DD202011A5

DD202011A5 - Verfahren zur herstellung von n-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5 methylsulfamoylbenzamid

Info

Publication number: DD202011A5
Application number: DD81232783A
Authority: DD
Inventors: Jacques Perrot; Michel Thominet
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1980-08-28
Filing date: 1981-08-25
Publication date: 1983-08-24
Also published as: AU7464281A; DE3169052D1; GB2083033A; PH19211A; YU201081A; NO155097B; KR840002063B1; IS2654A7; ZW17581A1; LU83583A1; AR226737A1; HU183555B; IL63217A; SU1148559A3; BE890085A; PL135397B1; JPH0233027B2; FR2489327A1; MA19218A1; GB2083033B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid fuer die Anwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Migraene-Grundbehandlung. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit besonderer Wirksamkeit auf die cerebrale Haemodynamik. Erfindungsgemaess wird N-(1-Allyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid, dessen quaternaere Ammoniumsalze, dessen N-Oxide, dessen optische Isomere und dessen pharmakologisch annehmbare Saeureadditionssalze in der Weise hergestellt, dass Ethylchlorformiat in Gegenwart von Triethylamin mit 2-Methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzoesaeure umgesetzt wird und im Anschluss daran N-Allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin mit dem auf diese Weise erhaltenen gemischten Anhydrid umgesetzt wird. Die fuer die Reaktion verwendete 2-Methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzoesaeure wird aus Methyl-2-methoxy-4-azetaminobenzoat durch nacheinanderfolgende Reaktion mit Schwefelsaeure, Methanol, PCL tief 5 und Methylamin und anschliessende Hydrolyse des resultierenden Produktes hergestellt.

Description

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Verfahren zur Herstellung von lT-(1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5~iQethylsulfamoylbenzamid

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Benzamid, das U-(I-AlIyI-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4-amino-5-niethylsulfamoylbenzamid, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Migräne-Grundbehandlung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, zur Behandlung von Migräne Oxetoron anzuwenden.

Es ist weiterhin bekannt, zur Behandlung von Migräne Pizotifen, ein Anti-Histamin- und Anti-Serotomin-Präparat

anzuwenden.

Über die Anwendung von Benzamiden zur Behandlung von Migräne sind keine Angaben bekannt. Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von 1~(1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-iaethylsulfamoylbenzamid bekannt *

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit besonderer Wirksamkeit auf die cerebrale Hämodynamik, die besonders für die Grundbehandlung von Migräne geeignet sind«

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

_ 1b - 20.1.82

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Erfindungsgemäß wird n-(i-lllyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methozy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzamid der allgemeinen Formel I hergestellt.

Die Erfindung betrifft das erfindungsgemäße Benzamid, dessen quaternäre Ammoniumsalze, H-Oxide, optische Isomere und pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze»

Die Herstellung erfolgt erfindungsgemäß derart, daß Ethylchlorformiat in Gegenwart von Triethylamin mit 2-Methoxy-4-amino-5-methyl-sulfamoylbenzoesäure umgesetzt wird und im Anschluß daran U-Ällyl-2-aminomethyl-pyrrolidin mit dem auf diese Weise erhaltenen gemischten Anhydrid umgesetzt wird.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete 2-Methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzoesäure wird hergestellt aus Methyl-2-methoxy-4-azetaminobenzoat durch nacheinanderfolgende Reaktion mit Schwefelsäure, Methanol, PClc und Methylamin und anschließende Hydrolyse des resultierenden Produktes»

-^1C- . 20.1.82

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Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert»

nachfolgend wird ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Benzamide beschrieben. Das Ausgangsprodukt ist Methyl-2-methoxy-4-aceta]ninobenzoat, das aus anderen Zusammenhängen bereits bekannt ist,

1. Methyl~2--niethOjcy~4--acetaiüino-5-sulfo-benzoat Formelschema A

45 1 Essigsäure werden in einem 100 .1 Reaktionsbehälter gegeben. Unter Rühren werden 22,5 kg Methyl-2-methoxy-4-acetamino-benaoat hinzugegeben und danach 30 1 Essigsäureanhydrid» Über 15 Minuten werden 5»73O 1 Schwefelsäure (d = 1,84) hinzugesetzt« Die Temperatur steigt spontan auf 50 ⁰C an und der Ester löst sich«, Die Temperatur wird schrittweise auf 70 ⁰C gebracht* Die Sulfonsäure kristallisiert. Bei Erreichen von 70 ⁰C wird das Medium umgehend auf 20 ⁰G abgekühlt und in einen Zentrifugaltrockner geleitet. Das Produkt wird zweimal gewaschen, jeweils mit 8 1 Aceton und dann in einem Ofen bei 50 ⁰C getrocknet_o Die Eigenschaften des erhaltenen Produktes waren:

Masse

Schmelzpunkt S # weiße Kristalle

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— 2 —

24,5 kg

81,5 %

240° C (unter Zersetzung) 10,56 # (Theorie 10,57 % )

2, Methyl-2-methoxy-4-amino-5-sulfo-benzoat

Forme!schema B

75 1 Methanol werden in einen 100 1 Reaktionsbehälter gegeben. Unter Rühren werden 24,5 kg fein gemahlenes Methyl-2-metho2ty-4-aeetamino-5-sulfobenzoat hinzugegeben. Die SuIf onsäure löst sich; das deacetylierte Derivat kristallisiert kurz danach. Das Eeaktionsgemisch läßt man bei Zimmertemperatur 24 Stunden unter Eühren stehen, um die Ausfällung zu vervollständigen« Das Produkt wi^d in einen Zentrifugaltrockner geleitet} zweimal gewaschen, jeweils mit 6 1 Methanol, und in einem belüfteten Ofen bei 50° C getrocknet, Es hat die folgenden Eigenschaften:

Masse	20_s5	kg ,	Ausbeute 98 %
Schmelzpunkt	240°	C	(unter Zersetzung)
S % = 12,10 %			(Theorie 12,26 % )

3. Methyl-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzoat

a)

Formelschema C

33,5 1 Acetonitril werden in einen 100 1 Reaktionsbehälter gegeben. Unter Eühren werden 16,8 kg Methyl-2-methoxy-4-amino-5-sulfobenzoat hinzugegeben sowie 17,5 kg Phosphorpentachlorid portionsweise über etwa 15 Minuten. Das Medium wird dann nach und nach auf eine Rückflußtemperatur von

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etwa 80 "bis 85° C erhitzt. Die Reaktion beginnt bei ungefähr 30° C und in dieser Zeit kann eine erhebliche Gasfreisetzung beobachtet werden. Nach 2 Stunden erreicht die Temperatur 80° C. Das Gemisch wird weitere 90 Minuten am Rückfluß gehalten und die Lösung dann auf 55° C abgekühlt.

b) ]?ormelschema D

95 1 einer wäßrigen Lösung mit 35 % Methylamin darin werden in einen 200 1 Reaktionsbehälter gegeben. Is wird gerührt und auf -15° C abgekühlt. Die vorige Lösung (SuIfochlorid) wird dann langsam und portionsweise hineingegossen, wobei die Temperatur unter 10-15° C gehalten wird, Die Zugabe der Lösung dauert 4 Stunden^ und danach läßt man die Temperatur auf 20° G ansteigen. Die Lösung wird mit 300 1 Wasser verdünnt und über 2 kg Tierkohle filtriert. Das Filtrat wird unter Rühren mit 70 1 Salzsäure (d=1_?18) in einen sauren Zustand versetzt. Das Produkt kristallisiert nach und nach. Man läßt es 120 Stunden stehen. Nach dem Entwässern wird es mit Wasser gewaschen und im Ofen bei 50° G getrocknet. MAN erhält dabei 15 kg des Produktes.

4 * 2-Methoxy-4-amino-5-methyl-sulfamoyl-benzoesäure

Formelschema E

22 1 Wasser und 22 1 kaustische Sodalösung werden in einen 100 1 Reaktionsbehälter gegeben und 15 kg des vorigen Produktes darin eingerührt. Das Medium wird dann 20 Stunden am Rückfluß gehalten. Während der ersten Reaktionsstundeη kann eine Freisetzung einer großen Menge Methylamin beobachtet werden. Das Medium wird auf 20° C abgekühlt und die Lösung in den Fällungsbehälter gegossen. Dort werden 12 1 Wasser

- 4 - 20.1.82

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hinzugegeben«, Die Lösung wird gerührt und mit 17 1 Salzsäure (d = 1,18) auf einen pH-Wert von 1 gebfacht· Es ist notwendig, die Lösung während des Einbringens der Säure zu kühlen. Die Säure kristallisiert, wird bei 20 ⁰O entwässert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 60 ⁰C getrocknet. Sie hat folgende Eigenschaften:

Masse	12, 100	kg	5,	4;
Schmelzpunkt	205 ⁰G		2,	31
A 1	Theorie	21
S %	Theorie	1

gefunden 212 \\ gefunden 12,23 %

40 1 Wasser und 2,600 kg Uatriumbicarbonat werden-in den 3?ällungsbehälter gegeben· Sie werden gerührt und 12,100 kg 2-Metho:sy~4-amino-5-methyl~sulfamoyl-benzoesäure werden portionsweise hinzugesetzt. Die Säure löst sich unter starker Schaumentwicklung» Eine geringe Menge unlöslicher, gelatinöser Substanz bleibt übrig, die durch Filtrieren unter Vakuum abgetrennt wird· Das Filtrat wird mit 5,6-1 Salzsäure gesäuerte Das Produkt kristallisiert; es wird entwässert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 60 ⁰C getrocknete Die Eigenschaften der gereinigten Säure sind:

Masse	11,9 kg	215,	4;
Schmelzpunkt	202 ⁰C	12,	31
Al	Theorie
S %	Theorie

gefunden 215 • gefunden 12,37 %

5» H(1-Allyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4-amino-5-me thy 1-sulfamoylbenz amid

Formelschema F

10 1 entsalztes ?/asser werden in einen 100 1 Reaktionsbehäl-

3 ter gegeben. Es wird gerührt und 5300 cnr Triethylamin sowie 10 kg 2-Metho2sy-4-amino-5-methyl-sulfamoyl-benzoesäure wer-

327

- 5 - . 20.1.82

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den hinzugesetzt. Die Suspension wird auf 45 ⁰C erwärmt, um alles aufzulösen, dann auf +5 ⁰C mittels Salzlösung abgekühlt und 25 1 Aceton werden hinzugegebene

367O cnr Ethylchloroformat werden langsam (über 15 Minuten) hineingegossen, ohne eine Temperatur von +10 ⁰G zu überschreiten. Das Rühren wird 30 Minuten lang bei dieser Temperatur fortgesetzt. 6,4 kg B-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin werden langsam (über 30 Minuten) hineingegossen, ohne eine Temperatur von +15 ⁰O zu überschreiten.

Die Temperatur läßt man dann auf 20 ⁰C ansteigen und rührt das Medium 1 Stunde lang bei dieser Temperatur» Das Aceton wird anschließend bei normalem Druck unter Vakuum abdestilliert, ohne in der Masse 60 ⁰C zu überschreiten«, 55 1 Wasser werden hinzugegeben, das Medium mit 7 1 chemisch reiner Salzsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert und 1 kg Aktivkohle 3 S hinzugefügt« Die Lösung wird dann filtriert und das Piltrat mit 5 1 Ammoniak unter starkem Rühren alkalisch gemacht. 10 kg Eis werden hinzugegeben, und das Rühren wird für eine weitere Stunde fortgeführt. Das Benzamid kristallisiert zuerst in flüssiger Form» Es wird dann über Nacht stehen gelassen. Das Benzamid wird bei 20 ⁰G entwässert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 60 ⁰G getrocknet» Es weist folgende Eigenschaften auf:

Masse 9 kg

Ausbeute 61 %, Schmelzpunkt 166 bis 167 ⁰C

In einem 50 1 Reaktionsbehälter werden 9 kg des vorher erhaltenen Benzamids unter Sieden in 18 1 absolutem Ethylalkohol gelöst· Die Lösung wird in einem Druckfilter über 1 kg Tierkohle filtriert. Das Filtrat wird mit 2 1 siedendem Alkohol gewaschen und dann auf 10 ⁰G abgekühlt. Das Benzamid

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kristallisiert aus· Bs wird von der Flüssigkeit "befreit, mit kaltem Alkohol gewaschen und in einem Ofen bei 60° C getrocknet· Es weist die folgenden Eigenschaften aufs

Weiße Kristalle , Masse 8 kg , Umkristallisationsausbeute 89 #.

Da die ehromatografische Untersuchung große Punkte zeigte, war es erforderlich, zwei frische Umkristallisationen in absolutem Ethylalkohol durchzuführen, um zu einem gereinigten Produkt mit folgenden Eigenschaften zu gelangen:

Weiße Kristalle , Masse 6 kg_?

Ausbeute nach den Umkristallisationen: 67 #.

Das soeben beschriebene Verfahren führt zu dem erfindungsgemäß hergestellten Benzamid mit einer Gesamtausbeute von 41 %» Die Analyse des auf diese Weise erhaltenen Benzamids ergibt folgende Resultates

Schmelzpunkt:	Theorie	168,	5 -	169° G	H₂	0 : 0,1
Titer:	Theorie	99,	8 %		53	,13
% C :	Theorie	53,38	—	gefunden	6	,88
% H :	Theorie	6,85	-	gefunden	14	,65
* 2ί :	14,65	-	gefunden	8	,54
% S :	8,58	—	gefunden

Als eine Einheit genommen sind die Spektren mit der vorgesehenen Struktur kompatibel·

Die ehromatografische Untersuchung zeigte das Vorhandensein eines Sekundärpunktes etwa'- zwischen 0,2 und 0,5 %·

Über das erfindungsgemäß hergestellte Benzamid wurde eine pharmakologische Studie angefertigt· Zuerst wurde die akute

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232783 5 -?-

Toxizität bestimmt. Die Werte für die letale Dosis 50 mit den verschiedenen Verabreichungsformen sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten.

Verbindung	Verabreichung -^5(	, männl.Maus mg/kg (Basis)
Benzamid der	Intravenös	44
Erfindung	Intrapritomeal	184
	Subkutan	204
	x>er os	3600

Bs wurde weiterhin die Wirkung des Benzamide auf das Zentralnervensystem und insbesondere hinsichtlich einer neuroleptischen Wirkung untersucht. Die Untersuchungen ergaben^ daß die Verbindung nur eine sehr geringe depressive Wirkung zeigte und daher die spontane Bewegungsfähigkeit der Maus auch in hohen Dosen nur sehr langsam herabsetzt (Tabelle 1) und die Dauer der Barbiturhypnose nicht verlängert (Tabelle 2)

Tabelle 1

Produkt Verabreichung spontane Bewegungsfähigkeit

der Maus: beobachtete inhibierende Wirkung bei verabreichter Maximaldosis

Winter & 3?lataker Aktivograph-Methode Methode

Benzamid der i.p. 26 # Wirkung 22 % bei

Erfindung . ^ bei 80 mg/kg 80 mg/kg

p.o. 20 # Wirkung bei 25 % bei

300 mg/kg 300 mg/kg

2327	'83	5	- 8 - Tabelle 2	59 462 11
Produkt	Verabrei	Dosis	Hypnosezeit behandelte Maus
	chung	mg/kg	Hypnosezeit Kontrollmaus
Benzamid der Er findung	i· p.	80	1,6

Bemerkung:

Beim eingesetzten Barbiturat handelt es sich um Pentobarbital in einer Dosis von 60 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung,

Anders als die konventionellen Heuroleptika ruft die erfindungsgemäße Verbindung keine Katalepsie in der Hatte hervor bei.einer Dosis von 200 mg/kg und subkutaner Verabreichung und wirkt auch nicht den stereotypen Bewegungen der Hatte entgegen, die durch dopaminergische Agonisten wie beispielsweise Apomorphin.oder Amphetamin hervorgerufen werden.

Das Benzamid hat keine antikonvulsive Wirkung, wenn Konvulsionen durch elektrischen Schock, einen chemischen Wirkstoff (Pentetrazol, Uicotion) oder ein Geräuschstimulus bewirkt werden.

Die analgetische Wirkung des Benzamide bei einmaliger Gabe ist schwach gegenüber dem Schmerz, der durch mechanische, chemische oder WärmeStimulierung in einer Maus hervorgerufen

wurde.

Die Wirkungen des Benzamide im kardiovaskulären System wurden am anästhetisierten Hund (Anästhesiemittel Chloralose) mit

folgenden Ergebnissen beobachtet·

- Die Verbindung ruft einen Abfall des arteriellen Drucks proportional zur verabreichten Dosis hervor (Tabelle 3) .

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• Die Verbindung ändert nicht die hypertensive Reaktion auf Acetylcholin oder die Erregung des Vagusnervs« Die Tasache, daß das Benzamid keine anticholinergisehe Wirkung aufweistj wurde durch einen in vitro-Test am isolierten

Ileium eines GuineaSchweines bestätigt.

- Sie Verbindung vermindert die durch Catecholamine (Adrenalin und Noradrenalin) hervorgerufene hypertensive Eeaktion durch Blockieren der Herzarterien und durch geringe Dosen nicotin (Tabelle 4)

- Die Verbindung reduziert die hypertensive Reaktion gegenüber Serotonin im Hund, wobei der Hund anästhetisiert und weiterhin behandelt wurde mit einem ganglioplegen Chlorisondamin, das die Reaktion stabilisiert (Tabelle 5)

Tabelle 3'

Kumulative Dosis des er— Variationen des arteriellen findungsgemäßen Benzamids Druckes im Verhältnis zum (mg/kg / i.v«) , Anfangsdruck ^

0,5 - - 21 %

1 ' . - 32 %

2 - 36 ^

4 - 48 % ·

8 - 54 <9> '

16 - 59 %

32 . - 58 <$> :

232783 5 -

10 -

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Tabelle 4

Methoden

Kumulative Dosis des erfindungsgemäßen Benaamids (mg/kg / i.v.)

	Blockieren der Hera	„	Adrenalin	0*5	E	0 $
	arterien (für 30 see)		% Reduktion, relativ	1	R	- 30 %
	% Reduktion, relativ	zur Kontrollhyper-	2	E	* 43 *
	zur Kontrollhyper-	tension (E)	4	E R	« 48 %
	tension (E)		.8 16	E	» 86 % a 90 #
Ort Jio-		32		= 100 <g>
sympa-			E
theti-	Noradrenalin	0,5	R	==. 5 *
s ehe s	% Reduktion, relativ	1	R
	zur Kontrollhyper-	2	E
System	tension (E)	4	R	* 21 %
		8	R	β 40 %
		16	R	= 68 #
		32	R	= 84 #
	nicotin	0,5	R	= 21 %
	% Reduktion der ortho-	1	R	'» 13 %
	sympathetisehen Kompo	2	R	* 30 %
	nente (S)	4	R	= 30 *
		8	R	-:- 40 *
	16	R	β 49 *
	32		* 66 %
	0,5		0 %
	1		0 %
	2		0 $
	4	R R	0 96
	8 16 32	0 % = 49 % =* 79 %

Tabelle 5 ' fs

ν- Produkt Dosis Serotonin % Inhibierung der Hypertension

S mg/kg mg/kg ^C

*t . . „ . „ . 3 min 30 min 1 h 1h30 2h 3 h i

in "" ' ', ———— ; ' ^J ! —>--' ' —-r

Benzamid der 5 25 62 * 63 % 51 % 51 % 40 % - 1

Erfindung _{1 3?j5 22}^ 8^- - . . - Quantum 1

Benzamid der 5 25 78 % 65 % 48 % 43 * 33 # 33 * :

Erfindung *

Quantum 2' ¹ 25 36* 11 * 0 _ -

3 2 7 8 3 5 . - 12 - 20.1.82

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Da die Ergebnisse gemäß Tabelle 5 zeigten, daß das erfindungsgemäße Benzamid dem Druckeffekt der Serotonins entgegenwirkt, wurden andere Y/echselwirkungen mit Serotonin untersucht«.

Die Untersuchungen zeigten,* daß das erfindungsgemäße Benzamid

- die durch Serotonin he'rvorgerufene Kontraktion des isolierten Uterus der Ratte inhibierte« Die Kontraktionsinhibierungsdosis 50 liegt im Bereich von 0,2 mg/1,

- eine Schutswirkung hinsichtlich der Wirkung von Serotonin in der Ratte, Magenulcera, hervorgerufen, aufweist, wobei die wirksame Dosis 50 im Bereich von 3 mg/kg bei subkutaner Gabe liegt,

- Ödeme an der Rattenpfote verringert, wobei die Ratte eine intraplantare Injektion von 0,01 mg Serotonin erhalten hatte. Die wirksame Dosis liegt im Bereich von 4 bis 6 mg/kg bei intraperitonealer Injektion, und bei 200 mg, wenn die Verabreichung oral erfolgte,

Xu

Schließlich wurden Y/echselwirkungen zwischen dem erfindungsgemäßen Benzamid und Histamin beim arteriellen Druck des anästhetisierten Hundes und des isolierten Ileums eines Guineaschweines untersucht. Bei diesen beiden Tests wurden keine anti-Histaminwirkungen beobachtete

Aus dem gegebenen pharmakologischen Profil des erfindungsgemäßen Benzamide, wie es aus den vorher beschriebenen Tests hervorgeht, ist ersichtlich, daß die Komponente der Anti-, serotoninwirkung einerseits und der Zirkulationseffekt andererseits dem Benzamid eine therapeutische Bedeutung bei der Behandlung von Migräne verleihen kann, die genau das Feld ist, wo vasomotorische Störungen, die durch adrenergische und serotoninergische Übertragungen hervorgerufen

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werden, im Entstehen begriffen sind (letztere können intermediär auch durch andere Mechanismen wirken). Die Korrekt-" heit dieser Hypothese wurde durch klinische Untersuchungen bewiesen.

Die erste klinische, pharmakologische Überprüfung bestand in der Untersuchung der cerebralen haemodynamischeη Eigenschaften von Migränepatienten durch eine Nicht-Anfalls-Methode, durch Aufzeichnung der Pulsfrequenz der cerebralen Arterien. Die aufgezeichneten Kurven zeigten permanente Anomalien im Vergleich zu einem normalen Kontrollpatienten zwischen den Anfällen, wodurch der Migränepatient objektiv bestimmt werden konnte. Es wurden daher Kurven aufgezeichnet, nachdem das erfindungsgemäße Benzamid durch die Migränepatienten absorbiert worden war.

Bei einer Behandlung unter intramuskulärer Injektion einer einzigen 100 mg-Dosis des Benzamids normalisierte sich die Kurve in 2 Stunden* Dies bleibt so bei Behandlung mit wiederholten Gaben (150 mg/Tag) oral über drei Wochen.

Nachdem die Wirkung des erfindungsgemäßen Benzamids bei der Korrektur von Anomalien der cerebralen Hämodynamik von Migränepatienten gezeigt"werden konnte, wurde eine klinische Überprüfung entwickelt, die folgendes umfaßtes

1) Eine Yergleichsstudie mit Hilfe eines Überkreuz-Doppel-Blindverfahrens unter Heranziehung des medizinisch bekannten Referenzproduktes Oxetoron wurde für Migränepatienten durchgeführt. Die Studie erfaßte 63 Migränepatienten, wobei die beiden Behandlungen 30 Tage lang erfolgten mit einer entsprechenden Unterbrechung zwischen den Sequenzen. Die Benzamiddosis betrug 150 mg pro Tag, die des Oxetorons entsprach mit 120 mg den empfohlenen Literaturwerten. Die Analyse der Ergebnisse zeigte sowohl bei der therapeutischen

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2327835-η-

Wirksamkeit als auch bei der Behandlungstoleranz eine statistische Überlegenheit des erfindungsgemäßen Benzamids gegenüber dem Oxetoron ( P<0,05).

2) Bine Vergleichsstudie mit Pizotifen, einem Anti-Histamin und Anti-Serotonin-Präparat, das ebenfalls bei der Grundbehandlung von Migräne herangezogen wird, wurde durchgeführt.

Die Studie erfaßte 17 Patienten, die unter.tatsächlichen Migräneanfällen in regelmäßigen Abständen litten, wodurch die Wirksamkeit der Behandlung auf Anzahl und Intensität der Anfälle während eines Zeitraums von einem Monat abgeschätzt werden konnte.

Das erfindungsgemäße Benzamid wurde oral in einer Dosis von 150 mg/pro Tag dreimal verabreicht, Das Pizotifen wurde ebenfalls oral verabreicht, und zwar mit der für dieses Präparat empfohlenen progressiven Dosis (O₅73 mg χ 1 für 3 Tage - 0,73 mg χ 2 für 3 Tage - 0,73 χ 3 für 24 Tage). Die Patienten wurden zwischen den Behandlungen wahllos verteilt.

Die Analyse der Ergebnisse bestätigte die "Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Benzamids, das sich als wirksamer als die zweite Referenzverbindung erwies (P rj^ 0,02).

3) Eine offene Untersuchung von 80 Patienten, die ambula&t mit 150 mg Benzamid pro Tag bei oraler Gabe in drei Dosen behandelt wurden, ergab folgendes:

In 79 % der Pälle wurde ein Erfolg verzeichnet und in besonders schweren Fällen von "begleitenden" Migränen gestaltete das vorübergehende Nachlassen das soziale leben des Patienten um. Die allgemeine Toleranz der Behandlung war sehr zufriedenstellend.

Schlußfolgernd muß festgestellt werden, daß das erfindungsgemäße. Benzamid eine therapeutische Bedeutung hat, die bei der Grundbehandlung von Migräne demonstriert werden konnte.

Hierzu 3 Blatt Formeln

r*·* e C ts (cv +f.

CO ~ NH — CH₂

OCH₃

ΝΉ,

OCH₃

COOCH₃

OCH

NH-

OCH-,

COOCH₃

OCH₂

Ar

3>

cc-

OCK₃

NK₁

COOCH₃

NH-

COOH

OCH₃

L OLi

-iß

COO»*

CO-O-COOC₁Hg.

HfHNCLS

-CH=CH₂

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von I"-(1-Allyl-2-pyrrolidinyl~ methyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid, dessen quaternäre Ammoniumsalze, dessen H-Oxide, dessen optische Isomere und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß Ethylchlorformiat in Gegenwart von Triethylamin mit 2-Methoxy-4-amino-5~methy1-sulfamoylbenzoesäure umgesetzt wird und im Anschluß daran Bf-Ällyl-2-aminomethyl-pyrrolidin mit dem auf diese Weise erhaltenen gemischten Anhydrid umgesetzt wird ο