SU1609443A3 - Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей - Google Patents

Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1609443A3
SU1609443A3 SU864027653A SU4027653A SU1609443A3 SU 1609443 A3 SU1609443 A3 SU 1609443A3 SU 864027653 A SU864027653 A SU 864027653A SU 4027653 A SU4027653 A SU 4027653A SU 1609443 A3 SU1609443 A3 SU 1609443A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
fluorophenyl
compound
solution
mol
Prior art date
Application number
SU864027653A
Other languages
English (en)
Inventor
Эчери Золтан
Кнолл Йожеф
Шомфаи Ева
Терек Золтан
Синньеи Ева
Можолич Карой
Original Assignee
Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие) filed Critical Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU1609443A3 publication Critical patent/SU1609443A3/ru
Priority to LV930491A priority Critical patent/LV5228A3/xx
Priority to LTRP648A priority patent/LT2174B/xx
Priority to MD94-0137A priority patent/MD88C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных аминов, в частности получени  N-[2-(4-фторфенил )-1-метил]этил-N-метил-N-пропиниламина, обладающего антидепрессивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового, более активного вещества указанного класса. Синтез ведут конденсацией соединений 4-F-C6H4-CH2-CH(CH3)-NH-CH3 и B - R, где B-галоид, R=CH2-C @ CH-
CH2-CBR=CH2. В случае, когда R=CH2CBR=CH2, полученный продукт подвергают дегидрогалоидированию и целевой продукт выдел ют в виде рацемата, L-изомера, свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединени  менее токсичны, более активны и более селективны в части ингибировани  субстрата МАО - В при испытании IN VITRO на гомогенате крысиного мозга и печени. 4 табл.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений (4-фторфе- нил)-1-метил -этил-Ы-метил-Ы-пропинил- амина в виде рацемата или L-изомера, или их соЯей. .. .
Указанные соединени  обладают антидепрессивным действием,  вл  сь при этом ингибитором поглощени  биогенных аминов и, в силу указанных свойств, могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - вы вление: в р ду N-фенилизопрэп лалкиламинов новых соединений , обладающих более высокой анти- депрессантной активностью в сочетании с избирательным ингибирующим МАОВ эф- фект действием.
Примеров 45 мл толуола раствор ют 8,28 г (0,0495 моль) (±)-N-мeтил- 2-(4-фтop- фенил)-1-метил -этиламина. К раствору добавл ют 0,078 г бензилтриэтиламмоний хлорида, а затем по капл м при перемешивании в течение 5 мин параллельно добавл ют 6,48 г (0,0545 моль) бромистого пропаргила и раствор 2,17 г (0,0543 моль) гидроокиси натри  в 7,5 мл воды. Температуру реакционной смеси повышают от 23 до 26°С. Реакционную смесь перемешивают при 26 - 28°С в течение 20 ч, после чего смесь раздел ют на две фазы, толуольный слой высушивают над безводным сульфатом натри  и выпаривают. Остаток перегон ют при 80 - 82°С (0,1 мм рт.ст.). Получают 5.05 г (±)-М-метил-М-пропинил- 2-(4-фторфеOs
о ю
|:ь. Ь.
СО
нил)-1-метил этиламина, 1,5050, Хлоргидрат плавитс  при 132 - 138°С (из этанола и эфира).
Вычислено, %: С 65,59; Н 7, 9; N 5,79; С1 14,66; F7,85,
CisHnNClF,
Найдено, %; С 65,00; Н 6,97; N 5,95; С1 14,90; F 8,01.
П р и м е р 2. В 35 мл ацетона раствор ют 3,38 г (0,022 моль) (±)-М-метил- 2-(4- фторфенил)-1-метил -этиламина, после чего добавл ют 19 г (0,14 моль) карбоната кали , а затем по капл м при перемешивании в течение 10 мин прибавл ют 2,95 г (0,025 моль) перегнанного бромистого пропарги- ла. Температура смеси повышаетс  от 22 до 25°С. Реакционную смесь нагревают при 55°С в течение 3 ч 30 мин при перемешивании . Реакционную смесь оставл ют на ночь, фильтруют, промывают трижды, каждый раз с помощью 25 мл ацетона, и ацетоновый фи льтрат выпаривают. Остаток перегон ют при 2 мм рт.ст. Таким образом получают 2,28 г (±)-N-мeтил-N-пpoпинил- 2-(4-фтop- фенил)-1-метил -этиламина с выходом 51,7%, т.кип: 120 - 122°С (2 мм рт.ст.) по ° 1,5050.
Пример 3. В 310 мл ацетона раствор ют 30,97 г (0,197 моль).(±)-М-метил- 2-(4- фторфенил)-1-метил -этиламина, после чего добавл ют 174, 5 г (1,26 моль) карбоната кали , а затем по капл м при перемешивании в течение 20 мин прибавл ют 68%-ный толуольный раствор бромистого пропарги- ла (39,7 г, 0,227 моль). Температуру смеси повышают от 26 до 40°С. Реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 6 ч 30 мин, фильтруют, промывают ацетоном и ацетоновый фильтрат выпаривают. Остаток перегон ют при 0,6 мм рт.ст. Таким образом, получают 16,25 г (±)-Ы-метил-Ы- пропинил- 2-(4-фторфенил) -1-метил -этиламина с выходом 41,2% и т.кип. 90 - 92°С.
П р и м е р 4. В 60 мл ацетона раствор ют 7,4 г (0,0443 моль) (-)-Ы-метил- 2-(4-фтор- фенил)-1-метил -этиламина (а о --3,44° этанол), после чего прибавл ют 28,9 г (0,21 моль) карбоната кали , d затем по капл м при перемешивании добавл ют 60%-ный раствор 7,56 г (0,045 моль) бромистого про- паргила в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при 35 - 40°С в течение 3 - 4ч, фильтруют, промывают ацетоном и ацетоновый фильтрат выпаривают. Остаток перегон ют при 2 мм. рт.ст. Таким образом получают 3,3 г (-)-М-метил-Ы-пропинил- 2-(4- фторфенилУ1-метил}-этиламина с т.кип. 120- 122°С, по 1,5052. Хлоргидрат плавитс 
при 169 - 171°С «Ь ° -6,2° (этанол, с 2,4); аЬ ° -10.98° (вода, с 2.9).
П р и м е р 5. Водный раствор 10 г (0,028 моль) дигидрата (-)-тартрата (-)-N-Me-.
(4-фторфенил)-1 -метил -этиламина (т.пл. 88-91°С) подщелачивают 40%-ным водным раствором гидроокиси натри  (рН 12 - 13). Раствор экстрагируют хлористым метиленом и хлористометиленовый экстракт высушивают над сульфатом натри .
К указанному хлористометиленовому раствору прибавл ют 22,5 г (0,916 моль) карбоната кали , после чего по капл м добавл ют 60%-ный раствор 5,96 г пропаргила
бромистого в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, фильтруют и фильтрат экстрагируют сначала четырежды 25 мл 20%-ной уксусной кислоты каждый раз, а после этого
четырежды 25 мл 10%-ной сол ной кислоты каждый раз. Экстракты водной сол ной кислоты подщелачивают 40%-ным раствором гидроокиси натри  и экстрагируют хлористым метиленом. Хлористометиленовый
раствор высушивают и а раствор ввод т газообразный хлористый водород. При добавлении петролейного эфира получают 2,38 г хлоргидрата (-)-М-метил-М-пропинил- 2-(4- фторфенил1-1-метил -этиламина. Т.пл. 168 170°С о:Ь ° -10,89°(вода,с 2,5). Выход; 47,1%.
Примерб. ИзЮг (0,028 моль) дигид- рата (-)-тартрата (-)-М-метил- 2-(4-фторфе- нил)-1-метил -этиламина освобождают
основание по примеру 5, после чего хлористометиленовый раствор выпаривают. Остаток раствор ют в 60 мл ацетона, добавл ют 22,5 г (0,16 моль) карбоната кали  и по капл м прибавл ют 60%-ный раствор 5,96 г бромистого пропаргила в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, фильтруют и выпаривают. Остаток раствор ют в толуоле и экстрагируют 10%-ной сол ной кислотой. Водно-кислотный экстракт подщелачивают 40%-ным раствором гидроокиси натри  до рН 12 - 13 и экстрагируют толуолом. Толуольный.рас твор высушивают и подкисл ют 31 %-ным этанольным раство-.
ром хлористого водорода до рН 3. Выпадающий в осадок кристаллический продукт фильтруют, промывают холодным ацетоном и высушивают. Таким образом получают 2,05 г продукта, который идентичен с соединением , полученным по примеру 5. Выход 40.6%.
П р и м е р 7. К 10 г (0,028 моль).основа- ни  43 дигидрата (-}-тартрата (-)-Ы-метил-{2- (4-фторфенил)-1-мбтил -этил амина
прибавл ют раствор 7,5 г гидроокиси натри  в 25 мл воды и 17 мл толуола. Смесь перемешивают в течение 30 мин. Фазы раздел ют и водный слой экстрагируют трижды толуолом, каждый раз по б мл.
Полученный таким образом толуольный раствор прибавл ют к раствору 1,37 г,гидроокиси натри , 0,04 г бензилтриэтиламмо- ний хлорида и 5 мл воды. К смеси по капл м добавл ют 4,1 г бромистого пропаргила и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Фазы раздел ют, толуольный слой экстрагируют дважды, каждый раз по 7 мл 5%-ной уксусной кислоты и дважды, каждый раз по 10 мл сол ной кислоты. Водно-кислотный экстракт подщелачивают добавлением 40%-ного раствора гидроокиси натри  и после этого экстрагируют толуолом. После вы,сушивани  толуольный раствор подкисл ют дорН 3 31 %-ным этанольным раствором хлористого водорода. Кристаллический продукт фильтруют, промывают холодным ацетоном и высушивают, taким образом получают 2,72 г продукта, который идентичен с соединением, полученным по примеру 5.
П р и м е р 8. Из 10 г (0,028 моль) дигидрата (-)-тартрата (-)-М-метил- 2-(4- фторфенил)-1-метил -этиламина освобождают свободное основание. К высушенному толуольному. раствору прибавл ют 24;7 г (0,17 моль) карбоната кали , после чего по капл м добавл ют 60%-ный раствор 8,66 г (0,08 моль) бромистого пропаргила в толуоле . Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и фильтруют. Толуольный фильтрат экстрагируют дважды каждый раз по 7 мл 5%-ной уксусной кислоты и дважды каждый раз по 1Q мл 10%-ной сол ной кислоты. Водно-кислотный экстракт обрабатывают согласно примеру 7. Таким образом получают 2,6 г продукта, который идентичен с соединением, полученным согласно примеру 5.
Пример 9. К раствору 6,0 г (0,036 моль) (±)-Ы-метил- 2-(4-фторфенил)И-метил - эти- ламйна и 60 м-л ацетона добавл ют 33,6 г (0,24 моль) карбоната кали , после чего по капл м при 25 - 30°С и перемешивании прибавл ют 7,45 г(0,037 моль)2,3-дибромп- ропена в течение 20-25 мин. Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 6 ч, фильтруют и упаривают. Остаток перегон етс  под вакуумом при 4 - 5 мм рт.ст. Таким образом получаетс  6,52 (+)-N- метил-Ы-(2-бромпропенил:3)(4-фторфе- нил)-1-метил -этиламииа с выходом 63 3% Т.кип. 142 - 143°С, по 1,5234.
В 35 мл этанола раствор ют 2,5 г указанного продукта, после чего добавл ют 5 мл 50%-ного раствора гидроокиси кали . Реакционную смесь кип т т с обратным хо5 лодильником в течение 16 ч и выпаривают. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют бензолом. После высушивани  бензольный раствор подкисл ют этанольным .раствором хлористого водорода. Выпадаю10 щий в осадок продукт реакции фильтруют и высушивают. Таким образом получают 2,2 г хлоргидрата (±)-N-мeт ил-N-пpoпинил- 2-(4- фторфенил)-1-метил -этиламина, т.пл. 131 - 133°С.
15 Примерю. 1,53 г (0,00916 моль) (±)-Ы-метил- 2-(4-фторфенил)-1-метил - эти- ламина и 1,46 г (0,00973 моль) D-винной кислоты раствор ют в 15 мл этанола. . Полученную смесь охлаждают до -10°С и
20 кристаллируют в течение 6-8 ч. Кристаллический продукт фильтруют и промывают холодным этанолом. В результате получают 1,15 г соли, т.пл. 88-94°С.
Полученную соль (0,5 г) суспендируют в
25 3,2 мл воды и добавл ют 1,3 мл 10%-ного раствора гидрооксида натри  после чего полученную смесь экстрагируют эфиром. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натри  и упаривают. В ре- 30 зультате получают (-)-М-метил-Ы-Г2-(4-фтор- фенил)-1-метил -этиламин, ° -0,632° (этанол).
Пример 11. Повтор ют методику примера 5, использу  в качестве исходного 35 0,05 моль (-)-N-мeтил- 2-(4-aминoфeнил)-1- метил -этиламина.
В. качестве основного вещества получают 5,2 г (-) -метил- 2-(4-фторфенил)-1-ме- тил -этиламина. Т.кип. 88 - 90°С 10 мм Нд.ст 0 -3,48 (этанол), который реагировал с бромистым пропаргилом, причем обработ- ку провод т согласно методике примера 9. В результате получают 3,1 г (-)-Ы-метил-М- пропинил- 2- (4-фторфенил)-1-метил -этила- 5 мина: Т.кип. 120 - 122°С(2 мм Нд. ° 1,5052. Гидрохлорид имеет температуру плавлени  169 - 171°С, ° -6,2° (этанол , с 2,4), 2° -10,98° (вода, & 2,9). Синтезированные в результате предла- 0 гаемого способа соединени  испытывают на фармакологическую активность.
Используютс  следующие обозначени : 1А хлоргидрат (±)-Ы-метил-М- 2-пропинил}- 55 2-(4-фторфенил 1-метил -этиламина;
1В хлоргидрат (-)-N-мeтил-N-(2-Пpoпи- нил)-2-(4-фторфенил)-1-метил -этиламина,pCIP хлоргидрат (±)-Ы-метил-Ы-{(2-про- пинил) -2-(4-хлорфенил}-1-метил -этиламина;
pBrP хлоргидрат (±)-М-метил-М-(2- пропинил) -2-(4-бромфенил) -1-метил}-этила- мина.
1. Моноамин-оксидазу (МАО) ингиби- торна  активность.
1.1 Ин витро испытани ,
1.1.1.Измеренные в гомогеиизате головного мозга и печени крыс, освобожденном от клеточного  дра.
Субстраты: МАО-В: С-РЕА: 0,2 мМ: специфическа  активность 0,5/гС1/мл; МАО- А: С-5НТ: 5,0 мМ: специфическа  активность 0,25//С1/мл,
Вывод: 1А  вл етс  более активным и более селективным ингибитором МАО типа В, чем pCIP и п-ВгР при испытании in vitro на гомогенате крысиного мозга и печени.
1.1.2,i/l3MepeHHye на митохондрии головного мозга крысы.
Метод. Из головного мозга крыс-самцов вида СРУ весом 200 - 250 г митохондрии получены следующим образом: после обезглавливани  гомогенизат ткани п олучен в 0,25 М сахарозе. Он центрифугирован в течение 15 мин при 9000 об. и осадок был внесен в 0,25 М сахарозу.
Субстраты: МАО-А: 6x10 М 5НТ; МАО- В:2х10 М PEA.
Результаты: значени  1С50(М) соединени  1 А: МАО-А: 5x10 ; МАО-В: 3x10 .
Вывод: 1А про вл ет себ  как очень активный и селективный ингибитор МАО типа В при испытании fn vitro на митохондри х крысиного мозга.
1.2. Ин виво испытани , оцененные в гомогенизате головного мозга и печени крыс, освобожденном от клеточного  дра.
Метод: крысы обработаны подкожно различными дозами веществ и спуст  4 ч после введени  вещества органы извлечены и МАО-активность определена так, как это раскрыто в 1.1.1.
Результаты приведены в табл.2. .
Обработки, котора  длилась в течение 21 дней {каждодневна  доза. 0,25 мг/кг, подкожно, соединени  1 А) МАО-В ин- гибиррвание составл ло 92 - 94%, вы раженное в процентах от контрол , а МАО-А ингибирование 0%.
Вывод. 1А и 1В  вл ютс  селективными МАО-В ингибиторами, ин виво они про вл ют большую активность, чем р ВгР.
Ингибиторна  активность поглощени  тирамина на легочных артери х кроликов. Дл  опытов использованы кролики обоих полов и весом 2-4 кг. Кролики были умерщвлены ударом в шею и сердце немедленно изъ то и помещено в продуваемый кислородом раствор Кребса. Состав раствора Кребса ,ммоль-литр:ЫаС1 111, KCI 4,7, CaCl2 2,52, MgS04 1,64, NaHC03 25, КН2Р04 1,2, глюкоза 11. Кровеносный сосуд очищен от соединительной ткани и спираль шириной 1,5 мм
вырезалась из ткани, i1oлyчeнный таким образом сегмент кровеносного сосуда помещен в 5 мл баню с органом, содержащей раствор Кребса, через который пропускают газовую смесь, состо щую из 95% Оа - 5%
С02, и который термостатировалс  при 37°С. Механическа  активность зарегистрирована на полуйзометрическом компенсог- рафе, использу  1 г заранее установленного груза.
Поглощение тирамина ингибировано на указанном препарате соединением 1В в зависимости от дозы 1С50 4,5x10 М, При этом соединени  pCIP и рВгР не про вл ют ингибирующего действи .
Вывод. 1А ингибирует поглощение тирамина в терминалы нррадренергического нерва в палочке легочной артерии кролика, тогда как pCIP и рВгР не оказывают этого действи .
Результаты ингибировани  поглощени 
биогенных аминов приведены в-табл.3..
V.3
NA: Н-норадреналин; 5НТ: Н-5-оксит- риптамин; ДА: Н-допамин.
Вывод. 1А  вл етс  активным ингибитором поглощени  биогенных аминов. Определение МАО-В активности In vivo у кошки путем измерени  эффекта внутривенно введенного фенилэтиламина (ФЭН), Метод.
ФЭА выдел ет норадреналин из терминалов нервов мигающей мембрань в количестве , завис щем от дозы. Поскольку ФЭА  вл етс  специфическим субстратом дл  МАО-В в печени, селективные ингибиторы
этого фермента усиливают действи  ФЭА, как показывает сдвиг влево кривой ответа на дозу после введени  МАО-В ингибитора.
Результаты. 1А в дозе 0,1 или 0,25 мг/кг значительно усиливает эффект ФЭА в этом опыте и сдвигает влево кривые ответа на дозу.
Вывод, 1А  вл етс  очень активным селективным ингибитором МАО-В ин виво у кошки.
Повышение дозы ФЭА индуцирующего стереотипное поведение.
Результаты приведены в табл.4. ,
Активность, вызываема  ФЭА при дозе 40 мг/кг, усиливаетс  соединением 1А при дозах 0,5 - 0,25 мг/кг подкожно в зависимости от дозы.
Испытани  центральной нервной системы . Испытание модифицированного вздрагивани . Соединение 1А не ингибирует ре флекса уклонени  у крыс при дозе 15 мг/кг. Метаболическа  норма. Соединение 1А при дозе 5 мг/кг не повышает метаболизма (обмена веществ) у крыс.
Испытание активности на потребление пищи.
Испытани  проведены после 96 ч голодани  крыс (п 10 - 13),
Когда соединение 1А вводитс  подкожно при дозе 5 мг/кг, то главным образом, одночасовое потребление пищи значительно понижено, а когда были использованы более высокие дозы (10-15 мг/кг, подкожно ), п тичасовое потребление пищи было значительно понижено.
Действие на каталепсию.
Кататони , индуцируема  тетрабенази- ном при дозе 3 мг/кг, ингибируетс  в зависимости от дозы обоих соединений 1А и 1 В.
Е050-1А-2,6мг/кг;Е050-1В 2,9 мг/кг.
0
5
0
В табл.5 указаны значени  ЛDSO дл  испытанных соединений.
Из табл.5 видно, что соединени , полученные в услови х описываемого спосо- ба менее токсичны чем pCIP.
Благодар  высокому специфическому спектру фармакологической активности соединени  могут быть использованы в качестве антидепрессанта путем противодействи  св занному с возрастом ослаблению функции чернополосатого донаминэргиче- ского нейрона, улучшить качество жизни старых людей.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  (4-фторфенил)-1мeтил -этил-N-мeтил-N-пpoпйнилaминa формулы
    CHj-CH-N-CH-iCsCH
    Го) снз снз
    Испытание сексуальной активности крыс-самцов.
    На инертных крыс-самцов соединение 1А оказывает сильное, длительно продолжающее ст (улирующее действие. Возбужда- юща  похоть активность от одной единичной дозы (0,1 и 0,25 мг/кг соответственно ) значительно увеличивает количество э кул ций (внезапных извержений семенной жидкости) за 24 ч и 2 - 3 и 4 недель соответственно, после введени  соединени  1А, относительно контрол ,
    Токсичность.
    Испытани  проведены на самцах и самках крыс-альбиносов вида СГУ весом 100 - 120 г. Соединени  введены внутривенно и животные были под наблюдением в течение 48 ч.
    25 в виде рацемата или L-изомера или их солей путем конденсации 2-фенил изопропилпро- изводного общей формулы
    (JH-A 30 СНз
    k
    где А - NHCH3, с соединением B-R, где В - галоид:
    R - СН2С СН или СНаСВг СН2 в случае, если R - СН2СВг СН2, полученный продукт подвергают дегидро- галлоидированию и целевой продукт выдел ют в виде рацемата, L-изомера, в свободном виде или в солевой форме.
    Т а б л и ц а 1
    Та б л и ц а 2
    ТаблицаЗ
    Таблица4
    Таблицаб
SU864027653A 1984-05-31 1986-06-16 Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей SU1609443A3 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV930491A LV5228A3 (lv) 1984-05-31 1993-06-08 N-Ú2-(4-fluorfenil)-1-metil¾-etil-n-metil-n-propinilamina recemata vai l-izomera forma vai ta saju iegusanas panemiens
LTRP648A LT2174B (lt) 1984-05-31 1993-06-12 N-(2-(4-fluorfenil)-1-metil)-etil-n-metil-n-propinilamino gavimo budas racemato arba jo l-izomero, arba ju drusku pavidalu
MD94-0137A MD88C2 (ru) 1984-05-31 1994-04-21 Способ получения N-(2-(4-фторфенил)-1-метил)-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или -изомера, или их солей

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU842124A HU207282B (en) 1984-05-31 1984-05-31 Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1609443A3 true SU1609443A3 (ru) 1990-11-23

Family

ID=10957881

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864015073A SU1487810A3 (ru) 1984-05-31 1986-01-30 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-[2-(4-ФТОР-. ФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ >3ΤΗΠ-Ν-ΜΕΤΗΠ-Ν-ΠΡ0ПИНИЛАМИНА
SU864027653A SU1609443A3 (ru) 1984-05-31 1986-06-16 Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей
SU864027666A SU1549477A3 (ru) 1984-05-31 1986-06-16 Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864015073A SU1487810A3 (ru) 1984-05-31 1986-01-30 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-[2-(4-ФТОР-. ФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ >3ΤΗΠ-Ν-ΜΕΤΗΠ-Ν-ΠΡ0ПИНИЛАМИНА

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027666A SU1549477A3 (ru) 1984-05-31 1986-06-16 Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5008292A (ru)
EP (1) EP0186680B1 (ru)
JP (2) JPS61502259A (ru)
AT (1) AT394552B (ru)
AU (1) AU588757B2 (ru)
BG (1) BG61318B2 (ru)
CH (1) CH671574A5 (ru)
CS (1) CS271313B2 (ru)
DD (1) DD235065A5 (ru)
DE (2) DE3590241T (ru)
DK (1) DK166018C (ru)
ES (2) ES8609204A1 (ru)
FI (1) FI92053C (ru)
GB (1) GB2171694B (ru)
GE (3) GEP19970818B (ru)
HU (1) HU207282B (ru)
IL (1) IL75358A (ru)
MX (1) MX9203090A (ru)
PL (2) PL150477B1 (ru)
PT (1) PT80574B (ru)
SE (1) SE463261B (ru)
SU (3) SU1487810A3 (ru)
WO (1) WO1985005617A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2505528C2 (ru) * 2007-10-26 2014-01-27 Пирамал Имэджинг СА Соединения для применения в визуализации, диагностике и/или лечении заболеваний центральной нервной системы или опухолей

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3582060D1 (de) * 1984-11-22 1991-04-11 Sandoz Ag Homopropargylamine.
US5225446A (en) * 1990-08-31 1993-07-06 Deprenyl Animal Health, Inc. Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions
US5444095A (en) * 1991-04-04 1995-08-22 University Of Toronto, Innovations Foundation Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells
US5767164A (en) * 1991-04-04 1998-06-16 Innovations Foundation Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells
US5844003A (en) * 1991-04-04 1998-12-01 Innovations Foundation Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function
IL112819A (en) * 1991-10-16 2001-11-25 Teva Pharma Fluorinated 1-aminoindan compounds and a process for their preparation
HUT63579A (en) * 1991-12-20 1993-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes
US5169536A (en) * 1992-04-28 1992-12-08 Betz Laboratories, Inc. Detoxification agents for surfactant based biocides
IES940271A2 (en) * 1993-12-16 1994-11-16 Russinsky Ltd "A process for producing pharmaceutical compounds"
US5516747A (en) * 1994-04-18 1996-05-14 Henkel Corporation Pesticidal surfactant mixtures comprising alkyl polyglycosides and alkyl naphthalene sulfonates
DK0762877T3 (da) 1994-06-03 2001-07-16 Thejmde Trust Meta-substituerede arylalkylaminer og terapeutiske og diagnostiske anvendelser deraf
HU218927B (hu) * 1994-11-22 2000-12-28 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására
WO1996024346A1 (en) * 1995-02-10 1996-08-15 The University Of Toronto Innovations Foundation Deprenyl compounds for treatment of glaucoma
JP3087891B2 (ja) 1998-03-31 2000-09-11 東洋紡績株式会社 電解質測定用試薬組成物
HUP9902482A2 (hu) * 1999-07-22 2002-04-29 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. P-fluoro-selegilin alkalmazása neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására
CA2616918A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
CN102180798B (zh) * 2011-03-18 2013-11-06 湖北汉星化工新材料有限公司 一步法催化合成n,n-二乙基丙炔胺的方法
WO2015087094A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Semmelweis Egyetem New arylalkenylpropargylamine derivatives exhibiting neuroprotective action for the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1311843A (fr) * 1961-09-06 1962-12-14 Abbott Lab Procédé de préparation de nu-halobenzyl-nu-méthyl-2-propynylamines
US3142554A (en) * 1961-10-10 1964-07-28 Monsanto Co Controlling vegetation with aryl thioalkylamines
GB1027611A (en) * 1962-01-04 1966-04-27 May & Baker Ltd Phenoxy- and phenylthio-alkylamines and acid addition salts thereof
GB1031425A (en) * 1962-03-30 1966-06-02 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New aralkylamines and their preparation
DE1227447B (de) * 1962-03-30 1966-10-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen
GB1121857A (en) * 1965-01-05 1968-07-31 Science Union & Cie New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives
CH491855A (de) * 1965-02-08 1970-06-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisopropyl-Derivaten
US3485874A (en) * 1966-05-04 1969-12-23 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines
US3496195A (en) * 1966-05-11 1970-02-17 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
US3689504A (en) * 1970-12-24 1972-09-05 Abbott Lab N-substituted -alpha-methyl-3,4-(methylenedioxy) phenethylamines
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4105695A (en) * 1975-12-11 1978-08-08 Bristol-Myers Company 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-butanes
US4156017A (en) * 1977-02-22 1979-05-22 Schering Aktiengesellschaft Pesticides
US4200654A (en) * 1978-11-24 1980-04-29 Abbott Laboratories Ovicides
FR2486074A1 (fr) * 1979-12-14 1982-01-08 Lafon Labor Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент Швейцарии № 52468, кл. С07С87/28, опублик. 1972 Патент US N; 3485874, кл. 260-5708, опублик. 1969. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2505528C2 (ru) * 2007-10-26 2014-01-27 Пирамал Имэджинг СА Соединения для применения в визуализации, диагностике и/или лечении заболеваний центральной нервной системы или опухолей

Also Published As

Publication number Publication date
AT394552B (de) 1992-05-11
FI92053C (fi) 1994-09-26
PL150477B1 (en) 1990-05-31
DD235065A5 (de) 1986-04-23
EP0186680A1 (en) 1986-07-09
AU588757B2 (en) 1989-09-21
SE8600413D0 (sv) 1986-01-30
FI92053B (fi) 1994-06-15
DK166018B (da) 1993-03-01
DE3590241C2 (ru) 1991-08-01
PT80574A (en) 1985-06-01
GEP19960459B (en) 1996-07-15
US4960797A (en) 1990-10-02
CH671574A5 (ru) 1989-09-15
PT80574B (pt) 1987-08-19
FI860101A (fi) 1986-01-09
SU1487810A3 (ru) 1989-06-15
GEP19970786B (en) 1997-01-20
BG61318B2 (bg) 1997-05-30
HU207282B (en) 1993-03-29
JPH0564942B2 (ru) 1993-09-16
JPH0687798A (ja) 1994-03-29
FI860101A0 (fi) 1986-01-09
WO1985005617A1 (en) 1985-12-19
HUT37385A (en) 1985-12-28
GEP19970818B (en) 1997-01-30
ES8609204A1 (es) 1986-09-01
EP0186680B1 (en) 1988-03-30
GB2171694A (en) 1986-09-03
JPH0819057B2 (ja) 1996-02-28
CS271313B2 (en) 1990-09-12
DK45786D0 (da) 1986-01-30
ES552827A0 (es) 1987-04-16
DK45786A (da) 1986-01-30
DK166018C (da) 1993-07-12
JPS61502259A (ja) 1986-10-09
SE463261B (sv) 1990-10-29
MX9203090A (es) 1992-07-01
IL75358A (en) 1988-10-31
GB8602394D0 (en) 1986-03-05
ATA901585A (de) 1991-10-15
PL149288B1 (en) 1990-01-31
SU1549477A3 (ru) 1990-03-07
ES8704445A1 (es) 1987-04-16
DE3590241T (de) 1986-06-26
PL253737A1 (en) 1987-02-23
CS389585A2 (en) 1989-12-13
AU4437585A (en) 1985-12-31
SE8600413L (sv) 1986-01-30
GB2171694B (en) 1987-12-09
ES544400A0 (es) 1986-09-01
US5008292A (en) 1991-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1609443A3 (ru) Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей
EP0428434A2 (fr) Composés aromatiques aminés et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
LU82387A1 (fr) Esters d'acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces esters
EP0373998A1 (fr) Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CH627447A5 (en) Process for the preparation of 4-(hydroxyphenyl)alkanolamine derivatives
CH683996A5 (fr) Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
SU664561A3 (ru) Способ получени производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/-алкилкарбоновой кислоты или их солей
US4153728A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acid compounds and therapeutic compositions
FR2640971A1 (ru)
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
FR2460287A1 (fr) 9-aminoalkylfluorenes, leur preparation et leur utilisation therapeutique
JP3606326B2 (ja) 欝病、不安神経症およびパーキンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン
FR2584713A1 (fr) Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US4699928A (en) Fluoroallylamine derivatives
US4434176A (en) Use of 4-(2-benzoyloxy-3-tert-butylaminopropoxy)-2-methyl-indole for inducing beta-adrenoceptor blocade
LT3675B (en) Indenoindole copounds ii, process for preraring them and pharmaceutical composition containing them
CA2089349C (fr) Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
EP0015171B1 (fr) Dérivés condensés de pyrrolidine ou de pipéridine, leur procédé de préparation et composition les contenant
US3928621A (en) Antiinflammatory 2-(2-aminoalkylamino)-1,2-diphenylethanols
US4089966A (en) 5-N-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amino-1,2,4-oxadiazole derivatives, processes for their preparation and applications thereof
US4042584A (en) Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines
JPH11513694A (ja) フルオロ置換ベンゾイルプロピオン酸誘導体
US5118697A (en) Cyclic beta-ketoamide ACAT inhibitors
SU1400505A3 (ru) Способ получени производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей