FI73207B - Foerfarande foer framstaellning av en ny n-(1-allyl-2-pyrrolidinylmetyl-2-metoxi-4-amino-5- metylsulfamoylbensamid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en ny n-(1-allyl-2-pyrrolidinylmetyl-2-metoxi-4-amino-5- metylsulfamoylbensamid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73207B FI73207B FI812506A FI812506A FI73207B FI 73207 B FI73207 B FI 73207B FI 812506 A FI812506 A FI 812506A FI 812506 A FI812506 A FI 812506A FI 73207 B FI73207 B FI 73207B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxy
- amino
- allyl
- acid
- benzamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
, 73207
Menetelmä uuden N-(l-allyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfamoyylibentsamidin valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on uuden, lääkkeeksi ja etenkin migreenin pitkäaikaiseen hoitoon soveltuvan bentsamidin, nimittäin N-(l-allyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfamoyyli-bent-samidin valmistusmenetelmä. Seuraavassa kuvauksessa 10 N-(l-allyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi-4-ami-no-5-metyylisulfomoyyli-bentsamidia kutsutaan keksinnön mukaiseksi bentsamidiksi ja mainitulla bentsamidilla on seuraava kaava: 15 CO-NH-CH2 I \ f %-°CH3 1 | CH2-CH=CH2
H-CHNO.S
20 6 1 Λ nh2
Keksinnön piiriin kuuluvat mainittu keksinnön mukainen bentsamidi, keksinnön mukaisen bentsamidin kvaternääriset ammoniiimsuolat, sen N-oksidit, sen opti-25 set isomeerit sekä sen farmakologisesti hyväksyttävillä hapoilla muodostetut additio-suolat.
Seuraavassa kuvataan keksinnön mukaisen bentsamidin valmistusmenetelmä, jossa käytetään lähtöaineena jo tunnettua 2-metoksi-4-asetamino-bentsoehapon metyyli-30 esteriä: 1° -2-metoksi-4-asetamino-5-sulfo-bentsoehapon metyyli-esteri 2 73207
COOCH
\ cooh3
^A^OCH I
r -r +so4h2.- . V -, X?
NHCOCH, I
6 NHCOCH3
Ladattiin 100 litran reaktoriin 45 litraa etikka-happoa. Sekoitettiin ja lisättiin 22,5 kg 2-metoksi-4-asetami-no-bentsoehapon metyy lies teriä ja lisättiin sitten vielä 30 litraa asetanhydridiä.
Sitten lisättiin 15 minuutin aikana 5,730 litraa rikkihappoa (d:l, 84). Lämpötila kohosi tällöin 50°C:seen. Esteri liukeni.
15 Lämpötila kohotettiin hitaasti 70°C:seen. Sulfoni- happo kiteytyi: kun 70°C:een lämpötila oli saavutettu seos jäähdytettiin välittömästi 20°C:seen ja tuote erotettiin linkoamalla.
Tuote pestiin kaksi kertaa 8 litralla asetonia ja 20 kuivattiin sitten 50°C:ssa lämpökaapissa.
Saadun tuotteen ominaisuudet: - Paino: 24,5 kg saanto! :81,5 % - Sulamispiste: 240°C, jolloin yhdiste hajoaa 25 - S %: (teoreettinen arvo: 10,57 %) 10,56 % - Valkeita kiteitä -2-metoksi-4-amino-5-sulfo-bentsoehapon metyyli- p<5teri COOCH3 COOCH3
30 A
».’V
NHCOCH3 nh2 3 73207
Ladattiin 100 litran reaktoriin 75 litraa me-tanolia. Sekoitettiin ja lisättiin 24,5 kg 2-metoksi- 4-asetamino-5-sulfo-bentsoehapon metyyliesteriä hienoksi jauhettuna.
5 Sulfonihappo liukeni; hieman sen jälkeen kiteytyi johdannainen, josta asetyyliryhmä oli poistettu. Reaktioseosta pidettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa sitä samalla koko ajan sekoittaen, jotta saostuminen tapahtuisi loppuun asti.
10 Tuote erotettiin linkoamalla, pestiin 2 kertaa 6 litralla metyylialkoholia ja kuivattiin puhaltimella varustetussa lämpökaapissa 50°C:ssa: saadun tuotteen ominaisuudet olivat seuraavanlaiset: -Paino: 20,5 kg - Saanto: 98 % 15 -Sulamispiste: 240°C, jolloin yhdiste hajoaa -S %: 12,10 % - Teoreettinen arvo: 12,26 % 3° -2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfamoyyli-bentso- ehapon metyyliesteri 20 . a) COOCH- | 3 COOCH3
OCH 3 /V / OCH
+Pci5 —> || ] +poci3+hci C1°2S^\<^
' I
nh2 NH2 30 4 73207 COOCH-, 1 3 OCH- [ Γ H^CHNO S />
5 λ ? \.V
COOCH .. /' 1 i / ™2 ^^S^/OCH3 / CONHCH^
I + 2 CH NH / I J
\ rv nh_ * A S,
z H3CHN02S
m2 a) Ladattiin 100 litran reaktoriin 33,5 litraa ase- 15 tpnitriiliä. Sekoitettiin ja lisättiin 16,8 kg 2-me- toksi-4-amino-5-sulfo-bentsoehapon iietyyliesteriä; sitten lisättiin pieninä erinä noin 15 minuutin aikana 17,5 kg fosforipentakloridia.
Seos kuumennettiin vähitelln 80-85°C:seen eli 20 palautusjäähdytyskeittolämpötilaan. Reaktio käynnistyi noin 30°C:ssa; tällöin havaittiin voimakasta kaasunke-hitystä. Kahden tunnin aikana lämpötila kohotettiin 80°C:seen.Palautusjäähdytyskeittämistä jatkettiin 1 tunti ja 30 minuuttia. Sitten liuos jäähdytettiin 55°C:seen.
25 b) Lisättiin 200 litran reaktioriin 95 litraa me- tyyliamiinin 35-prosenttista vesiliuosta. Sekoitettiin ja jäähdytettiin seos -15°C:seen. Sitten siihen kaadettiin hitaasti pieninä erinä edellä saatu liuos (sulfoklo-ridi) pitäen lämpötila alle 10-15°C:ssa. Lisäys kesti 50 4 tuntia, minkä jälkeen lämpötilan annettiin kohota 20°C:seen. Liuos laimennettiin 300 litralla vettä ja suodatettiin sitten siten, että läsnä oli 2 kg kasviperäistä hiiltä.
Suodos tehtiin happamaksi sitä samalla sekoittaen
O C
lisäämällä 70 litraa kloorivetyhappoa (d= 1,18).
Tuote kiteytyi vähitellen. Se jätettiin seisomaan 120 tunniksi.
5 73207
Sitten se erotettiin linkoamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin lämpökaapissa 50°C:ssa. Näin saatiin 15 kg tuotetta.
4° - 2-metoksi-4-amino-5-metyyli-sulfamoyyli-bentso- 5 ehappo cooch3 /"^V-OCH.
sJ1 J
H-CHND S--\ ^ GOOH
10 3 2 X
^2 if^|—OCH
+ HO * I
H CHNO S “\ ^ i 15 CONHCH- NH_ I 2 0CHo || H,CHN0oS _I1 3 2 20 nh2 ladattiin 100 litran reaktoriin 22 litraa vettä ja 22 litraa natriumhydroksidiliuosta ja lisättiin sitten samalla koko ajan sekoittaen 15 kg edellä saatua tuotetta. Seos 25 kuumennettiin suoraan kiehuvaksi ja sitä keitettiin palautus jäähdyttäen 20 tuntia.
Reaktion ensimmäisten tuntien aikana havaittiin voimakasta kaasunkehitystä metyyliamiinin muodostuessa. Liuos jäähdytettiin 20°C:seen ja kaadettiin se 30 sitten saostusaltaaseen. Lisättiin 12 litraa vettä, sekoitettiin ja säädettiin pH arvoon 1 lisäämällä 17 litraa kloorivetyhappoa (d=l,18). Hapon lisäämisen aikana on välttämätöntä jäähdyttää seosta. Happo kiteytyi; se erotettiin linkoamalla 20°C:ssa, pestiin vedellä ja kui-35 vattiin lämpökaapissa 60°C:ssa. Tuotteen ominaisuudet olivat seuraavanlaiset: 6 73207 - Paino: 12,100 kg - Sp: 205° - Happoluku: teoreettinen 215,4 - saatu 212 - S %: teoreettinen 12,31 % - saatu 12,23 % 5 Saostusaltaaseen lisättiin 40 litraa vettä ja 2,600 kg natriumbikarbonaattia. Sekoitettiin ja lisättiin pieninä erinä 12,100 kg 2-metoksi-4-amino-5-me-tyyli-sulfamoyyli-bentsoehappoa. Hapon liuetessa ilmeni huomattavaa vaahdon muodostusta. Jäljelle jäänyt vähäinen 10 gelatiinimäinen liukenematon aineosa poistettiin suodat tamalla vakuumissa.
Suodos tehtiin happamaksi lisäämällä 5,6 litraa kloorivetyhappoa. Tuote kiteytyi ·, se erotettiin linkoamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin lämpökaapissa 15 60°C:ssa. Puhdistetun hapon ominaisuudet olivat seuraavan laiset : -Paino: 11,9 kg
-Sulamispiste 202°C
-Happoluku: teoreettinen 215,4 - saatu: 215 20 -S %: teoreettinen: 12,31 % - saatu: 12,37 % 5° -N-(l-allyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-2-metoksi- 4-amino^5-metyylisulfamoyyli-bentsamidi 25
COOH
(XHOOOOC-H
I /
I J + Cl 000 C-H5 N(C2H5)3 II
30 h3chno2s^\n^x h3chno2s nh2 nh2 73207 7 C0-0-C00C„Hr I 2 5 /X^och3 _
|l I + h2n-ch2_J I H3CHN02Ss^'\.^ N
5 I CH -CH=CH
™2 /
CO-NH-CH,, I I
j 10 x^'nN^-'OCH CH.-CH=CH„
li I
h3chno2s /y' nh2 15
Ladattiin 100 litran reaktoriin 10 litraa ioni- 20 vaihdettua vettä. Sekoitettiin ja lisättiin sitten 5300 ciri trietyyliamiinia ja 10 kg 2-metoksi-4-amino- 5-itietyyli-sulfamoyylibetsoehappoa.
Suspensio kuumennettiin noin 45°C:een jotta kaikki aineosat liutenislvat ja jäähdytettiin se sitten 5°C:seen jäähdytysliuoksella ja lisättiin sitten 25 litraa asetonia.
Päästämättä lämpötilaa kohoamaan yli 10°C:seen seokseen kaadettiin hitaasti 3670 cm2 etyylikloroformi- aattia (lisäyksen kesto 15 minuuttia). Sekoitettiin 30 yhtä jaksoisesti 30 minuuttia tässä lämpötilassa. Päästämättä lämpötilaa kohoamaan yli 15°C:seen lisättiin seokseen hitaasti 6,4 kg N-allyyli-2-aminometyyli-pyrro-lidiinia (lisäyksen kesto 30 minuuttia).
8 73207 Lämpötilan annettiin kohota 2Q°C:seen ja sekoitettiin reaktioseosta sitten tässä lämpötilassa yhden tunnin ajan. Asetoni tislattiin ensin normaalipaineessa ja loput vakuumissa päästämättä massan lämpötilaa koho-5 araaan yli 60°C:seen.
Lisättiin 55 litraa vettä ja säädettiin pH välille 3-4 lisäämällä 7 litraa kemiallisesti puhdasta kloori-vetyhappoa ja lisättiin sitten 1 kg aktiivihiiltä 3S. Liuos suodatettiin. Suodos tehtiin alkaaliseksi lisää-10 mällä 5 litraa ammoniakkia ja sekoittaen samalla voimakkaasti. Lisättiin 10 kg jäätä ja jatkettiin sekoitusta 1 tunnin ajan. Bentsamidi kiteytyi ensin nestemäisenä.
Se jätettiin seisomaan yön ajaksi.
Tuote erotettiin linkoamalla 20°C:ssa, pestiin 15 vedellä ja kuivattiin 60°C:ssa ja sille saatiin seu-raavat ominaisuudet: - Paino: 9 kg - Saanto: 61 %
- Sulamispiste: 166-167°C
20 Liuotettiin keittämällä 50 litran reaktorissa 9 kg edellä saatua bentsamidia 18 litraan absoluuttista etyylialkoholia. Liuos suodatettiin 1 kg:n kasviperäistä hiiltä läsnä ollessa paineimulla.
Suodos pestiin 2 litralla kiehuvaa alkoholia ja jäähdy-25 tettiin sitten 10°C:seen.Bentsamidi kiteytyi. Se erotettiin linkoamalla, pestiin kylmällä alkoholilla ja kuivattiin lämpökaapissa 60° C:ssa, jolloin sille saatiin seuraavat ominaisuudet: - Valkeita kiteitä - Paino: 8 kg 30 - Saanto uudelleen kiteytyksestä: 89 %
Kromatografinen tutkimus paljasti merkittäviä epäpuhtauksia ja sen tähden oli välttämätöntä suorittaa kaksi uudelleen kiteytystä absoluuttisesta etyylialkoholista, ja näin saadulla puhdistetulla tuotteella 35 oli seuraavanlaiset ominaisuudet: 9 73207 -Valkeita kiteitä - Paino: 6 kg -Saanto uudelleen kiteytyksistä: 67 %
Edellä kuvatulla menetelmällä saatiin keksinnön mukainen bentsamidi kokonaissaannon ollessa 41 %.
5 Näin saadun bentsamidin analyysi antoi seuraavat tulokset: -Sulamispiste: 168,5 - 169°C
-Pitoisuus: 99,8 % -^(^:0,1 -C %:N teoreettinen 53,38 - saatu 53,13 - H %: teoreettinen 6,85 - saatu 6,88 10 -N %: teoreettinen 14,65 - saatu 14,65 - S % : teo reettinen 8,58 - saatu 8,54 Spektrit vastasivat kokonaisuudessaan esitettyä rakennetta.
Kromatografinen tutkimus paljasti vielä sekundaarisia epäpuhtauksia, joiden määräksi arvioitiin 15 0,2 - 0,5 %.
Keksinnön mukaiselle bentsamidille suoritettiin farmakologiset tutkimukset. Ensin määritettiin yhdisteen akuutti myrkyllisyys ja eri antamistavoilla saadut DL-50-arvot on esitetty alla olevassa taulukossa: 20
Tuote Antamistapa DL 50 uroshiirillä mg/kg (perusarvo)
Keksinnön mukainen I.V. 44 bentsamidi 25 I.P. 184 S.C. 204 P.O. 3600
Lisäksi tutkittiin bentsamidin vaikutus keskushermostoon ja etenkin sen neuroleptistä tyyppiä oleva vaikutus. 30 Tutkimukset osoittivat että yhdisteellä oli hyvin vähäinen masentava vaikutus: - se ei vähennä kuin hyvin vähäisessä määrin hiirten luontaista liikkuvuutta, tämäkin ainoastaan korkeilla annoksilla (Taulukko 1) 35 - se ei pidennä barbituraateilla aiheutettua unitilaa (Taulukko 2) ίο 73207
Taulukko 1
Hiirten luontainen liikkuvuus: suurimmalla annostuksella havaittu inhibitorinen vaikutus
Tuote Antamis- WINTER-FLATAKER Aktivografinen 5 tapa tekniikka tekniikka
Keksinnön I.P. Vaikutus 26 % Vaikutus 22 % mukainen annoksella 80 mg/kg annoksella 80 mg/kg bentsamidi P.O. Vaikutus 20 % Vaikutus 25 % annoksella 300 mg/kg annoksella 300mg/kg
Taulukko 2 ^5 Tuote Antamis- Annos Unitilan kesto käsitellyillä tapa mg/kg hiirillä_
Unitilan kesto käsittelemättömillä hiirillä
Keksinnön 20 mukainen I.P. 80 1,6 bentsamidi Käytetty barbituraatti oli pentobarbitaali, jota annnettiin 2^ 60 mg/kg intraperitoneaalisesti
Toisin kuin klassiset neuroleptikat yhdiste ei aiheuta lainkaan katalepsiaa rotilla, ei edes annoksella 200 mg/kg s.c., eikä vastusta dopaminergisillä vaikutus-aineilla kuten apomorfiinilla ja amfetamiinilla rotissa aiheutettuja sterotyyppisiä liikkeitä. Toisaalta bentsami-dilla ei ole kouristusta vastustavaa vaikutusta silloin kun kouristukset on aiheutettu sähköshokilla; kemiallisella aineella (pentetratsolilla, nikotiinilla) tai kuulo-ärsytyksellä .
H 73207
Bentsamidin kipuja lievittävä vaikutus on yhtenä annoksena heikko ainakin mekaanisella, kemiallisella tai lämpöärsykkeellä hiirille aiheutetuissa kivuissa.
Bentsamidin vaikutukset kardiovaskulaarijärjes-5 telmään tutkittiin kloraloosilla nukutetulla koiralla ja saatiin seuraavat tulokset: -Yhdiste aiheuttaa verenpaineen alenemisen, joka on verrannollinen käytetyn annoksen suuruuteen (Taulukko 3) -Yhdiste ei muuta hypotensiivistä vastetta ase-10 tyylikoliiniin tai kiertäjähermon ärsytykseen. Bentsamidin antikolinerginen vaikutuksen puuttuminen on varmistettu tutkimalla in vitro eristettyä sykkyräsuolta.
-Yhdiste heikentää katekoliamiineilla (adrenaliinilla ja noradrenaliinilla), kaulavaltimot tukki-15 maila ja pienillä nikotiiniannoksilla aiheutettuja hypertensiivisiä vasteita (Taulukko 4) -Yhdiste heikentää hypertensiivistä vastetta serotoniiniin nukutetulla koiralla, joka on lisäksi käsitelty mainittua vastetta stabiloivalla ganglioplegi-20 sesti vaikuttavalla klorisondamiinilla (Taulukko 5)
Tau,lukko 3 25 Kumulatiivinen Valtimoverenpaineen vaihtelu annos keksinnön verrattuna alkuperäiseen mukaista bentsa- paineeseen midia (mg/kg/I.V.) 0,5 - 21 % 30 1 - 32 % 2 - 36 % 4 - 48 % 8 - 54 % 16 - 59 % 35 32 - 58 % 12 73207
Taulukko 4
Tekniikka Kumulaatiivinen annos keksinnön mukaista bentsamidia (mg/kg/I.V.) 5--------
Kaulavaltimoiden _ p tukkiminen (30 sekun- , ' ° 5 nin ajaksi) i H =^° % ω 2 R =43 % tn prosentuaalin verenpaineen 4 R =48 % alenema suhteessa käytet- 8 R =86 7,
M tyyn vertailuarvoon (R) 16 F, =90 S
10 I*_32 R =100 %_ c Adrenaliini oi - £ -r-ι prosentuaalin verenpaineen jj alenema suhteessa käytettyyn 0,5 R - 5 7, vertailuarvoon (R) 1 R = 3 % l 2 R = 4 % 15 >1 4 R - 21 " £ 8 R = 40 % Λ 16 R = 68 7 £ _32_R = 84 %_ ° Noradrenaliini 0,5 R = 21 % prosentuaalin verenpaineen 1 R = 13% alenema suhteessa käytettyyn 2 R = 30% ~n vertailuarvoon (R) 4 R = 30% 8 R = 40% 16 R = 49% 32 R = 66%
Nikotiini 0,5 0% - 1 0%
Orthosympaattisen komponentin 2 0% 25 prosentuaalinen pieneneminen 4 0% 8 0% 16 R = 49% _32_R = 79%_
Taulukko 5 13 73207
Tu°te Annos Seroto- Verenpainetta nostavan vaiku- mgAg niini tuksen prosentuaalinen estymi- I .V. pg/kg nen ajan suhteen_ _ _I.V._3mn 30mn lh lh 30 2h 3h
Keksinnön ~ rnukai- 5 nen bent- 5 25 62 % 63 % 51 % 51 % 40 % - samidi, erä 1 1 37,5 22% 8 % -
Keksinnön 5 25 78 % 65 % 48 % 43 % 33 % 33 % mukainen bent- 1 25 36 % 11 % 0 - samidi, erä 2 10.________
Taulukkoon 5 kootut tulokset osittavat ainoastaan keksinnön mukaisen bentsamidin serotoniinillä aiheutetun verenpaineen nousemista estävän vaikutuksen, muut sen ja 15 serotoniin väliset mahdolliset keskinäiset vaikutukset tutkittiin erikseen.
Tutkimukset osoittivat, että keksinnön mukainen bentsamidi: - esti serotoniinillä aiheutetun rotan eristetyn kohdun supistukset. Supistukset 50-prosentti- 2 sesti estävä annos on suuruusluokkaa 0,2 mg/1.
- aiheutti rotille serotoniinillä aiheutetulta vatsahaavaa synnyttävältä vaikutukselta suo-jaavan vaikutuksen, ja tällöin 50-prosentti-sesti tehoava annos oli suuruusluokkaa 3 mg/kg s. c.
? S
J - pienensi käpälässä olevaa paisetta rotalla, joka oli saanut jalan sisäisesti ruiskeena 0,01 mg serotoniinia. Intraperitoneaalisesti annettuna DE 50 on suuruusluokkaa 4-6 mg/kg ja 200 mg suun kautta annettuna.
Lopuksi tutkittiin keksinnön mukaisen bentsamidin 30 ja histamiinin keskinäisvaikutus nukutetun koiran val- timoverenpaineeseen ja marsun eristettyyn sykkyräsuoleen. Näillä kahdella testillä ei havaittu minkäänlaista anti-histamiinistä ominaisuutta.
Tuntien edellä esitetyillä testeillä määritetty 35 keksinnön mukaisen bentsamidin farmakologinen profiilin 14 73207 näyttäisi ilmeiseltä että toisaalta serotoniinin vaikutusta vastustava osatekijä ja toisaalta verenkiertojärjestelmään vaikuttava osatekijä olisivat omiaan tekemään tästä bentsamidista sopivan lääkkeen migree-5 niin, jossa nimenomaan yhdistyvät adrenaliinin ja serotoniinin vaikutuksesta aiheutuvista muutoksista johtuvat vasomotoriset ongelmat ja jossa serotoniiniperäiset vaikutukset voivat ilmetä muidenkin mekanismien kautta.
Kliininen tutkimus on osoittanut tämän hypoteesin 10 varsin perustelluksi. Ensimmäinen kliininen farmakologinen koe käsitti migreenipotilaiden aivojen hemo-dynamiikan tutkimisen non-invasiivisella menetelmällä rekisteröimällä aivojen valtimoiden sykkeet.
Sykekäyrät osoittivat pysyviä poikkeavuuksia ver-15 rattuna normaaliin koeryhmään kohtausten ulkopuolella, minkä perusteella on mahdollista objektiivisesti määritellä migreeni sairaustilana. Sykekäyrät otettiin niinikään sen jälkeen kun migreenipotilaille oli annettu keksinnön mukaista bentsamidia.
20 Kun mainittua bentsamidia oli annettu yhtenä annoksena 100 mg lihaksen sisäisenä ruiskeena, syke-käyrä muuttui kahden tunnin aikana normaaliksi. Se pysyi normaalina annettaessa toistuvia annoksia (150 mg/päivä) suun kautta 3 viikon aikana.
25 Kun keksinnön mukaisen bentsamidin aivojen hemo- dynamiikan epänormaalisuuksia korjaava vaikutus migreenipotilailla oli osoitettu, kliinisiä tutkimuksia kehitettiin edelleen seuraavasti: 1) Suoritettiin vertaileva molemminpuolisen sokeutu-30 misen tutkimus käyttäen vertailuyhdisteenä tunnettua lääkettä oxetoronia, jota käytetään migreenin hoitoon. Tutkimus käsitti 63 migreenipotilasta ja annetut kaksi käsittelyä tehtiin kumpikin 30 päivän aikana siten että 15 73207 niiden välille jäi riittävän pitkä keskeytys.
Bentsamidin annos oli 150 mg päivässä ja oxe-toronin 120 mg kirjallisuudessa annettujen suositusten mukaisesti. Tulosten analyysi, ottaen huomioon sekä 5 terapeuttinen tehokkuus että käsittelyn sidettävyys, osoitti että keksinnön mukainen bentsamidi on tilastollisesti parempi kuin oxetoroni (P< 0,05).
2) Suoritettiin vertaileva tutkimus Pizotifeenillä, joka on sekä antihistamiini että antiserotoniini ja 10 jota käytetään myös migreenin pitkäaikaiseen hoitoon.
Tämä tutkimus käsitti 17 potilasta, joilla ilmeni säännöllisin väliajoin todellisia migreenikohtauksia, mikä antoi mahdollisuuden arvioida käsittelyn tehokkuutta yhden kuukauden jakson aikana sattuvien kohta-15 usten lukumäärään ja tiheyteen.
Keksinnön mukaista bentsamidia annettiin suun kautta annoksen ollessa 150 mg päivässä kolmena eränä.
Pizotifeeniä annettiin samoin suun kautta annoksen ollesa progressiivinen siten kuin tälle tuotteelle 20 on määrätty (0,73 mg xl 3 päivän ajan - 0,73 mg x 2 3 päivän ajan - 0,73 x 3 24 päivän ajan).
Potilaiden jakaminen käsittelyryhmiin tapahtui satunnaistamistekniikalla. Tulosten analyysi osoitti että keksinnön mukaisen bentsamidin vaikutus oli tehokkaampi 25 kuin vertailuaineena käytetyn toisen yhdisteen (P # 0,02) .
3) Suoritettiin avoin 80 potilasta käsittävä tutkimus, jossa potilaita seurattiin heidän saadessaan ambulatori-sena käsittelynä noin 150 mg bentsamidia päivässä suun 30 kautta kolmena annoskertana: suotuisa vaikutus havaittiin 79 %:lla potilaista ja erityisen vakavissa nk migraine accompagnee" - tapauksissa taudin lieveneminen on muuttanut potilaiden sosiaalista elämää. Käsittelyn yleinen siedettävyys on ollut erittäin tyy-35 dyttävä. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että keksinnön mukaisella bentsamidilla on todistettavasti merkitystä lääkkeenä migreenin pitkäaikaisessa hoidossa.
ie 73207
Terapeuttiset vertailukokeet
Uusien yhdisteiden aktiviteettia kardiovaskulaariseen systeemiin ja serotoniiniin vastaista aktiviteettiä verrattiin tunnettujen yhdisteiden vastaaviin aktiviteetteihin.
5 Nämä aktiviteetit liittyvät yhdisteiden migreenin vastaiseen vaikutukseen.
Vertailuyhdisteet olivat seuraavat: -N-(l-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyy1i)-2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidi, joka on tunnettu US-patentin 10 3 342 826 vaatimuksesta 11 {yhdiste 1) - N-(l-allyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimet-oksi-5-sulfamoyylibentsamidi, joka on tunnettu FI-paten-tista 67 213 (yhdiste 2) - N-(l-syklopropyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyy-15 li)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfamoyylibentsamidi, joka on tunnettu FI-patentista 69 833 (yhdiste 3) - N-(l-allyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi- 4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidia, joka on tunnettu FI-hakemuksesta 790 182 (yhdiste 4) 20 Kardiovaskulaariseen systeemiin vaikuttava aktivi teetti tutkittiin koiralla joko määrittämällä vaikutus valtimoverenpaineeseen tai kokeella, jolla todetaan vaikutus hypotensioon, joka aiheutetaan sulkemalla kaulavaltimot tai adrenaliini- tai noradrenaliiniruiskeella.
25 Saatiin seuraavat tulokset:
Vaikutus valtimoverenpaineeseen 17 73207 --. -
Kumulatii- Verenpaineen vaihtelu verrattuna alkupainee- vinen an- seen nos ---- (mg/kg/IV) yhdiste yhdiste yhdiste uusi yhdiste 12 4 5 1 0 - 24 % - 15 % -32% 2 - 30 % - 21 % - 36 % 4 - 36 % - 28 % - 48 % 5 - 17 % 8 - 44 % - 36 % - 54 % 10 10 - 20 % 16 - 41 % - 47 % - 59 % 32 - 47 % - 54 % I - 58 % i ! ; 1-1-1-!-- ^ Vaikutus ortosympaattikussysteemiin | -
Mene- Annos Vaihtelu verrattuna kontrollihypo- telmä (mg/kg/IV) toniaan yhdis- yhdis- yhdis- yhdis- uusi 20 te 1 te 2 te 3 te 4 yhdis te
Kaula- 1 R=36% R=28% R=30% vaiti- 2 0 R=60% R=35% R-43% mot sulke- 4 R=17% R=68% R=44% R=48% 25 ma^la 8 R=23% R=7 0% R=66% R=86% aiheutettu 16 R=38% R=68% R=90% hypoto— 32 r=74% R=74% R=100% ma
Adre- 1 A=+36% A=+35% R=3% τη 2 A=+40% A=+23% R=4% 30 mlla aiheu- 4 A=+28% R=4% R=21% te ttu hypoto- 8 A=+6% R=33% R=40% nia 16 1 R=45% R=64% R=68% 32 R=76% R=84% 18 7 3207
Mene- Annos Vaihtelu verrattuna kontrollihypoto- telmä (mg/kg/IV) niaan yhdis- yhdis- yhdis- yhdis- uusi te 1 te 2 te 3 te 4 yhdis te 5-------
Nor- 1 R=9 % A=+7 % R=13% adrena- 2 r=8% R=6% r=3o% lnnil- la ai- 4 R=ll% R=18% R=30% heutet- g r=26% R=37% R=40% tu hypo- töniä 16 R=39% R=50% R+49% 10 ! |_I 32____I R-60% R=66%
Edellä olevassa taulukossa A tarkoittaa hypotonian lisääntymistä R hypotonian vähenemistä
Serotoniinin vastainen aktiviteetti tutkittiin haa-15 vauman vastaisella kokeella, jossa rotalle aiheutetaan haavauma suonen sisäisellä serotoniiniruiskeella. Tulokseksi saatiin, että tutkittavien yhdisteiden ED<-Q oli: yhdiste 1 = 110 mg/kg yhdiste 2 = 370 mg/kg 20 yhdiste 3 =17,8 mg/kg yhdiste 4 =0,65 mg/kg uusi yhdiste = 3 mg/kg
Tunnetuista yhdisteistä ainoastaan yhdisteellä 4 on erittäin voimakas serotoniinin vastainen aktiviteetti, 25 joka on suurempi kuin keksinnön mukaisesti valmistetun uuden yhdisteen aktiviteetti. Toisaalta yhdiste 4 vaikuttaa paljon vähemmän kardiovaskulaariseen systeemiin kuin uusi yhdiste. Lisäksi yhdisteellä 4 on huomattava neuro-leptinen aktiviteetti, mikä aiheuttaa ei-toivottuja sivu-30 vaikutuksia käytettäessä sitä toisella terapeuttisella alueella.
Neuroleptinen aktiviteetti voidaan osoittaa hiiren spontaanin liikehdinnän estovaikutuksena ja rotan apomor-fiinilla tai amfetamiinilla aiheutettujen stereotyyppisten 35 liikkeiden estovaikutuksena.
Spontaaniin liikehdintään vaikuttava koe suoritettiin Winter-Flakater-tekniikalla, jolloin tulokseksi saatiin, 19 73207 että yhdisteen 4 estoannos intraperitoneaalisesti annettu oli 50-65 mg/kg ja oraalisesti annettuna 95 mg/kg, kun taas keksinnön mukaisesti valmistetun uuden yhdisteen in-hibitorinen vaikutus oli 26 % intraperitoneaalisen annok-5 sen ollessa 80 mg/kg ja 300 mg/kg oraalisen annoksen ollessa 300 mg/kg. Käytettäessä aktivografista menetelmää oli yhdisteen 4 estoannos 50-51 mg/kg I.P. ja 65 mg/kg P.O., kun taas uuden yhdisteen estovaikutus oli 28 % annoksella 80 mg/kg I.P. ja 25 % annoksella 300 mg/kg P.O.
10 Tutkittaessa yhdisteiden inhibitorinen vaikutus amorfiinilla ja amfetamiinilla aiheutettuihin liikkeisiin saatiin - apoforniinia estävä vaikutus DI,-q = 65 mg/kg sub-kutaanisesti annettuna 15 - amfetamiinia estävä vaikutus DI,-^ = 28 mg/kg sub- kutaanisesti annettuna. Apomorfiinikokeessa uusi yhdiste oli tehoton annoksena 200 mg/kg ja amfetamiinikokeessa annoksena 80 mg/kg.
Uusilla yhdisteillä on aktiviteettia kardiovasku- 20 laariseen systeemiin ja voimakas serotoniinin vastainen vaikutus, mutta niillä ei ole nouroleptisiä ominaisuuksia kuten useimmilla bentsamideilla, joten ne eroavat selvästi rakenteeltaan läheisistä tunnetuista yhdisteistä.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av en ny mot migrän verkande N-(l-allyl-2-pyrrolidinyl-metyl)-2-metoxi-4-amino- 5- metylsulfamoylbensamid, dess kvartära ammoniumsalter, 25 dess N-oxider, dess optiska isomerer och dess farmakolo- giskt godtagbara syraadditionssalter, känneteck-n a t därav, att etylklorformiat omsättes med 2-metoxi-4-amino-5-metylsulfamoylbensoesyra i närvaro av trietylamin, varefter N-allyl-2-aminometyl-pyrrolidin omsättes med den 30 sälunda erhällna blandanhydriden.
1. Menetelmä uuden migreenin vastaisen N-(allyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfamo- 5 yylibentsamidin, sen kvaternääristen ammoniumsuolojen, sen N-oksidien, sen optisten isomeerien sekä sen farmakologisesti hyväksyttävien happo additio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että etyyliklooriformiaatti saatetaan reagoimaan 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfamoyy-10 li-bentsoehapon kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa ja sen jälkeen N-allyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiini saatetaan reagoimaan näin saadun seka-anhydridin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfa- 15 moyyli-bentsoehappo valmistetaan saattamalla 2-metoksi- 4- asetaminobentsoehapon metyyliesteri reagoimaan peräkkäin rikkihapon, metanolin, PCl^:n ja metyyliamiinin kanssa ja hydrolysoimalla näin saatu tuote.
20 Patentkrav
2. Förfarande enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a t därav, att 2-metoxi-4-amino-5-metylsulfa-moylbensoesyra framställs genom reaktion av 2-metoxi-4-acetaminobensoesyra-metylester successivt med svavelsyra, 35 metanol, PCI,- och metylamin och genom hydrolys av den sälunda erhällna produkten.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8018635 | 1980-08-28 | ||
| FR8018635A FR2489327B1 (fr) | 1980-08-28 | 1980-08-28 | N (1 allyl 2 pyrrolidinyl methyl) 2 methoxy 4 amino 5 methylsulfa moyl benzamide, son procede de preparation et son application comme medicament |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812506L FI812506L (fi) | 1982-03-01 |
| FI73207B true FI73207B (fi) | 1987-05-29 |
| FI73207C FI73207C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=9245444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812506A FI73207C (fi) | 1980-08-28 | 1981-08-13 | Foerfarande foer framstaellning av en ny n-(1-allyl-2-pyrrolidinylmetyl-2-metoxi-4-amino-5- metylsulfamoylbensamid. |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4405636A (fi) |
| EP (1) | EP0047207B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5775969A (fi) |
| KR (1) | KR840002063B1 (fi) |
| AR (1) | AR226737A1 (fi) |
| AT (1) | ATE11911T1 (fi) |
| AU (1) | AU549396B2 (fi) |
| BE (1) | BE890085A (fi) |
| BG (1) | BG36931A3 (fi) |
| CA (1) | CA1168250A (fi) |
| CH (1) | CH648299A5 (fi) |
| CS (1) | CS223895B2 (fi) |
| DD (1) | DD202011A5 (fi) |
| DE (2) | DE3133768A1 (fi) |
| DK (1) | DK157845C (fi) |
| EG (1) | EG15376A (fi) |
| ES (1) | ES8301466A1 (fi) |
| FI (1) | FI73207C (fi) |
| FR (1) | FR2489327B1 (fi) |
| GB (1) | GB2083033B (fi) |
| GR (1) | GR74560B (fi) |
| HK (1) | HK55989A (fi) |
| HU (1) | HU183555B (fi) |
| IE (1) | IE51357B1 (fi) |
| IL (1) | IL63217A (fi) |
| IN (1) | IN155495B (fi) |
| IS (1) | IS1213B6 (fi) |
| IT (1) | IT1171490B (fi) |
| JO (1) | JO1120B1 (fi) |
| LU (1) | LU83583A1 (fi) |
| MA (1) | MA19218A1 (fi) |
| MX (1) | MX6707E (fi) |
| NO (1) | NO155097C (fi) |
| OA (1) | OA06877A (fi) |
| PH (1) | PH19211A (fi) |
| PL (1) | PL135397B1 (fi) |
| PT (1) | PT73509B (fi) |
| SU (1) | SU1148559A3 (fi) |
| YU (1) | YU42581B (fi) |
| ZA (1) | ZA814575B (fi) |
| ZW (1) | ZW17581A1 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8317597D0 (en) * | 1983-06-29 | 1983-08-03 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compounds |
| FR2550447B1 (fr) * | 1983-08-10 | 1986-01-17 | Ile De France | Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire |
| FR2584605B1 (fr) * | 1985-07-15 | 1988-06-17 | Ile De France | Application du n-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide dans le traitement de la maladie de parkinson |
| US7544676B2 (en) * | 2005-11-10 | 2009-06-09 | Adolor Corporation | Sulfamoyl benzamides and methods of their use |
| CN101628886B (zh) * | 2009-08-25 | 2012-12-12 | 北京紫萌同达科技有限公司 | 一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1525M (fr) * | 1961-07-25 | 1962-11-16 | Ile De France | Médicaments antiémétiques nouveaux. |
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| FR5916M (fi) * | 1966-01-21 | 1968-05-06 | ||
| US3766178A (en) * | 1967-04-03 | 1973-10-16 | Ile De France | Substituted 2-arylalkyloxy benzamides |
| GB1364231A (en) | 1968-12-23 | 1974-08-21 | Robins Co Inc A H | N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides |
| US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
| FR2244760B1 (fi) * | 1973-09-25 | 1980-06-27 | Ile De France | |
| CH605793A5 (fi) * | 1974-03-05 | 1978-10-13 | Ile De France | |
| FR2294698A1 (fr) * | 1974-12-18 | 1976-07-16 | Synthelabo | Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment |
| US4197243A (en) * | 1975-04-02 | 1980-04-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives |
| US4186135A (en) * | 1976-08-04 | 1980-01-29 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation |
| FR2438650A1 (fr) * | 1978-10-11 | 1980-05-09 | Ile De France | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire |
| US4210660A (en) * | 1978-12-20 | 1980-07-01 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| JPS55130957A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Production of benzamide derivative |
-
1980
- 1980-08-28 FR FR8018635A patent/FR2489327B1/fr not_active Expired
-
1981
- 1981-06-29 IE IE1449/81A patent/IE51357B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-07-01 IL IL63217A patent/IL63217A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-07-07 ZA ZA814575A patent/ZA814575B/xx unknown
- 1981-07-07 IS IS2654A patent/IS1213B6/is unknown
- 1981-07-09 CH CH4520/81A patent/CH648299A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-07-09 ES ES503805A patent/ES8301466A1/es not_active Expired
- 1981-07-13 IN IN783/CAL/81A patent/IN155495B/en unknown
- 1981-07-14 BG BG052939A patent/BG36931A3/xx unknown
- 1981-07-16 MA MA19418A patent/MA19218A1/fr unknown
- 1981-07-23 GR GR65602A patent/GR74560B/el unknown
- 1981-07-24 ZW ZW175/81A patent/ZW17581A1/xx unknown
- 1981-07-28 EG EG434/81A patent/EG15376A/xx active
- 1981-07-28 PH PH197873A patent/PH19211A/en unknown
- 1981-07-31 KR KR1019810002789A patent/KR840002063B1/ko active
- 1981-08-07 SU SU813318201A patent/SU1148559A3/ru active
- 1981-08-10 OA OA57469A patent/OA06877A/xx unknown
- 1981-08-12 PT PT73509A patent/PT73509B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-08-13 FI FI812506A patent/FI73207C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-14 CA CA000383949A patent/CA1168250A/fr not_active Expired
- 1981-08-14 AR AR286438A patent/AR226737A1/es active
- 1981-08-18 PL PL1981232686A patent/PL135397B1/pl unknown
- 1981-08-19 YU YU2010/81A patent/YU42581B/xx unknown
- 1981-08-24 CS CS816314A patent/CS223895B2/cs unknown
- 1981-08-24 GB GB8125796A patent/GB2083033B/en not_active Expired
- 1981-08-25 US US06/296,164 patent/US4405636A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-08-25 DD DD81232783A patent/DD202011A5/de unknown
- 1981-08-25 JO JO19811120A patent/JO1120B1/en active
- 1981-08-26 DE DE19813133768 patent/DE3133768A1/de not_active Withdrawn
- 1981-08-26 LU LU83583A patent/LU83583A1/fr unknown
- 1981-08-26 BE BE1/10298A patent/BE890085A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-26 AT AT81401340T patent/ATE11911T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-26 EP EP81401340A patent/EP0047207B1/fr not_active Expired
- 1981-08-26 AU AU74642/81A patent/AU549396B2/en not_active Ceased
- 1981-08-26 IT IT49179/81A patent/IT1171490B/it active
- 1981-08-26 DE DE8181401340T patent/DE3169052D1/de not_active Expired
- 1981-08-28 DK DK383081A patent/DK157845C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-28 JP JP56136046A patent/JPS5775969A/ja active Granted
- 1981-08-28 HU HU812492A patent/HU183555B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-08-28 MX MX819635U patent/MX6707E/es unknown
- 1981-08-28 NO NO812937A patent/NO155097C/no unknown
-
1983
- 1983-02-15 US US06/466,573 patent/US4550179A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-13 HK HK559/89A patent/HK55989A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| JP3778516B2 (ja) | 新規なアリールプロピオン酸誘導体、その製造方法及び鎮痛薬としてのその用途 | |
| PT78106B (en) | Process for preparing (2-oxo-1,2,3,5-tetra-hydroymidazo<2,1-b> quinazolinyl)oxyalkylamides | |
| JP2003512454A (ja) | 悪性腫瘍治療薬 | |
| JPS6147485A (ja) | ３‐アシルアミノメチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン誘導体 | |
| WO2013121449A1 (en) | Compositions and methods for the modulation of specific amidases for n-acylethanolamines for use in the therapy of inflammatory diseases | |
| JP2002053566A (ja) | チアゾール化合物及びその医薬用途 | |
| FI73207B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny n-(1-allyl-2-pyrrolidinylmetyl-2-metoxi-4-amino-5- metylsulfamoylbensamid. | |
| DE69020394T2 (de) | Aldose-Reductase-Inhibitor. | |
| US4181738A (en) | Catecholamine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH0713017B2 (ja) | 脳細胞保護作用を有する医薬組成物 | |
| EP0621037A1 (de) | Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4079130A (en) | Antidepressant phenylazoimidazoles | |
| FR2687147A1 (fr) | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| US3704312A (en) | Bialicyclic amino acids | |
| EP0738705B1 (en) | Gamma-diketone compound having platelet aggregation inhibiting effect | |
| US3915984A (en) | N-phenyl-carbamic acid-{8 imidazolyl-(1)-methyl{9 {0 esters | |
| FR2473522A1 (fr) | Nouveaux derives substitues de dihydro-2,3 imidazo(1,2-b)pyridazines et les medicaments, utiles notamment comme antidepresseurs, qui en contiennent | |
| CH641775A5 (fr) | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment. | |
| US4596826A (en) | Carboxylic acid amide compounds and their derivatives | |
| RU2352563C2 (ru) | Атропоизомеры производных 3-замещенного-4-арилхинолин-2-она | |
| SK399A3 (en) | Benzo[g]quinoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| FR2570699A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de derives du 4h-1,2,4-triazole, nouveaux triazoles ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US20030119890A1 (en) | 1,3-Disubstituted-2-thioxo-imidazolidine-4,5-diones as potassium channel openers | |
| WO2023192814A1 (en) | Benzamide enaminone derivatives and methods of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE D ETUDES SCIENTIFIQUES ET |