka 50 je řádu 0,2 mg/1, — látka má ochranný účinek proti žaludečnímu vředu po serotoniniu u krys, přičemž 50 % účinné dávky je řádu 3 mg/kg při podkožním podání, — látka snižuje edem tlapky krysy po injekci 0,01 mg serotoninu. 50 % účinné dávky je řádu 4 až 6 mg/kg při podání přímo do tlapky a 200 mg při perorálním podání.
Dále byla sledována interakce mezi benzamidem podle vynálezu a histaminem pokud jde o tepenný tlak u anestetizovainého psa a izolované tenké střevo morčete. Při těchto dvou typech pokusů nebyl prokázán antihistamino.vý účinek.
Vzhledem ke svrchu popsaným farmakologickým vlastnostem benzamidu podle vynálezu je zřejmé, že jeho antiserotoninový účinek na jediné straně a vliv na oběh na druhé straně umožňuje léčebné použití benzamidu při migréně, která je typickou vazomotorickou poruchou, způsobenou přenosem adrenalinu a serotoninu, přičemž druhá z těchto látek může ještě působit jiným mechanismem. Správnost tohoto předpokladu byla prokázána klinickým výzkumem.
První klinická zkouška spočívala v tom, že byla sledována migréna na mozkových cévách záznamem pulsů mozkových tepen. Získané grafy prokázaly anomálie vzhledem к normálním kontrolním osobám 1 v období mezi záchvaty, což umožnilo objektivně zhodnotit vliv sloučeniny na nemocné s migrénou. Další grafy byly získány po podání benzamidu nemocným s migrénou.
Při podání nitrosvalové injekce 100 mg benzamidu se v průběhu 2 hodin grafy přiblížily normálním křivkám. Tyto normální křivky přetrvávaly po 3 týdny při perorální dávce 150 mg/den.
Jakmile byl prokázán vliv benzamidu podle vynálezu na hemodynamiku mozku při migréně, byly provedeny další klinické zkoušky.
1) Srovnávací studie pomocí dvojitého slepého pokusu při použití referenčního produktu, kterým byl oxetoron, který se běžně podává při migréně. Zkouška byla provedena na 63 nemocných s migrénou, každý pokus trval 30 dnů, mezi jedním a druhým pokusem byla ponechána přestávka. Dávka benzamidu byla 150 mg/denině, dávka oxetoronu 120 mg denně, jak je doporučováno v literatuře. Analýza výsledku ukázala léčebný účinek i dobrou snášenlivost benzamidu, který je statisticky významně lepší látkou než oxetoron (P < 0,05).
2) Byly provedeny srovnávací zkoušky při použití Pizotifenu, aintihistaminové a antiserotoninové sloučeniny, která se rovněž užívá při léčbě migrény.
Zkouška byla provedena na 17 nemocných, kteří měli pravé záchvaty migrény v pravidelných intervalech, takže bylo možno stanovit účinek benzamidu podle vynálezu pokud jde o počet a intenzitu záchvatů v průběhu 1 měsíce.
Benzamid podle vynálezu byl podáván perorálně v dávce 150 mg denně ve třech jednotlivých dávkách. Pizotifen byl rovněž podáván perorálně ve stoupajících dávkách, tak jak jsou doporučovány, to jest 0,73 mg 1 denně po 3 dny, pak 0,73 mg 2X denně po 3 dny а 0,7Э mg ЭХ denně po 24 dní.
Nemocní byli rozděleni do skupin pro jednotlivé typy léčby náhodně.
Analýza získaných výsledků potvrzuje účinek benzamidu podle vynálezu, a současně také to, že benzamid je účinnější než srovnávací sloučenina. (P # 0,02).
3) Další pokusy byly provedeny u 80 nemocných, kteří byli sledováni ambulantně a jimž byla podávána dávka 150 mg benzamidu denně ve třech dílčích dávkách.
Celkový počet úspěšně léčených případů byl 79 θ/ο a ve zvláště těžkých případech migrény změnila léčba benzamidem i společenský život nemocného. Ve všech případech byl benzamid podle vynálezu velmi dobře snášen.
Je tedy možno uzavřít, že benzamid podle vynálezu má velmi dobré léčebné použití jako základní lék proti migréně.
Claims (1)
- PŘEDMĚT. VYNALEZUZpůsob výroby N-(l-allyl-2-py.rrolidlnylmethylj i2-methoxy-4-aminoi5-mehylsulfamoylbenzamidu a ' z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se uvede v reakci ethylchlorformiát s kyselinou 2-methoxy-4-ammo-5lmethylsulfamoylbenzoovou za přítomnosti trlethylaminu a pak se s takto získaným směsným anhydridem uvede v reakci N-anyl-2-aminoethylpyirrolidfn a získaný 'produkt se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8018635A FR2489327B1 (fr) | 1980-08-28 | 1980-08-28 | N (1 allyl 2 pyrrolidinyl methyl) 2 methoxy 4 amino 5 methylsulfa moyl benzamide, son procede de preparation et son application comme medicament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS223895B2 true CS223895B2 (en) | 1983-11-25 |
Family
ID=9245444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS816314A CS223895B2 (en) | 1980-08-28 | 1981-08-24 | Method of making the n-l-allyl-2-pyrolidineylmethyl/-2-methoxy-4-amino-5-methylsulphamoylbenzenamides |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4405636A (cs) |
| EP (1) | EP0047207B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5775969A (cs) |
| KR (1) | KR840002063B1 (cs) |
| AR (1) | AR226737A1 (cs) |
| AT (1) | ATE11911T1 (cs) |
| AU (1) | AU549396B2 (cs) |
| BE (1) | BE890085A (cs) |
| BG (1) | BG36931A3 (cs) |
| CA (1) | CA1168250A (cs) |
| CH (1) | CH648299A5 (cs) |
| CS (1) | CS223895B2 (cs) |
| DD (1) | DD202011A5 (cs) |
| DE (2) | DE3169052D1 (cs) |
| DK (1) | DK157845C (cs) |
| EG (1) | EG15376A (cs) |
| ES (1) | ES503805A0 (cs) |
| FI (1) | FI73207C (cs) |
| FR (1) | FR2489327B1 (cs) |
| GB (1) | GB2083033B (cs) |
| GR (1) | GR74560B (cs) |
| HK (1) | HK55989A (cs) |
| HU (1) | HU183555B (cs) |
| IE (1) | IE51357B1 (cs) |
| IL (1) | IL63217A (cs) |
| IN (1) | IN155495B (cs) |
| IS (1) | IS1213B6 (cs) |
| IT (1) | IT1171490B (cs) |
| JO (1) | JO1120B1 (cs) |
| LU (1) | LU83583A1 (cs) |
| MA (1) | MA19218A1 (cs) |
| MX (1) | MX6707E (cs) |
| NO (1) | NO155097C (cs) |
| OA (1) | OA06877A (cs) |
| PH (1) | PH19211A (cs) |
| PL (1) | PL135397B1 (cs) |
| PT (1) | PT73509B (cs) |
| SU (1) | SU1148559A3 (cs) |
| YU (1) | YU42581B (cs) |
| ZA (1) | ZA814575B (cs) |
| ZW (1) | ZW17581A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8317597D0 (en) * | 1983-06-29 | 1983-08-03 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compounds |
| FR2550447B1 (fr) * | 1983-08-10 | 1986-01-17 | Ile De France | Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire |
| FR2584605B1 (fr) * | 1985-07-15 | 1988-06-17 | Ile De France | Application du n-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide dans le traitement de la maladie de parkinson |
| US7544676B2 (en) * | 2005-11-10 | 2009-06-09 | Adolor Corporation | Sulfamoyl benzamides and methods of their use |
| CN101628886B (zh) * | 2009-08-25 | 2012-12-12 | 北京紫萌同达科技有限公司 | 一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1525M (fr) * | 1961-07-25 | 1962-11-16 | Ile De France | Médicaments antiémétiques nouveaux. |
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| FR5916M (cs) * | 1966-01-21 | 1968-05-06 | ||
| US3766178A (en) * | 1967-04-03 | 1973-10-16 | Ile De France | Substituted 2-arylalkyloxy benzamides |
| GB1364231A (en) | 1968-12-23 | 1974-08-21 | Robins Co Inc A H | N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides |
| US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
| FR2244760B1 (cs) * | 1973-09-25 | 1980-06-27 | Ile De France | |
| CH605793A5 (fr) * | 1974-03-05 | 1978-10-13 | Soc Et Scient Et Ind | Procédé de préparation de nouveaux N-(1benzylpyrrollidinil 2-alkyl) benzamides substitués |
| FR2294698A1 (fr) * | 1974-12-18 | 1976-07-16 | Synthelabo | Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment |
| US4197243A (en) * | 1975-04-02 | 1980-04-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives |
| US4186135A (en) * | 1976-08-04 | 1980-01-29 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation |
| FR2438650A1 (fr) * | 1978-10-11 | 1980-05-09 | Ile De France | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire |
| US4210660A (en) * | 1978-12-20 | 1980-07-01 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| JPS55130957A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Production of benzamide derivative |
-
1980
- 1980-08-28 FR FR8018635A patent/FR2489327B1/fr not_active Expired
-
1981
- 1981-06-29 IE IE1449/81A patent/IE51357B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-07-01 IL IL63217A patent/IL63217A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-07-07 IS IS2654A patent/IS1213B6/is unknown
- 1981-07-07 ZA ZA814575A patent/ZA814575B/xx unknown
- 1981-07-09 ES ES503805A patent/ES503805A0/es active Granted
- 1981-07-09 CH CH4520/81A patent/CH648299A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-07-13 IN IN783/CAL/81A patent/IN155495B/en unknown
- 1981-07-14 BG BG052939A patent/BG36931A3/xx unknown
- 1981-07-16 MA MA19418A patent/MA19218A1/fr unknown
- 1981-07-23 GR GR65602A patent/GR74560B/el unknown
- 1981-07-24 ZW ZW175/81A patent/ZW17581A1/xx unknown
- 1981-07-28 PH PH197873A patent/PH19211A/en unknown
- 1981-07-28 EG EG434/81A patent/EG15376A/xx active
- 1981-07-31 KR KR1019810002789A patent/KR840002063B1/ko not_active Expired
- 1981-08-07 SU SU813318201A patent/SU1148559A3/ru active
- 1981-08-10 OA OA57469A patent/OA06877A/xx unknown
- 1981-08-12 PT PT73509A patent/PT73509B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-08-13 FI FI812506A patent/FI73207C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-14 AR AR286438A patent/AR226737A1/es active
- 1981-08-14 CA CA000383949A patent/CA1168250A/fr not_active Expired
- 1981-08-18 PL PL1981232686A patent/PL135397B1/pl unknown
- 1981-08-19 YU YU2010/81A patent/YU42581B/xx unknown
- 1981-08-24 CS CS816314A patent/CS223895B2/cs unknown
- 1981-08-24 GB GB8125796A patent/GB2083033B/en not_active Expired
- 1981-08-25 JO JO19811120A patent/JO1120B1/en active
- 1981-08-25 DD DD81232783A patent/DD202011A5/de unknown
- 1981-08-25 US US06/296,164 patent/US4405636A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-08-26 AT AT81401340T patent/ATE11911T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-26 EP EP81401340A patent/EP0047207B1/fr not_active Expired
- 1981-08-26 IT IT49179/81A patent/IT1171490B/it active
- 1981-08-26 DE DE8181401340T patent/DE3169052D1/de not_active Expired
- 1981-08-26 LU LU83583A patent/LU83583A1/fr unknown
- 1981-08-26 DE DE19813133768 patent/DE3133768A1/de not_active Withdrawn
- 1981-08-26 BE BE1/10298A patent/BE890085A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-26 AU AU74642/81A patent/AU549396B2/en not_active Ceased
- 1981-08-28 NO NO812937A patent/NO155097C/no unknown
- 1981-08-28 DK DK383081A patent/DK157845C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-28 MX MX819635U patent/MX6707E/es unknown
- 1981-08-28 JP JP56136046A patent/JPS5775969A/ja active Granted
- 1981-08-28 HU HU812492A patent/HU183555B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-02-15 US US06/466,573 patent/US4550179A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-13 HK HK559/89A patent/HK55989A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| JP3231042B2 (ja) | ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法 | |
| FR2623498A1 (fr) | Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques | |
| PT78106B (en) | Process for preparing (2-oxo-1,2,3,5-tetra-hydroymidazo<2,1-b> quinazolinyl)oxyalkylamides | |
| SU728713A3 (ru) | Способ получени производных салициланилида | |
| FR2542740A1 (fr) | Derives de thiazolidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4503073A (en) | 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids | |
| PT87854B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de tio-ureia | |
| CS223895B2 (en) | Method of making the n-l-allyl-2-pyrolidineylmethyl/-2-methoxy-4-amino-5-methylsulphamoylbenzenamides | |
| US20130072533A1 (en) | Compounds with both analgesic and anti-hyperalgesic efficacy | |
| JP5210405B2 (ja) | アミノ酸誘導体を含有する医薬及び該誘導体の製造方法 | |
| JPS63295566A (ja) | キノキサリノン誘導体 | |
| CN1237162A (zh) | Cox－2的茚抑制剂 | |
| PT100216B (pt) | N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| ES2520021T3 (es) | Derivados de 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona como aperturas de canal de potasio | |
| DE2618936C3 (de) | N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| SU1447283A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных @ S-триазина | |
| US4148916A (en) | Derivatives of oxaminic acids and esters | |
| IE47543B1 (en) | Guanidine derivatives | |
| JPS6243987B2 (cs) | ||
| US4161532A (en) | N-(1'-ethyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl) benzamide compounds and derivatives, method of preparation and pharmaceutical preparations | |
| EP1390367A1 (fr) | Derives de dihydroimidazo[5,1-a]-beta-carboline, leur procede de preparation et leur application a titre de medicament | |
| EP0148042B1 (fr) | Dérivés de thiéno (2,3-b)pyrrole,leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US3702865A (en) | Ethyl 2-methyl-2-n-propylamino-propyl succinate | |
| IE42992B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing substituted pyrimido-quinoline derivatives |