HU183555B - Process for preparing n-/1-allyl-2-pyrrolidinyl-methyl/-2-methoxy-4-amino-5-methyl-sulphamoyl-benzamide - Google Patents

Process for preparing n-/1-allyl-2-pyrrolidinyl-methyl/-2-methoxy-4-amino-5-methyl-sulphamoyl-benzamide Download PDF

Info

Publication number
HU183555B
HU183555B HU812492A HU249281A HU183555B HU 183555 B HU183555 B HU 183555B HU 812492 A HU812492 A HU 812492A HU 249281 A HU249281 A HU 249281A HU 183555 B HU183555 B HU 183555B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methoxy
amino
acid
allyl
methyl
Prior art date
Application number
HU812492A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques Perrot
Michel Thominet
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of HU183555B publication Critical patent/HU183555B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) képletű N-(l-allil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzamid, valamint e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 153 310 sz. magyar szabadalmi leírás eljárást ismertet antiemetikus és nyugtató hatású heterociklusos benzamidok előállítására. Ezek a vegyületek nem mutatnak migrénellenes hatékonyságot.
Az (I) képletű új vegyületet a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy 2-metoxi-4-amino-5-meti)szulfamoil-benzoesavat egy halogénhangyasav-alkilészterrel reagáltatunk, majd a kapott vegyes észtert N-allil-2-aminometil-pirrolidinnel kezelj ük.
A találmány szerinti eljárás első lépésében reagensként előnyösen klórhangyasav-(l—4 szénatomos)-alkilésztereket, célszerűen klórhangyasav-etilésztert használunk fel. A reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Savmegkötőszerekként például tercier aminokat, így trietilamint, piridint vagy dimetilanilint használhatunk fel.
A találmány szerint előállított (I) képletű vegyületet — amit a továbbiakban „benzamid-származék”-nak nevezünk — a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, például tablettákká, kapszulákká, kúpokká vagy injekciós készítményekké alakíthatjuk. Ezeket a készítményeket a gyógyászatban a migrén kezelésére használhatjuk fel.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példában ismertetjük. A példában a teljesség érdekében a kiindulási anyagként felhasznált 2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesav előállítását is közöljük.
Példa
1. 2-Metoxi-4-acetamido-5-szulfo-benzoesav-metilészter előállítása
A reakciót az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük. 200 literes reaktorba 45 liter ecetsavat mérünk be, és az ecetsavhoz keverés közben 22,5 kg 2-metoxi-4-acetamino-benzoesav-metilésztert (ismert vegyület), majd 30 liter ecetsavanhidridet adunk. Ezután az elegybe 15 perc alatt 5,73 liter kénsavat (sűrűség: 1,84) adagolunk. A reakcióelegy hőmérséklete spontán 50 °C-ra emelkedik, és az észter feloldódik az elegyben. A reakcióelegyet fokozatosan 70 °C-ra melegítjük; eközben a szulfonsav kristályok formájában kiválik az elegyből. Amikor a 70 °C-os véghőmérsékletet elértük, a reakcióelegyet azonnal 20 °C-ra hűtjük, majd a terméket centrífugálással elkülönítjük. A terméket kétszer 8 liter acetonnal mossuk, és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. Fehér, kristályos anyagként 24,5 kg 2-metoxi-4-acetamino-4-szulfo-benzoesav-metilésztert kapunk; op.: 240 °C (bomlás).
Elemzési adatok:
Számított: S: 10,57%;
Talált: N: 81,5%, S: 10,56%.
2. 2-Me/oxí-4-űmmo-5-szu//o-őezjzoesűv-meri7észter előállítása.
A reakciót a (B) reakcióvázlaton szemléltetjük.
100 literes reaktorba 75 liter metanolt mérünk be, és a metanolhoz keverés közben 24,5 kg finomra Őrölt 2-metoxi-4-acetamino-5-szulfo-benzoesav-metilésztert adunk. A szulfonsav feloldódik, majd rövid idő múlva megkezdődik a kristályos dezacetilezett termék kiválása. A termék kiválásának teljessé tétele érdekében a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket centrífugálással elkülönítjük, kétszer 6 liter metanollal mossuk, majd ventillációs szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 20,5 kg (98%) 2-metoxi-4-amino-5-szulfo-benzoesav-metilésztert kapunk; op.: 240 °C (bomlás).
Elemzési adatok:
Számított: S: 12,26%;
Talált: S: 12,10%.
3. 2-Metoxi-4-amino-5-meti!szulfamoil-benzoesav-metilészter előállítása
A reakciókat a (C) reakcióvázlaton szemléltetjük.
a) lépés:
100 literes reaktorba 33,5 liter acetonitrilt mérünk be. Az acetonitrilhez keverés közben 16,8 kg 2-metoxi-4-amino-5-szulfo-benzoesav-metilésztert adunk, majd az elegybe részletekben, körülbelül 15 perc alatt
17,5 kg foszforpentakloridot adagolunk. A reakcióelegyet fokozatosan forrásig (80—85 °C-ra) melegítjük. A reakció körülbelül 30 °C-on indul be, amit nagy mennyiségű gáz fejlődése jelez. A reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 2 óra alatt éri el a 80 °C-ot. A reakcióelegyet másfél órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a kapott oldatot 55 °C-ra hűtjük.
b) lépés:
200 literes reaktorba 95 liter 35%-os vizes metilamin-oldatot mérünk be, és az oldatot keverés közben —15 °C-ra hűt jük. Az oldathoz lassú ütemben, részletekben hozzáadjuk az előző lépésben kapott, szulfoklorid-származékot tartalmazó oldatot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10—15 °C alatti értéken tartjuk. Az oldat beadagolása 4 órát vesz igénybe. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-ra hagyjuk melegedni. A kapott oldatot 300 liter vízzel hígítjuk, 2 kg csontszénen átszűrjük, és a szürletet keverés közben 70 liter sósavoldattal (sűrűség: 1,18) megsavanyítjuk. A termék fokozatosan kikristályosodik. A reakcióelegyet 120 órán át állni hagyjuk, majd a terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 15 kg 2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesav-metilésztert kapunk.
4. 2-Metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesav előállítása.
A reakciót a (D) reakció vázlaton szemléltetjük.
100 literes reaktorba 22 liter vizet és 22 liter nát-21 riumhidroxid-oldatot mérünk be, és az elegyhez keverés közben 15 kg 2-metoxi-4-amino-5-metilszuIfamoil-benzoesav-metilésztert adunk. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció első óráiban nagy mennyiségű metilamin-gáz szabadul fel. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, majd kicsapótartályba töltjük, és 12 liter vízzel hígítjuk. Az oldatot keverés közben 17 liter sósavoldattal (sűrűség: 1,18) pH “ 1 értékre savanyítjuk; a sav beadagolása közben az oldatot hűtenünk kell. A kristályosán kivált savat 20 °C-on szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk. 12,100 kg terméket kapunk; op.: 205 °C.
Savassági index: 215,4; mért: 212.
Kéntartalom: számított: 12,31%; talált: 12,23%.
Kicsapótartályba 40 liter vizet és 2,600 kg nátrium-hidrogénkarbonátot mérünk be, és az oldathoz keverés közben, részletekben 12,100 kg 2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesavat adunk. A sav erős habzás közben feloldódik. A kis mennyiségű oldhatatlan, kocsonyás anyagot vákuumban kiszűrjük, és a szűrletet 5,6 liter sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált kristályos terméket leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk. 11,9 kg tisztított 2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesavat kapunk; op.: 202 °C.
Savassági index: számított: 215,4; mért: 215. Kéntartalom: számított: 12,31%; talált: 12,37%.
5. N-(l-Allil-2-pirrolidinil-metil)-2-inetxoi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzamid előállítása.
A reakciókat az (E) reakcióvázlaton szemléltetjük.
100 literes reaktorba 10 liter ionmentes vizet mérünk be, és a vízhez keverés közben 5300 ml trietilamint és 10 kg 2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesavat adunk. A kapott szuszpenziót a szilárd anyag feloldása céljából körülbelül 45 °C-ra melegítjük, majd sós vízórámmal +5 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 25 liter acetont adunk.
A reakcióelegyhez lassú ütemben, 15 perc alatt 3670 ml klórhangyasav-etilésztert adunk, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a +10 °Cot. A reakcióelegyet további 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez lassú ütemben, 30 perc alatt 6,4 kg N-allil-2-aminometil-pirrolidint adunk, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a +15 °C-ot.
A reakcióelegyet 20 °C-ra hagyjuk melegedni, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az acetont lepároljuk. A lepárlást atmoszferikus nyomáson kezdjük és csökkentett nyomáson fejezzük be, olyan körülmények között, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a 60 °C-ot.
A koncentrátumot 55 liter vízzel hígítjuk, majd 7 liter vegytiszta sósavoldattal 3 és 4 közötti pH-értékre savanyítjuk. A savas elegyhez 1 kg 3S minőségű aktív szenet adunk, az elegyet szűrjük, és a szűrletet erélyes keverés közben 5 liter ammóniával meglúgosítjuk. Az elegyhez 10 kg jeget adunk, és a keverést 1 órán át folytatjuk. Az elegyből kezdetben folyékony anyagként válik ki a benzamid-származék, amely később kristályosodik. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd a benzamid-származékot 20 °C-on leszűrjük, vízzel mossuk, végül szárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk. 9 kg (61%) N-(l-allil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzamidot kapunk; op.: 166—167 °C.
literes reaktorba 18 liter abszolút etanolt mérünk be, és az etanolban forralás közben feloldjuk a fentiek szerint kapott 9 kg benzamid-származékot. Az oldithoz 1 kg csontszenet adunk, és az elegyet présszűrőn szűrjük. A szűrőlepényt 2 liter forrásban lévő etanollal mossuk, majd a szűrletet 10 °C-ra hűtjük. A kristályos anyagként kivált benzamid-származékot leszűrjük, hideg etanollal mossuk, majd szárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk. 8 kg fehér, kristályos terméket kapunk; az átkristályosítás hozama 89%.
Minthogy az így kapott termék kromatogramjában szennyezések jelenlétére utaló nagyméretű foltok észle hetők, a terméket abszolút etanolból még kétszer át kristályosítjuk. Az utolsó átkristályosítás után 6 kg fehér, kristályos terméket kapunk; az átkristályosításck hozama 67%.
A példában ismertetett eljárással tehát 41 %-os összhozammal kapjuk az (I) képletű benzamid-szármizékot, amelynek fizikai állandói a következők:
Olvadáspont: 168,5—169 °C.
Tisztasági fok: 99,8%, víztartalom: 0,1%.
Elemzési adatok:
Számított:
C: 53,38%, H: 6,85%, N: 14,65%, S: 8,58%;
T: Iáit:
C: 53,13%, H: 6,88%, N: 14,65%, S: 8,54%.
A termék spektrumai megfelelnek a várt szerkezetnek.
A termék kromatogramjában szekunder folt észlelhető, ami becslés szerint 0,2—0,5% szennyezőanyagnak felel meg.
A következőkben a találmány szerint előállított benzamid-származék farmakológiai vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit ismertetjük.
λ vegyület akut toxicitását hím egereken vizsgáltuk. A különböző adagolási módok esetén észlelt LI)5o-értékeket a következőkben foglaljuk össze:
Adagolás módja LD5o mg/kg (szabad bázis) intravénás 44 intraperitoneális 184 szubkután 204 orális 3600
A benzamid-származék központi idegrendszeri aktivitásainak, elsősorban neuroleptikus hatásának vizsgálata során megállapítottuk, hogy a vegyület csak igen kis mértékű depresszív hatást fejt ki. Miként az
1. és 2. táblázat adatai igazolják, a vegyület még nagy dózisokban adagolva is csak igen kis mértékben csökkenti az egerek spontán motilitását, és nem nyújtja meg a barbiturátokkal kiváltott alvás idejét.
1. táblázat
Egerek spontán motilitására gyakorolt hatás
Adagolás módja Dózis mg/kg A maximális dózisnál észlelt gátlás
Winter—Flataker módszer Aktivográf- módszer
. p. 80 26% 22%
p. 0. 300 20% 25%
183 555
2. táblázat
Alvásidőre gyakorolt hatás
Adagolás módja Dózis mg/kg Kezelt egerek alvásideje
Kontroli-egerek alvásideje
i. p. 80 1,6
Megjegyzés: Barbiturátként pentobarbitált használtunk fel 60 mg/kg-os intraperitoneális dózisban.
Az új vegyület — az ismert neuroleptikumokkal ellentétben — még 200 mg/kg-os szubkután dózisban sem idéz elő katalepsziát patkányokon, és patkányokon nem gátolja a dopaminerg-antagonista anyagok, így apomorfin vagy amfetamin hatására fellépő sztereotip mozgást.
A találmány szerint előállított benzamid-származék nem gátolja az áramütéssel, vegyszerekkel (pentetrazollal vagy nikotinnal) vagy hangingerrel kiváltott görcsöket.
A benzamid-származék egereknek egyetlen dózisban beadva csak kis mértékben csökkenti a mechanikai úton, vegyszerekkel vagy hő hatására kiváltott fájdalmat.
Az új benzamid-származék szív- és érrendszeri hatásait kloralózzal altatott kutyákon vizsgáltuk. Az észlelt eredményeket a 3—5. táblázatban közöljük. Az adatokból a következőket állapíthatjuk meg:
— A vegyület csökkenti az artériás vérnyomást; a csökkenés mértéke arányos a dózissal (3. táblázat).
— A vegyület nem befolyásolja az acetilkolinnal vagy a bolygóideg ingerlésével kiváltott vérnyomáscsökkenés mértékét. Izolált tengerimalac-ileumon in vitro körülmények között végzett kísérleteink eredményei is azt igazolják, hogy a benzamid-vegyületnek nincs antikolinerg hatása.
— A vegyület csökkenti a katecholaminokkal (adrenalinnal és noradrenalinnal), a nyaki verőerek blokkolásával és a kis dózisban adagolt nikotinnal kiváltott vérnyomásemelkedés mértékét (4. táblázat).
— A vegyület csökkenti a szerotoninnal kiváltott vérnyomásemelkedés mértékét (5. táblázat). A vizsgálatot altatott kutyákon végeztük, és a reakció stabilizálása céljából a kutyákat klorizondaminnal (gangliopleg hatóanyag) is kezeltük.
Tekintettel arra, hogy az 5. táblázat adatai szerint az új benzamid-származék gátolja a szerotonin presszor hatását, az új vegyület és a szerotonin egyéb kölcsönhatásainak felderítse céljából további vizsgálatokat végeztünk. Ezekben (a vizsgálatokban a következőket állapítottuk meg:
— Az új vegyület izolált patkányméhen gátolja a szerotoninnal kiváltott összehúzódásokat. Az össze3. táblázat
Artériás vérnyomásra gyakorolt hatás
Az (1) képletű vegyület kumulált dózisa mg/kg i. v. Artériás vérnyomás %-os változása a kezdeti értékhez vizsonyitva
0,5 -21
1 -32
2 -36
4 -48
8 -54
16 -59
32 -58
4. táblázat
Az ortoszimpatetikus rendszerre gyakorolt hatás
Az (l) képletű
A vizsgálat módja: vegyület kumulált %-os
vizsgált paraméter dózisa, mg/kg i.v. csökkenés
Nyaki verőerek blokkolása . 0,5 0
30 másodpercig 1 30
Vérnyomásemelkedés %-os 2 43
visszaszorítása a kont- 4 48
rollokhoz viszonyítva 8 86
16 90
32 100
Andrenalinnal végzett 0,5 5
kezelés •1 3
Vérnyomásemelkedés %-os 2 4
visszaszorítása a kont- 4 21
rollokhoz viszonyítva 8 40
16 68
32 84
Noradrenalinnal végzett 0,5 21
kezelés 1 13
Vérnyomásemelkedés %-os 2 30
visszaszorítása a kont- 4 30
rollokhoz viszonyítva 8 40
16 49
32 66
Nikotinnal végzett 0,5 0
kezelés 1 0
Az ortoszimpatetikus kom- 2 0
ponens %-os csökkenése 4 0
8 0
16 49
32 79
5. táblázat
Szerotoninnal kiváltott vérnyomásemelkedés gátlása
A benzamidszármazék eredete A benzamidszármazék dózisa mg/kg i. v. A szerotonin dózisa üg/kg i.v. 3' Vérnyomásemelkedés %-os gátlása 30' 60' 90' 120' elteltével 180'
1. gyártási tétel 5 25 62 63 51 51 40 _
1 37,5 22 8 — — — —
2. gyártási tétel 5 25 78 65 48 43 33 33
1 25 36 11 0 — — —
183 555 húzódásokat 50%-ban gátló dózis 0,2 mg/1 nagyságrendű.
— A benzamid-származék patkányokon védőhatást fejt ki a szerotonin gyomorfekélyt keltő hatásával szemben. Az 50%-ban hatásos dózis (ED50) szubkután 5 adagolás esetén 3 mg/kg nagyságrendű.
— Az új vegyület csökkenti a patkányok lábán 0,01 mg szerotoninnal kiváltott ödéma méretét (a szerotonint intraperitoneális injekció formájában adtuk be).
A vegyület ED50-értéke intraperitoneális injekciós 10 adagolás esetén 4—6 mg/kg nagyságrendű, orális adagolás esetén pedig 200 mg/kg.
Az új vegyület és a hisztamin lehetséges kölcsönhatásait altatott kutyák artériás vérnyomásának mérésével és izolált tengerimalac-ileumon végzett kísérletek- 15 kel vizsgáltuk. Ezekben a kísérletekben nem észleltünk antihisztamin-hatást.
Az új benzamid-vegyület farmakológiai hatásspektrumának felmérése alapján megállapítható, hogy ez a hatóanyag egyrészt antiszerotonin-hatással rendelke- 20 zik, másrészt a vérkeringésre hat. Ezek alapján várható, hogy az új benzamid-származék alkalmas lesz a migrén kezelésére, ugyanis ez az a jellegzetes kórterület, ahol adrenerg és szerotoninerg ingerületátadások révén vazomotoros rendellenességek lépnek fel (a sze- 25 rotonin egyéb mechanizmusok révén is közrehathat amigrén kialakulásában). A klinikai vizsgálatok eredményei teljes mértékben igazolták e feltevés helyességét.
Az első klinikai vizsgálatsorozatban a szervezetbe 30 be nem hatoló módon, az agyi verőerek lüktetésének mérésével feltártuk a migrénes betegek agyi hemodinamikáját. A felvett grafikonok még két roham közötti állapotban is állandó eltérést mutattak az egészséges kontroliokétól, így objektíven meghatározhat- 35 tűk, hogy a beteg valóban migrénben szenved-e vagy sem. A migrénes betegeknek a találmány szerint előállított benzamid-származékot adtuk be, és a hatóanyag felszívódása után ismét grafikont vettünk fel az agyi verőerek lüktetéséről. 40
Egyetlen 100 mg-os intramuszkuláris hatóanyagdózis beadásakor a felvett görbe 2 órán át a normalizálódás felé változik. Ez a hatás 3 héten át adagolt napi 150 mg-os orális dózisokkal fenntartható.
Annak ismeretében, hogy a találmány szerint előál- 45 lított benzamid-származék alkalmas a migrénes betegek agyi hemodinamikájában fellépő rendellenességek korrigálására, a következő további klinikai vizsgálatokat végeztük:
1. Keresztirányú kettős vakpróba-módszerrel 50 összehasonlító kísérleteket végeztünk, összehasonlító anyagként az orvosi gyakorlatból ismert és migrén kezelésére alkalmazott oxetoront használtuk fel. A kísérletbe 63 migrénes beteget vontunk be. A két kezelést 30 napig végeztük, az egyes kezelések közé megfelelő szünetet iktattunk be. A benzamid-vegyületet 150 mg-os napi dózisokban, az oxetoront pedig a szakirodalomban javasolt 120 mg-os napi dózisokban adtuk be. Az eredmények elemzésével — a gyógyászati hatást és a kezelés tolerálhatóságát egyaránt figyelembe véve — megállapítottuk, hogy a találmány szerint előállított benzamid-vegyület statisztikusan kedvezőbb hatást biztosít az oxetoronnál (P < 0,05).
Egy újabb kisérletsorozatban a találmány szerint előállított benzamid-vegyületet pizotifennel (a migrén alapkezelésében felhasznált, anti-hisztamin- és antiszeiotonin-hatású anyaggal) hasonlítottuk össze. A kísérletsorozatba 17 olyan beteget vontunk be, akik rendszeresen ismétlődő, valódi migrénes rohamokban szenvedtek, és a kezelés hatását az 1 hónap alatt fellépő iohamok számának és erősségének alapján értékeltük
A. találmány szerint előállított benzamid-származékot orális úton, napi három alkalommal, 150 mg-os napi dózisban adtuk be. A pizotifent szintén orálisan adagoltuk a kezeléshez javasolt emelkedő dózisokban (3 napig naponta egyszer 0,73 mg, 3 napig naponta kétszer 0,73 mg, 24 napig naponta háromszor 0,73 mg). A betegeket véletlenszerűen osztottuk be a kísérleti csoportokba.
Az eredmények alapján megállapítottuk, hogy a találmány szerint előállított benzamid-származék a vizsgált második összehasonlító anyagnál is hatásosabb (P<0,02).
3. 80 beteg bevonásával nyílt vizsgálatot végeztünk. A betegeket ambulánsán kezeltük. A betegek napi 150 mg benzamid-származékot kaptak naponta három részletben.
A kezelés a betegek 79%-ánál sikeres volt, és a „járult kos” migrén különösen súlyos eseteiben a javulás a beteg társadalmi életében is kedvező változásokhoz vez;tett. A kezelés általános tolerálhatósága igen jó vol .
A fentiek alapján megállapítható, hogy a találmány szerint előállított benzamid-származék a gyógyászatbar a migrén alapkezelésére használható fel.

Claims (3)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az (I) képletű N(-l-alIiI-2-pirroIidinil-metiI)-2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy adott esetben 2-nietoxi-4-acetamino-benzoesav-metiIészterbőI előállított 2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesavat egy halogénhangyasav-alkilészterrel reagáltatunk, majd a kapott vegyes észtert N-allil-2-aminometil-pirrolidinnel kezeljük.
2. Az 1, igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-metoxi-4-acetamino-benzoesav-metilészterből kénsavas, metanolos, foszforpentakloridos és metilamino: kezeléssel, majd ezt követő hidrolízissel előállított
?.-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesavat használunk fel.
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű N-(l-allil-2-pirrolid nil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-metil-szulfamoil-benzamidot a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU812492A 1980-08-28 1981-08-28 Process for preparing n-/1-allyl-2-pyrrolidinyl-methyl/-2-methoxy-4-amino-5-methyl-sulphamoyl-benzamide HU183555B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8018635A FR2489327B1 (fr) 1980-08-28 1980-08-28 N (1 allyl 2 pyrrolidinyl methyl) 2 methoxy 4 amino 5 methylsulfa moyl benzamide, son procede de preparation et son application comme medicament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183555B true HU183555B (en) 1984-05-28

Family

ID=9245444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812492A HU183555B (en) 1980-08-28 1981-08-28 Process for preparing n-/1-allyl-2-pyrrolidinyl-methyl/-2-methoxy-4-amino-5-methyl-sulphamoyl-benzamide

Country Status (41)

Country Link
US (2) US4405636A (hu)
EP (1) EP0047207B1 (hu)
JP (1) JPS5775969A (hu)
KR (1) KR840002063B1 (hu)
AR (1) AR226737A1 (hu)
AT (1) ATE11911T1 (hu)
AU (1) AU549396B2 (hu)
BE (1) BE890085A (hu)
BG (1) BG36931A3 (hu)
CA (1) CA1168250A (hu)
CH (1) CH648299A5 (hu)
CS (1) CS223895B2 (hu)
DD (1) DD202011A5 (hu)
DE (2) DE3169052D1 (hu)
DK (1) DK157845C (hu)
EG (1) EG15376A (hu)
ES (1) ES503805A0 (hu)
FI (1) FI73207C (hu)
FR (1) FR2489327B1 (hu)
GB (1) GB2083033B (hu)
GR (1) GR74560B (hu)
HK (1) HK55989A (hu)
HU (1) HU183555B (hu)
IE (1) IE51357B1 (hu)
IL (1) IL63217A (hu)
IN (1) IN155495B (hu)
IS (1) IS1213B6 (hu)
IT (1) IT1171490B (hu)
JO (1) JO1120B1 (hu)
LU (1) LU83583A1 (hu)
MA (1) MA19218A1 (hu)
MX (1) MX6707E (hu)
NO (1) NO155097C (hu)
OA (1) OA06877A (hu)
PH (1) PH19211A (hu)
PL (1) PL135397B1 (hu)
PT (1) PT73509B (hu)
SU (1) SU1148559A3 (hu)
YU (1) YU42581B (hu)
ZA (1) ZA814575B (hu)
ZW (1) ZW17581A1 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8317597D0 (en) * 1983-06-29 1983-08-03 Beecham Group Plc Pharmaceutical compounds
FR2550447B1 (fr) * 1983-08-10 1986-01-17 Ile De France Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire
FR2584605B1 (fr) * 1985-07-15 1988-06-17 Ile De France Application du n-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide dans le traitement de la maladie de parkinson
US7544676B2 (en) * 2005-11-10 2009-06-09 Adolor Corporation Sulfamoyl benzamides and methods of their use
CN101628886B (zh) * 2009-08-25 2012-12-12 北京紫萌同达科技有限公司 一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR5916M (hu) * 1966-01-21 1968-05-06
US3766178A (en) * 1967-04-03 1973-10-16 Ile De France Substituted 2-arylalkyloxy benzamides
GB1364231A (en) 1968-12-23 1974-08-21 Robins Co Inc A H N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
FR2244760B1 (hu) * 1973-09-25 1980-06-27 Ile De France
CH605793A5 (hu) * 1974-03-05 1978-10-13 Ile De France
FR2294698A1 (fr) * 1974-12-18 1976-07-16 Synthelabo Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
US4186135A (en) * 1976-08-04 1980-01-29 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
FR2438650A1 (fr) * 1978-10-11 1980-05-09 Ile De France N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire
US4210660A (en) * 1978-12-20 1980-07-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
JPS55130957A (en) * 1979-03-30 1980-10-11 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Production of benzamide derivative

Also Published As

Publication number Publication date
AU7464281A (en) 1982-03-04
DE3169052D1 (en) 1985-03-28
GB2083033A (en) 1982-03-17
PH19211A (en) 1986-02-04
YU201081A (en) 1983-10-31
NO155097B (no) 1986-11-03
KR840002063B1 (ko) 1984-11-09
IS2654A7 (is) 1981-09-11
ZW17581A1 (en) 1981-10-21
LU83583A1 (fr) 1981-12-01
AR226737A1 (es) 1982-08-13
IL63217A (en) 1985-03-31
SU1148559A3 (ru) 1985-03-30
BE890085A (fr) 1982-02-26
PL135397B1 (en) 1985-10-31
JPH0233027B2 (hu) 1990-07-25
FR2489327A1 (fr) 1982-03-05
MA19218A1 (fr) 1982-04-01
GB2083033B (en) 1984-02-01
FI73207B (fi) 1987-05-29
JPS5775969A (en) 1982-05-12
GR74560B (hu) 1984-06-29
EG15376A (en) 1986-12-30
EP0047207B1 (fr) 1985-02-20
YU42581B (en) 1988-10-31
IN155495B (hu) 1985-02-09
IL63217A0 (en) 1981-10-30
FI73207C (fi) 1987-09-10
HK55989A (en) 1989-07-21
CA1168250A (fr) 1984-05-29
DK383081A (da) 1982-03-01
PL232686A1 (hu) 1982-03-01
NO155097C (no) 1987-02-11
PT73509B (fr) 1982-10-28
BG36931A3 (en) 1985-02-15
EP0047207A1 (fr) 1982-03-10
IE51357B1 (en) 1986-12-10
US4405636A (en) 1983-09-20
NO812937L (no) 1982-03-01
IS1213B6 (is) 1986-04-02
ZA814575B (en) 1982-07-28
DE3133768A1 (de) 1982-06-16
DK157845C (da) 1990-07-23
CH648299A5 (fr) 1985-03-15
IT8149179A0 (it) 1981-08-26
IT1171490B (it) 1987-06-10
FR2489327B1 (fr) 1984-05-18
ATE11911T1 (de) 1985-03-15
KR830006201A (ko) 1983-09-20
DD202011A5 (de) 1983-08-24
FI812506L (fi) 1982-03-01
PT73509A (fr) 1981-09-01
DK157845B (da) 1990-02-26
IE811449L (en) 1982-02-28
ES8301466A1 (es) 1982-12-01
MX6707E (es) 1985-10-23
ES503805A0 (es) 1982-12-01
US4550179A (en) 1985-10-29
AU549396B2 (en) 1986-01-23
JO1120B1 (en) 1982-07-10
CS223895B2 (en) 1983-11-25
OA06877A (fr) 1983-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
WO1999020620A1 (fr) Derive d&#39;isoquinoleine et medicament
PT78106B (en) Process for preparing (2-oxo-1,2,3,5-tetra-hydroymidazo&lt;2,1-b&gt; quinazolinyl)oxyalkylamides
JPS63115852A (ja) Ｎ−（２’−アミノフエニル）−ベンズアミド誘導体，その製法及びそれを含有する薬剤組成物
US3349088A (en) Therapeutically valuable 1, 2-dihyro-1, 2, 4-benzotriazine derivatives and process for preparation thereof
IE47884B1 (en) Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them
EP4233871A2 (en) Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel
US4264613A (en) Piperidylbenzimidazolinone compounds
HU193409B (en) Process for producing 2-square bracket -n-cyclohexyl-4-bracket-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-square bracket-2,1-b-square bracket closed-quinazolin-7-yl-bracket closed-oxy-alkqne-carboxamidyl-square bracket closed-alkan-acides
US3843796A (en) Antihypertensive agents
JPS6340784B2 (hu)
HU183555B (en) Process for preparing n-/1-allyl-2-pyrrolidinyl-methyl/-2-methoxy-4-amino-5-methyl-sulphamoyl-benzamide
SU1635899A3 (ru) Способ получени 3-[(1Н-имидазол-4-ил)метил]-2-оксибензолметанолов
HU198454B (en) Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
JPS63295566A (ja) キノキサリノン誘導体
IE44588B1 (en) Trans-4-heterocyclyl-3,4-dihidro-2h-benzo(b)pyran-3-ol esters
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
US3676463A (en) Oxobenzofuran carboxamides
GB1598628A (en) Guanidine derivatives
FR2547822A1 (fr) Acylpiperazinoquinazolines substituees utiles comme medicaments et procede pour leur preparation
JPS6310701B2 (hu)
JPS6345667B2 (hu)
EP2010509B1 (en) 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives as potassium channel openers
JPH0692948A (ja) 新規なアセタミド誘導体及びその用途
JPS6345678B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee