CS271313B2 - Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production - Google Patents
Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271313B2 CS271313B2 CS853895A CS389585A CS271313B2 CS 271313 B2 CS271313 B2 CS 271313B2 CS 853895 A CS853895 A CS 853895A CS 389585 A CS389585 A CS 389585A CS 271313 B2 CS271313 B2 CS 271313B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- methyl
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 methyl inorganic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- SQYSLJVVDYDRJR-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-methylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CCN(C)C#CC SQYSLJVVDYDRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N (e)-1,2-dibromoprop-1-ene Chemical compound C\C(Br)=C/Br JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 2
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 claims description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 15
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 3
- ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001145 Nuclear Receptor Coactivator 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100022883 Nuclear receptor coactivator 3 Human genes 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002509 aphrodisiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Chemical group 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- DGXWNDGLEOIEGT-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-(4-fluorophenyl)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 DGXWNDGLEOIEGT-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WLQHWBDXLGARIQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-n-methyl-n-prop-1-ynylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC#CN(C)C(C)CC1=CC=C(F)C=C1 WLQHWBDXLGARIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromoprop-1-ene Chemical compound BrCC(Br)=C YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CCAQCUJAADGTGQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(methylamino)propyl]aniline Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C(N)C=C1 CCAQCUJAADGTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- RMXBOQCXULAXBO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)NC1=CC=C(F)C=C1 RMXBOQCXULAXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVDYRCRNAWXQDV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)cyclohexa-1,3-diene-1,2-diol Chemical compound NCCC1CC(O)=C(O)C=C1 JVDYRCRNAWXQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002896 effect on catalepsy Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical class CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000826 nictitating membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynal Chemical compound O=CC#C IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby N-[2-(4-fluorfenyl)-1-methyl]ethy1-N-methyl-N-propinylaminu, který je účinný hlavně jako selektivní inhibitor monoaminooxidázy В (MAO-B). Jedná se tedy o inhibici příjmu biogenních aminů a tyraminů v organismu.
V maáarských patentových spisech č. 154 060 a 154 655 Jsou popsány způsoby výroby derivátů fenylisopropylaminu a jejich opticky aktivních derivátů, které je možno, jak se uvádí zejména v patentovém spisu Č. 154 060, používat jako látky rozšiřující koronární cévy, dále jako halucinogenní látky, uklidňující látky, látky zvyšující práh pro bolest a látky napomáhající hubnutí. V patentovém spisu č. 154 655 se popisuje inhibiční účinnost opticky aktivních látek tohoto typu na monoaminooxidázu.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby N-[2-(4-fluorfenyl)-l-methyl]ethyl-N-methyl-N-propinylaminu vzorce I ch3 ch3
ve formě racemátu nebo ve formě opticky aktivních isomerů, jakož i adičních solí sloučeniny vzorce I s kyselinami, který spočívá v tom, Že se nechá reagovat amin obecného vzorce VI
(VI), ve kterém znamená atom vodíku nebo propinylovou skupinu a c
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII),
CS Z71 313 B2 ve kterém p
R 2namená atom fluoru, nitroskupinu, aminoskupinu nebo diazoniovou skupinu, takto získaný ketimin nebo oxyamin se redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX
ve kterém
R2, R4 a mají shora uvedené významy, načež se v libovolném pořadí přemění substituent R , má-li Jiný význam než atom fluoru, na atom fluoru případnou redukcí nitroskupiny na aminoskupinu, diazotací na fluoroborátové seskupení v přítomnosti kyseliny fluoroborité a přeměnou diazoniumfluoroborátu zahříváním na teplotu 70 až 90 °C na atom fluoru, nebo se substituent ve významu R4, nebo R^, znamená-li atom vodíku, alkyluje za účelem zavedení propinylové resp. methylové skupiny, a takto získaná sloučenina se popřípadě rozštěpí na opticky aktivní isomery nebo se popřípadě převede na adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny vzorce I a jejich isomery, jakož i jejich adiční soli s kyselinami Jsou podle výsledků různých pokusů výbornými inhibitory monoaminooxidáz. Tyto sloučeniny blokují selektivně inhibitor monoaminooxidázy В (МАО-В)· Mají také dlouhotrvající afrodisiakální účinek. Tyto látky mají rovněž velmi nízkou toxicitu.
Je významné, že kromě těchto typů účinnosti inhibují tyto látky také obecně příjem biogenních aminů a také tyraminu.
Vzhledem ke svrchu uvedeným vlastnostem jsou sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, zvláště vhodné к léčení starších lidí. V pokročilejším věku je možno podáváním sloučenin vzorce I zlepšit celkový stav zejména pokud jde o náladu, je zmožno zvýšit sexuální aktivitu a změny motorické soustavy je možno zbrzdit kontinuálním podáváním těchto sloučenin, čímž je možno zlepšit celkový životní stav starších lidí. Zdá se, že jde o látky, které působí proti poklesu koncentrace dopaminu v mozku, která pokračuje s věkem. Umožňuje lepší funkci mozku, aniž by přitom docházelo к ovlivnění postsynaptických dopaminových receptorů, mimoto látka tohoto typu zůstává účinná v průběhu mnoha let podávání a nemá Žádné nebo téměř žádné nežádoucí vedlejší účinky.
Není-li zdůrazněno, Že má jít o zvláštní isomer nebo sůl, jsou v průběhu přihlášky míněny vždy všechny isomery a soli sloučeniny vzorce I.
Vynález je založen na poznání, že ve skupině sloučenin , které jsou zařazeny jako N-alkyl-N-fenylalkylaminy ovlivňuje poloha substituentů na fenylovém zbytku a poloha těchto substituentů molekuly do té míry, Že účinnost nemůže být generalizována pro celou skupinu těchto sloučenin.
Zvláštní biologická účinnost, kterou bylo možno prokázat pro sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, tedy nemohla být připisována ani očekávána na základě dříve známých sloučenin, protože jde o účinek, který byl objeven pouze u některých zvláštních derivátů.
Amin obecného vzorce X а XII
CS 27’ 3’3 B2
(X)
CH, CH.
I 2 3 * I ’ CH - NH (XII)
R má svrchu uvedený význam, je možno podrobit methylaci a propinylaci. Uvedené reakce je možno provádět v libovolném pořadí.
Propinylaci je možno uskutečnit postupně tak, že se nejprve do molekuly zavede halogenpropylový nebo halogenpropenylový zbytek.
Je tedy možno postupovat tak, že se uvede do reakce amin obecného vzorce X nebo XII s 1 ,2-dibrompropenem a takto získaný 2-brompropenylový derivát se převede na požadovaný propinylový derivát odštěpením bromovodíku. Tuto reakci je možno provádět tak, že se uvede do reakce 2-brompropenylový derivát se zásadou nebo se zahřeje.
Methylace podle vynálezu se provádí tak, že se uvede do reakce amin obecného vzorce IX
CH, R5
I I 4
CH2 - CH - N - Iv
o v němž R má svrchu uvedený význam, s formaldehydem a kyselinou mravenčí.
Je také možno
CS 271 313 B2 postupovat tak, že se uvede do reakce amin obecného vzorce IX s methylesterem. Jako methylační činidlo je v tomto případě možno použít methylhalogenid, například methylbromid, dimethylsulfát, kyselinu methylsírovou nebo trimethylfosfát.
Podle dalšího provedení způsobu podle vynálezu Je možno zavádět do sloučenin, které neobsahují fluor, atom fluoru v libovolném stupni jejich syntézy. Je také možno postupovat tak, že se Jako výchozí látka užije sloučenina obecného vzorce XI
CH, R4
I I 5
CH2 - CH - N -
kde znamená nitroskupinu, aminoskupinu nebo diazoniovou skupinu, a
R4 a R5 mají svrchu uvedený význam.
Způsob podle vynálezu zahrnuje výrobu sloučeniny vzorce I v racemické i opticky aktivní formě. Opticky homogenní antipody je možno připravit dělením v Jakémkoliv stupni syntézy. Dělení Je možno provést již v počátečním stupni na výchozí látce. V tomto případě se užije pro syntézu levotočivý nebo pravotočivý výchozí materiál, obecného vzorce VII
(VII)
Je také možno postupovat tak, že se dělí sloučenina vzorce I. Reakci Je možno provádět známým způsobem tak, že se vytvoří diastereomerní pár solí, použitím vhodné opticky aktivní kyseliny, například kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné.
Olejovité, v tucích rozpustné sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, Je možno převést na soli, rozpustné ve vodě nebo Je možno uvolnit volnou látku z Její soli. Je možno připravit soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, mravenčí, maleinovou, vinnou, mléčnou, 3,5-dinitrobenzoovou, citrónovou nebo šíavelovou. Biologicky inertní nebo přijatelné soli nebo volná látka Jsou vhodné pro použití v lékařství.
Sloučeniny vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které uvedené látky obsahují Jako svou účinnou složku.
Tyto farmaceutické prostředky je možno připravovat známým způsobem Jako tablety, dražé, čípky, kapsle, roztoky, emulze, injekční přípravky spolu s běžnými přísadami, nosiči, kluznými látkami a plnivy.
Některé výchozí látky, zejména fluorované deriváty, nebyly dosud v literatuře známy
CS 271 31З B2 a proto bude příprava těchto sloučenin alespoň krátce popsána v příkladové části přihlášky.
Farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je možno podávat dospělým v geriatrických iniciacích v dávce 1 - 5 mg, Jako antidepresivní látky v dávce 20 - 50 mg, jako lék proti Parkinsonově chorobě v dávce 5 - 10 mg denně.
Výnález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
К roztoku 8,3 g (0,05 molu) (í)-N-methyl-[2-(4-fluorfenyl)-1-methyl]ethylaminu, 5,4 g (0,1 molu) propargylaldehydu se přidá v jediném podílu a pak se po částech přidá Ještě 100 ml 96% ethanolu a 3 g hliníkové fólie, aktivované chloridem rtulnatým při teplotě 20 až 30 °C. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí v 10% kyselině chlorovodíkové, roztok se extrahuje benzenem, alkalizuje přidáním 40% vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se znovu extrahuje benzenem. Benzenový roztok se vysuší a odpaří. Odparek se destiluje ve vakuu při tlaku 166 Pa. Tímto způsobem se získá 5,6 g (-)-N-methyl-N-propinyl[2-(4-fluorfenyl)-1-methyl]ethylaminu o teplotě varu 120 až 123 °C při tlaku 266 Pa.n^ = 1,5055· Teplota tání hydrochloridu je 130 až 132 °C.
Příklad 2 g (0,065 molu) 4 fluorfenylасеtonu a 5,3 g (0,097 molu) propargylaminu se rozpustí v 55 ml 96% alkoholu. Roztok se míchá půl hodiny při teplotě 60 °C a pak se přidá 1,75 g hliníkové fólie aktivované chloridem rtulnatým. Reakční směs se nechá stát přes noc, přidá se 15 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného, alkohol se oddestiluje a odparek se extrahuje benzenem. Benzenový roztok se extrahuje 10% kyselinou chlorovodíkovou, kyselá vodná fáze se alkalizuje a pak se extrahuje benzenem. Benzenová fáze se vysuší a odpaří a odparek se destiluje ve vakuu. Tímto způsobem se ve výtěžku 36 % získá 4,9 (-)-N-propinyl-[2-(4-fluorfenyl)-1-methyl] ethylaminu o teplotě varu 134 až 140 °C při tlaku 2 260 Pa. Пр° - 1,5031.
g svrchu získané sloučeniny se rozpustí ve 25 ml acetonu a pak se přidají 4 g uhličitanu draselného a 4 g methyljodidu. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se směs zfiltruje a odpaří. Odparek se rozpustí v 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, roztok se vyčeří, zfiltruje, alkalizuje přidáním 40% vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se extrahuje toluenem. Toluenový roztok se vysuší, okyselí se ethanolovým roztokem chlorovodíku a takto vysrážený produkt se oddělí filtrací a usuší. Tímto způsobem se získá 3,1 g (-)-N-methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorfenyl)-1 -methyl]ethylaminhydrochloridu o teplotě tání 131 až 133 °C.
Příklad 3 .
К roztoku 6,0 g (0,035 molu) (-)-N-methyl-[2-(4-fluorfenyl)-1-methyl]ethylaminu a 60 ml acetonu se přidá 33,6 g (0,24 molu) uhličitanu draselného a pak jeStě 7,45 g (0,037 molu) 2,3-dibrompropenu po kapkách při teplotě 25 až 30 °C za stálého míchání v průběhu 20 až 25 minut. Reakční směs se zahřívá 6 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zfiltruje a odpaří. Odparek se destiluje ve vakuu při tlaku 520 až 650 Pa. Tímto způsobem se získá 6,52 g (-)-N-methyl-N-(2-brom-3-propenyl)-[2-(4-fluorfenyl)-1-methyl]ethylaminu, výtěžek je 63,3 %· Teplota varu 142 až 143 °C, Пр° = ’,5234.
2,5 g svrchu uvedeného produktu se rozpustí v 35 ml ethanolu a pak se přidá 5 ml 50% roztoku hydroxidu draselného. Reakční směs se zahřívá 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje benzenem. Benzenový roztok se okyselí ethanolovým roztokem chlorovodíku. Vysrážený produkt se oddělí filtrací a usuší. Tímto způsobem se získá 2,2 g (-)-N-methyl-N-propinyl[2-(4-fluorfenyl)-1-methyl]ethylaminhydrochloridu o teplotě tání 131 až 133 °C.
CS 271 ЗВ B2
Farmakologické zkoušky
V průběhu jednotlivých testů budou pro účinné látky užity následující zkratky: IA = (-)-N-methyl-N-[(2-propinyl)-2-(4-fluorfenyl)-1-methyl]ethylaminhydrochlorid
IB = (-)-N-methyl-N-[(2-propinyl)-2-(4-fluorfenyl)-1-methyl]ethylaminhydrochlorid pCIP = (-)-N-methyl-N- [(2-propinyl)-2-(4-chlorfenyl)-1-methyl]-ethylaminhydrochlorid pBrP = (-)-N-methyl-N- [(2-propinyl)-2-(4-bromfenyl)-1-methyl]ethylaminhydrochlorid
1. Inhibiční účinnost na monoaminooxydázu (МАО)
1·1 Pokusy in vitro
1.1.1 Měření na homogenizátu z krysího mozku a ledvin, prostém jader
Užívá se způsob podle Biochem. Pharmacol. 1963, 12, 1417 a 1978, 27, 1739.
Substráty:
| MAO-B: MAO-A: | ’4C-PEA: ’4C-5HT: orgán | 0,2 5,0 | mM, specifická aktivita 0,5 | /UCi/Ml, /uCi/ml. | ||
| mM, specifická IB | aktivita 0,25 IA | |||||
| pCIP | pBrP | |||||
| 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 in 1 0 1 M | mozek | 4,57x10~8 | 4,17x10-8 | 1,48x1 O7 ' | 3,98x1 O-7 | |
| MAO-B | játra | 1,98x1 O“8 | 1,19x1 o-8 | 1X1 O-7 | ,64x1 O-7 | |
| (M) | ||||||
| selektivní | ||||||
| index | játra | 238,38 | 580,67 | 43,47 | 51 ,28 |
IC50 МАО-A selektivní index = —-------IC50 MAO-B
1.1.2 Měření na mitochondriích krysího mozku
Metoda: Z mozků krysích samců CFY o hmotnosti 200 až 250 g se připraví mitochondrie následujícím způsobem:
Po dekapitaci se připraví tkáňový homogenát v 0,25M sacharóze. Homogenát se odstředí 10 minut při 1000 g a supernatant se znovu odstředí 15 minut při 9000 g, sediment se smísí s 0,25M sacharózou.
Substráty:
МАО-A: 6x10-4 Μ 5HT
MAO-B: 2x10-5 Μ PEA
Výsledky: hodnoty ΙΟ^θ (M) pro sloučeninu IA
MAO-A: 5x105
MAO-B: 3x10“8 .2 Pokusy in vivo při použití bez jaderného homogenátu krysího mozku a krysích jater
Metoda: Krysám se podkožně podá různá dávka zkoumané látky a čtyři hodiny po podání se orgány vyjmou a aktivita МАО se měří způsobem, popsaným v odstavci 1.1.1.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
CS 271 ЗВ B2 orgán
ΙΒ
ΙΑ pBrP ID50 МАО-В (mg/kg) mozek
0,104
0,076
5,61 játra
0,772
0,292
8,85 selektivní index játra
148,8
13,33 id50 MAO-A selektivní index = —--——— id50 MAO-B
Po podávání, trvajícím 21 dnů při denní dávce 0,25 mg/kg sloučeniny IA byla inhibice MAO-B 92 až 94 % vyjádřeno v % kontroly a inhibice MAO-A byla 0 %.
2. Inhibiční účinnost na příjem tyraminu u plicní tepny králíka
Králíci obojího pohlaví o hmotnosti 2 až 4 kg byli usmrceni ranou do týla a okamžitě potom byla vyjmuta srdce a byla uložena do Krebsova roztoku, zásobeného kyslíkem. Složení Krebsova roztoku bylo následující (mnol(litr): chlorid sodný 111, chlorid draselný 4,7, chlorid vápenatý 2,52, síran hořečnatý 1,64, hydrogenuhličitan sodný 25, dihydrogenuhličítán draselný 1,2, glukóza 11. Céva byla očištěna od pojivové tkáně a z tkáně byla vyříznuta spirála o šířce 1,5 mm. Takto získaný segment cévy byl uložen do orgánové lázně o objemu 5 ml s obsahem Krebsova roztoku, lázní byla probublávána směs plynů, sestávající z 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, teplota lázně byla udržována na 37 °C. Aktivita byla zaznamenána semiisometrickým kompenzografem při použití předpětí 1 g.
Příjem tyraminu byl inhibován na svrchu uvedeném preparátu sloučeninou IB v závislosti na použité dávce. IC 50 = 5,4 x КГ5 M.
3. Inhibice příjmu biogenních aminů (metoda: J. Pharm. Exp. Ther. (1969) £65, 78-86)
| látka | koncentrace vážící se látky (M) | oblast | IA IC50 (M) |
| NA | 5x108 | hypothalamus | 8x106 |
| 5HT | 1 xlO'7 | hypocampus | 6x1 O-4 |
| DA | 1x1 O’7 | striatum | 2x1 O-7 |
NA: ^H-noradrenalin
5HT: ^H-5-hydroxytryptamin
DA: ^H-dopamin
4. Stimulace účinnosti zevního fenethylaminu (PEA) in vivo (MAO-B)
4.1 Stimulační účinnost na membrána nictitating na anestetizované kočce
Membrána nictitating se stahuje po nitrožilní aplikaci v závislosti na PEA. Křivky účinnosti PEA v závislosti na dávce jsou posunuty doleva po nitrožilním podání sloučeniny IA v dávce 0,1 nebo 0,25 mgAg.
4.2 Vzestup stereotypního chování vyvolaného PEA
Metoda: Arzneimittel Forsch. (Drug Research) 22, 1178 (1972)
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
CS 271 3’3 В2 8
| sloučenina | mgAg | max. score | celkové score |
| 4- | |||
| kontroly | - | 0,5-0,22 | 1,17-0,54 |
| IA | 0,25 | 2,17-0,3’· | 8,17-0,87 |
| 0,1 | 1,67-0,21 | 5,67-0,49 | |
| 0,05 | 1,0-0,37 | 2,83-1,01 |
Účinnost ΡΕΑ v dávce 40 mg/kg Je potenciována sloučeninou IA v dávce 0,05 až 0,25 mgAg podkožně v závislosti na výšce dávky.
5. Pokusy s ústřední nervovou soustavou
5.1 Modifikovaný test s destičkou
Sloučenina IA nezpůsobuje inhibice obranných reflexů u krysy v dávce 15 mg/kg (methoda podle Knolla 1963).
5.2 Metabolický test
Sloučenina IA v dávce 5 mg/kg nezvyšovala metabolismus krys (metoda podle Issekutze 1942).
5.3 Účinnost na příjem potravin
Pokus byl prováděn po 96 hodinách hladovění na skupinách krys po 10 až 13 krysách. Sloučenina IA při podkožním podání v dávce 5 mg/kg snižovala příjem potravy statisticky významně převážně v první hodině po podání, při použití vyšších dávek 10 až 15 mg/kg podkožně došlo v prvních pěti hodinách к statisticky významnému poklesu příjmu potravy.
5.4 Účinek na katalepsii
Katatonie, vyvolaná dávkou 3 mg/kg tetrabenzinu byla inhibována v závislosti na dávce sloučeninami IA i IB.
ED50-IA =2,6 mgAg ED^q-IB = 2,9 mgAg.
6. Vliv na sexuální aktivitu u krysích samců
U krysích samců byla sloučenina IA silnou dlouhotrvající stimulační látkou. Po jediné dávce 0,1 mg/kg a 0,25 mgAg podstatně zvýšila uvedená sloučenina počet ejakulací 24 hodin, 2 až 3 týdny a 4 týdny po podání ve srovnání s kontrolními zvířaty. Byl tedy prokázán afrodisiakální účinek této látky při způsobu, který byl popsán v publikaci Medical science 33, 179-180, (1982).
7. Toxicita
Zkoušky byly prováděny na bílých krysích samcích i samicích CFY o hmotnosti 1 00 až 120 g. Sloučeniny byly podávány nitrožilně, zvířata byla pozorována 48 hodin.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
ΙΑ IB pCIP
64 35 mg/kg
Farmaceutické prostředky
Příklad A
Smísí se následující složky:
g (-)-N-methyl-N-propargy1-(2-(4-fluoгfeny 1)-1-methyl] ethylaminohydrochloridu g mastku
CS 271 31З B2 g stearanu hořečnatého g polyvinylpyrrolidonu g kukuřičného škrobu
0 g laktózy
Složky se homogenizují a ze získané směsi se vylisuje 1000 tablet.
Příklad В
Smísí se následující složky:
110 g (-)-N-methyl-N-propargyl[2-(4-fluorfenyl)-!-methyl]ethylaminohydrochloridu g mastku g stearanu hořečnatého g polyvinylpyrrolidonu
100 g bramborového škrobu
150 g laktózy
Všechny složky se důkladně promísí a ze vzniklé směsi se vylisuje 1000 tablet.
Vynález bude dále osvětlen dalšími příklady výroby účinných látek.
Příklad 4
16,7 g (l)-N-methyl-[2-(4-fluorfenyl)-1-methyl]ethylaminu se rozpustí ve 150 ml acetonu a za stálého míchání se přidá 69,2 g uhličitanu sodného. Pak se přidá Ještě 13,3 6 allylbromidu a reakční směs se zahřívá 8 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se z filtruje. Filtrát se odpaří a nechá se destilovat ve vakuu. Tímto způsobem se získá 15,2 g (-)-N-methyl-N-(2-propenyl)-[2-(4-fluorfenyl)-!-methyl] ethylaminu. Tento produkt se rozpustí ve 100 ml tetrachlormethanu a po kapkách se přidá 11,8 g bromu. Pak se směs Ještě 8 hodin míchá, načež se roztok odpaří a odparek se rozpustí ve 400 ml ethanolu. Pak se přidá Ještě Ю0 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 50 % hmotnostních a reakční směs se zahřívá 20 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po odpaření ethanolu se přidá voda a směs se extrahuje benzenem. Benzenový roztok se extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a po přidání hydroxidu sodného a extrakce benzenem se opakuje. Benzenový extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se nechá destilovat ve vakuu, Čímž se získá 5,6 g (-)-N-methyl-N-(2-propinyl)-[2-(4-fluorfenyl)-1-methyl]ethylaminu. Teplota varu je 90 až 93 °C při tlaku 80 Pa.
Příklad 5 g 4-fluor fenyl асе tonu a 6,9 g N-methylpropargylaminu se rozpustí v 60 ml 96% ethanolu. Pak se přidá 1,8 g hliníkové fólie, aktivované chloridem rtutnatým při teplotě 60 °C, a směs se míchá 10 hodin, pak se zfiltruje a odpaří. Odparek se rozpustí v 10% kyselině chlorovodíkové a pak se extrahuje benzenem. Vodná vrstva se alkalizuje, extrahuje benzenem, načež se benzenový extrakt vysuší a odpaří. Odparek se nechá destilovat ve vakuu. Tímto způsobem se získá 5,1 g (-)-N-methyl-N-(2-propinyl)-[2-(4-fluorfenyl)-!-methyl]ethylaminu o teplotě varu 120 až 123 °C při tlaku 266 Pa.
Пр° = 1 ,5058
Příklad 6
Roztok 8,2 g (0,05 molu) (-)-N-methyl-2-(4-aminofenyl)-1-methylethylaminu (maóarský patentový spis č. 154 060) ve 30 ml 56% kyseliny fluoroborité a 3,5 g (0,051 molu) dusitanu sodného ve 25 ml vody se současně po kapkách přidává do 100 ml 56% kyseliny fluoroborité za stálého míchání a chlazení na teplotu -5 až -7 °C tak, aby malý přebytek roztoku nitritu byl vždy přítomen v reakční směsi v průběhu přidávání. Směs se pak míchá dalších 30 minut při teplotě -5 až -7 °C, přičemž se po malých podílech přidává 2,5 g čerstvě připraveného chloridu měrného. Pak se směs míchá Ještě 2 hodiny při teplotě místnosti a pak Ještě další dvě hodiny při teplotě 80 až 90 °C. Pak se směs zchladí, extrahuje se etherem a kyselá vodná vrstva se alkalizuje přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného a pak se extrahuje benzenem. Po vysušení se benzenový extrakt odpaří a odparek se nechá extrahovat při tlaku с
CS 271 31З В2
330 Pa. Jako hlavní podíl se získá 5,6 g (Í)-N-methyl-2-( 4-fluorfenyP-1-methylethylaminu o teplotě varu 87 až 90 °C při tlaku 1 330 Pa.
Příklad 7
К 7,65 β (0,05 molu) (Í)-2-(4-fluorfenyl)-l-methylethylaminu (belgický patentový spis Č. 609 630) ve 25 ml benzenu se přidá 5,3 β (0,05’ molu)destilovaného benzaldehydu a získaný roztok se nechá stát přes noc a pak se vysuší. К vysušenému roztoku se přidá
6,3 β (0,05 molu) dimethylsulfátu, načež se směs vaří 3 hodiny pod zpětných chladičem, pak se zchladí za stálého míchání a pak se přidá roztok 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 50 ml vody. Směs se ještě hodinu míchá, načež se obě vrstvy od sebe oddělí, kyselá vodná vrstva se alkalizuje přidáním hydroxidu sodného a pak se extrahuje benzenem. Benzenový roztok se vysuší a odpaří a odparek se nechá destilovat ve vakuu. Získá se 4,15 g hlavního podílu o teplotě varu 87 až 90 °C při tlaku 1 330 Pa. Tento podíl se rozpustí ve 40 ml toluenu, přidá ве 23,5 g (0,17 molu) uhličitanu draselného a pak po kapkách roztok 3,65 g (0,031 molu) propargylbromidu v 60% toluenu a směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje a filtrát se okyselí na pH 3 ethanolem s obsahem 31 % kyseliny chlorovodíkové. Krystalický produkt se oddělí filtrací a nechá se překrystalovat ze směsi ethanolu a etheru. Tímto způsobem se získá 2,1 g (-)-N-methyl-N-propinyl-2-(4-fluorfenyl)-1-methyl-1-ethylaminhydrochloridu o teplotě tání 130 až 132 °C.
Příklad 8
7,4 β (0,0443 molu) (-)-N-methyl-[2-(4-fluorfenyl)-l-methyl]-ethylaminu (optická otáčivost Μρθ = -3,44° v ethanolu) se rozpustí v 60 ml acetonu, pak se přidá 28,9 β 0,2’ molu uhličitanu draselného a pak Ještě po kapkách za stálého míchání roztok 7,56 g (0,045 molu) propargylbromidu v 60% toluenu. Reakční směs se míchá 3 až 4 hodiny při teplotě 35 až 40 °C, pak se zfiltruje, promyje se acetonem a zfiltruje a filtrát se odpaří. Takto získaný odparek se destiluje při tlaku 0,014 MPa. Tfmto způsobem se získá 3,3 β (-)-N-methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorfenyl)-1-methyl]-ethylaminu o teplotě varu 120 až 1 22 °C. η^θ = 1,5052. Hydrochlorid má teplotu tání 169 až 171 °C. [α]2θ = -6,2° z ethanolu, c = 2,4. Μρθ = -10,98° ve vodě, c = 2,9.
Příklad 9
1,53 β (0,00916 molu) (Í)-N-methyl-[2-(4-fluorfenyl)-1-methyl] -ethylaminu a 1,46 g (0,00973 molu) kyseliny D-vinné se rozpustí v 15 ml ethanolu. Vzniklý roztok se zchladí na teplotu -Ю °C a nechá se krystalizovat 6 až 8 hodin. Získaný krystalický produkt se oddělí filtrací a promyje se chladným ethanolem. Tímto způsobem se získá 1,15 g soli s teplotou tání 88 až 94 °C.
0,5 β této soli se uvede do suspenze ve 3,2 ml vody a pak se přidá 1,3 ml 10% hydroxidu sodného, načež se směs extrahuje etherem. Organické fáze se slijí, vysuší se bezvodým síranem sodným a pak se odpaří.
Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá (-)-N-[2-(4-fluorfenyl)-1-methyl]-ethyl-N-methylemin. Optická otáčivost [*]= -0,632° v ethanolu.
Příklad Ю ml 31,1% methanolového roztoku methylaminu a 15,2 g (0,01 molu) 4-fluorfenylacetonu se smísí za stálého chlazení. Pak se přidá 6,8 g paladia na aktivním uhlí a směs se zahřeje na teplotu 40 °C. Reakce se provádí v tlaku 1 MPa celkem 4 hodiny. Získaný roztok se zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 50 ml benzenu a roztok se vlije do 30 ml kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se alkalizuje a pak se extrahuje benzenem. Po vysušení se benzen odpaří a odparek se destiluje ve vakuu, Čímž se ve výtěžku 81,4 % získá 13,6 g
N-methyl-[2-(4-fluorfenyl)-l-methyl]-ethylaminu s teplotou varu 87 až 89 °C. η^θ = i ,4922.
CS 271 3'3 B2
Claims (11)
1. Způsob výroby N-[2-(4-fluorfenyl)-1-methyl] ethyl-N-methyl-N-propinylaminu vzorce I
CH, CH.
ve formě racemátu nebo ve formě opticky aktivních isomerů jakož i adičních solí sloučeniny vzorce I s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce VI (VI), ve kterém znamená atom vodíku nebo propinylovou skupinu a ε
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VII
CH2 — CO — Cn^ ve kterém
R znamená atom fluoru, nitroskupinu, aminoskupinu nebo diazoniovou skupinu, takto získaný ketimin nebo oxyamin se redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX (IX),
CS 271 313 B2 ve kterém
R2, R^ a mají shora uvedené významy, načež se v libovolném pořadí přemění substituent R , má-li jiný význam než fluor*, zul atom fluoru případnou redukcí nitroskupiny na aminoskupinu, diazotací na fluoroborátové seskupení v přítomnosti kyseliny fluoroborité a přeměnou diazoniumfluoroborátu zahříváním na teplotu 70 aŽ 90 °C na atom fluoru, nebo se substituent ve významu R^ nebo R^, znamená-li atom vodíku, alkyluje za účelem zavedení propinylové resp. methylové skupiny, a takto získaná sloučenina se popřípadě rozštěpí na opticky aktivní isomery nebo se popřípadě převede na adiční soli s kyselinami.
2· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IX, ve kterém R2 a R^ mají význam uvedený v bodě 1 a R^ znamená atom vodíku, působí methylesterem anorganické kyseliny nebo organické sulfonové kyseliny nebo formaldehydem a kyselinou mravenčí.
3» Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IX, ve 2 4 5 kterém R a R mají význam uvedený v bodě 1 a Ry znamená atom vodíku, methyluje působením dimethylsulfátu, methylhalogenidu, trimethylfosfátu nebo methylsírové kyseliny.
4. Způsob podle bodu 1 , vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IX, ve kterém R2 a R^ mají význam uvedený v bodě 1 a R^ znamená atom vodíku, působí propinylhalogenidem, propinylesterem sulfonové kyseliny nebo formaldehydem a acetylenem.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se propinylace provádí postupně přes odpovídající halogenpropylový a propenylový derivát.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce X
CH3 ve kterém
R má význam uvedený v bodě 1, nebo amin obecného vzorce XII
CH.
ve kterém
R má význam uvedený v bodě 1, (XII),
CS 27 1 313 B2 s 1 ,2-dibrompropenem, načež se získaný 2-brompropenylderivát převede zahříváním na teploty 80 až 1'0 °C nebo působením báze na Žádaný propinylderivát.
7. Způsob podle bodu се XI až 6, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzor(XI) ve kterém znamená nitroskupinu, aminoskupinu nebo diazoniovou skupinu a a 5
R a R^ mají význam uvedený v bodě 1 , převede skupina R^ na atom fluoru redukcí nitroskupiny na aminoskupinu a diazotací aminoskupiny v přítomnosti kyseliny fluoroborité na fluoroborátovou skupinu a následujícím převedením na atom fluoru.
8. Způsob podle bodu 1 až 7, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IX, ve kterém R^, R^ a R^ mají význam uvedený v bodě 1, používá v opticky aktivní formě.
9. Způsob podle bodu 1 až 8, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I a sloučeni3 4 5 ny obecného vzorce XI, ve kterém R , R a Ry mají vyznám uvedený v bodě 7, rozštěpí na opticky aktivní isomery.
10. Způsob podle bodu 9, vyznačující ae tím, že se rozštěpení provádí vytvořením diastereomerního páru solí reakcí s opticky aktivní kyselinou.
11. Způsob podle bodu 1 až 10, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I převede na sůl působením anorganické nebo organické kyseliny, výhodně chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny, sírové kyseliny, fosforečné kyseliny, octové kyseliny, mravenčí kyseliny, maleinové kyseliny, vinné kyseliny, mléčné kyseliny, 3,5-dinitrobenzoové kyseliny, citrónové kyseliny nebo šíavelové kyseliny.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS874595A CS271341B2 (en) | 1984-05-31 | 1987-06-22 | Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production |
| CS874596A CS271342B2 (en) | 1984-05-31 | 1987-06-22 | Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842124A HU207282B (en) | 1984-05-31 | 1984-05-31 | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS389585A2 CS389585A2 (en) | 1989-12-13 |
| CS271313B2 true CS271313B2 (en) | 1990-09-12 |
Family
ID=10957881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS853895A CS271313B2 (en) | 1984-05-31 | 1985-05-30 | Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5008292A (cs) |
| EP (1) | EP0186680B1 (cs) |
| JP (2) | JPS61502259A (cs) |
| AT (1) | AT394552B (cs) |
| AU (1) | AU588757B2 (cs) |
| BG (1) | BG61318B2 (cs) |
| CH (1) | CH671574A5 (cs) |
| CS (1) | CS271313B2 (cs) |
| DD (1) | DD235065A5 (cs) |
| DE (2) | DE3590241T (cs) |
| DK (1) | DK166018C (cs) |
| ES (2) | ES8609204A1 (cs) |
| FI (1) | FI92053C (cs) |
| GB (1) | GB2171694B (cs) |
| GE (3) | GEP19970786B (cs) |
| HU (1) | HU207282B (cs) |
| IL (1) | IL75358A (cs) |
| MX (1) | MX9203090A (cs) |
| PL (2) | PL150477B1 (cs) |
| PT (1) | PT80574B (cs) |
| SE (1) | SE463261B (cs) |
| SU (3) | SU1487810A3 (cs) |
| WO (1) | WO1985005617A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3582060D1 (de) * | 1984-11-22 | 1991-04-11 | Sandoz Ag | Homopropargylamine. |
| US5225446A (en) * | 1990-08-31 | 1993-07-06 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions |
| US5767164A (en) * | 1991-04-04 | 1998-06-16 | Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
| US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
| US5444095A (en) * | 1991-04-04 | 1995-08-22 | University Of Toronto, Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
| IL99759A (en) * | 1991-10-16 | 1997-06-10 | Teva Pharma | Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
| US5169536A (en) * | 1992-04-28 | 1992-12-08 | Betz Laboratories, Inc. | Detoxification agents for surfactant based biocides |
| IES61604B2 (en) * | 1993-12-16 | 1994-11-16 | Russinsky Ltd | A process for producing pharmaceutical compounds |
| US5516747A (en) * | 1994-04-18 | 1996-05-14 | Henkel Corporation | Pesticidal surfactant mixtures comprising alkyl polyglycosides and alkyl naphthalene sulfonates |
| PT762877E (pt) * | 1994-06-03 | 2001-08-30 | Thejmde Trust | Arilalquilaminas meta-substituidas e suas aplicacoes terapeuticas e de diagnostico |
| HU218927B (hu) * | 1994-11-22 | 2000-12-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására |
| CA2212412A1 (en) | 1995-02-10 | 1996-08-15 | The University Of Toronto Innovations Foundation | Deprenyl compounds for treatment of glaucoma |
| JP3087891B2 (ja) | 1998-03-31 | 2000-09-11 | 東洋紡績株式会社 | 電解質測定用試薬組成物 |
| HUP9902482A2 (hu) * | 1999-07-22 | 2002-04-29 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | P-fluoro-selegilin alkalmazása neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására |
| AU2006265639A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
| EP2053033A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| CN102180798B (zh) * | 2011-03-18 | 2013-11-06 | 湖北汉星化工新材料有限公司 | 一步法催化合成n,n-二乙基丙炔胺的方法 |
| WO2015087094A1 (en) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Semmelweis Egyetem | New arylalkenylpropargylamine derivatives exhibiting neuroprotective action for the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1311843A (fr) * | 1961-09-06 | 1962-12-14 | Abbott Lab | Procédé de préparation de nu-halobenzyl-nu-méthyl-2-propynylamines |
| US3142554A (en) * | 1961-10-10 | 1964-07-28 | Monsanto Co | Controlling vegetation with aryl thioalkylamines |
| GB1027611A (en) * | 1962-01-04 | 1966-04-27 | May & Baker Ltd | Phenoxy- and phenylthio-alkylamines and acid addition salts thereof |
| DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
| GB1031425A (en) * | 1962-03-30 | 1966-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New aralkylamines and their preparation |
| GB1121857A (en) * | 1965-01-05 | 1968-07-31 | Science Union & Cie | New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives |
| CH491855A (de) * | 1965-02-08 | 1970-06-15 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisopropyl-Derivaten |
| US3485874A (en) * | 1966-05-04 | 1969-12-23 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines |
| US3496195A (en) * | 1966-05-11 | 1970-02-17 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts |
| US4137328A (en) * | 1970-07-18 | 1979-01-30 | Pfizer Inc. | Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants |
| US3689504A (en) * | 1970-12-24 | 1972-09-05 | Abbott Lab | N-substituted -alpha-methyl-3,4-(methylenedioxy) phenethylamines |
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| US4105695A (en) * | 1975-12-11 | 1978-08-08 | Bristol-Myers Company | 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-butanes |
| US4156017A (en) * | 1977-02-22 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Pesticides |
| US4200654A (en) * | 1978-11-24 | 1980-04-29 | Abbott Laboratories | Ovicides |
| FR2486074A1 (fr) * | 1979-12-14 | 1982-01-08 | Lafon Labor | Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1984
- 1984-05-31 HU HU842124A patent/HU207282B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-30 CS CS853895A patent/CS271313B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 DE DE19853590241 patent/DE3590241T/de active Pending
- 1985-05-31 DE DE3590241A patent/DE3590241C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-31 ES ES544400A patent/ES8609204A1/es not_active Expired
- 1985-05-31 EP EP85902626A patent/EP0186680B1/en not_active Expired
- 1985-05-31 GB GB08602394A patent/GB2171694B/en not_active Expired
- 1985-05-31 JP JP60502561A patent/JPS61502259A/ja active Granted
- 1985-05-31 IL IL75358A patent/IL75358A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 PL PL1985276231A patent/PL150477B1/pl unknown
- 1985-05-31 DD DD85276869A patent/DD235065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 PL PL1985253737A patent/PL149288B1/pl unknown
- 1985-05-31 AT AT0901585A patent/AT394552B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 WO PCT/HU1985/000035 patent/WO1985005617A1/en active IP Right Grant
- 1985-05-31 AU AU44375/85A patent/AU588757B2/en not_active Ceased
- 1985-05-31 PT PT80574A patent/PT80574B/pt not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-09 FI FI860101A patent/FI92053C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 SE SE8600413A patent/SE463261B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 DK DK045786A patent/DK166018C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 SU SU864015073A patent/SU1487810A3/ru active
- 1986-02-28 ES ES552827A patent/ES8704445A1/es not_active Expired
- 1986-05-31 CH CH209/86A patent/CH671574A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 SU SU864027653A patent/SU1609443A3/ru active
- 1986-06-16 SU SU864027666A patent/SU1549477A3/ru active
-
1987
- 1987-11-25 US US07/129,342 patent/US5008292A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-15 US US07/311,436 patent/US4960797A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-22 MX MX9203090A patent/MX9203090A/es unknown
-
1993
- 1993-01-14 JP JP5005262A patent/JPH0819057B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-12 GE GEAP19931396A patent/GEP19970786B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931392A patent/GEP19960459B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931403A patent/GEP19970818B/en unknown
- 1993-12-02 BG BG98264A patent/BG61318B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS271313B2 (en) | Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production | |
| US4476136A (en) | Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof | |
| EP0284621B1 (en) | New psychostimulant agent | |
| RU2213743C2 (ru) | Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты) | |
| BRPI0614805A2 (pt) | poliaminas úteis como produtos terapêuticos antiparasìticos e anticáncer e como inibidores de demetilase lisina-especìficos | |
| JPS638935B2 (cs) | ||
| JPH05148197A (ja) | フエノキシフエニル誘導体 | |
| IE44904B1 (en) | Aminophosphonous acids and processes for their preparation | |
| US5220068A (en) | Psychostimulant agent | |
| JPS63310872A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| FR2584713A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| CA1085400A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives phenoxy | |
| US4719223A (en) | Imidazolethiol dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| JPS59141558A (ja) | ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物 | |
| CA1055044A (en) | Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity | |
| CS271341B2 (en) | Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production | |
| HU176075B (en) | Process for preparing new guanylhydrazone derivatives and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| CA1245673A (en) | Medicine and its preparation | |
| JPH02193985A (ja) | ドーパミン―β―ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| CH625249A5 (en) | Process for the preparation of imidazothiazole derivatives | |
| US4873357A (en) | Trifluoro acetyl-cyano-aniline intermediates for dopamine-βhydroxylase inhibitors | |
| RU2015960C1 (ru) | Способ получения фенилалкиламинов или солей этих соединений | |
| KR800001545B1 (ko) | 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| CS244445B2 (en) | 1-phenylimidazolidine-2-on's new derivatives production method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20000530 |