SU1549477A3 - Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей - Google Patents

Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей Download PDF

Info

Publication number
SU1549477A3
SU1549477A3 SU864027666A SU4027666A SU1549477A3 SU 1549477 A3 SU1549477 A3 SU 1549477A3 SU 864027666 A SU864027666 A SU 864027666A SU 4027666 A SU4027666 A SU 4027666A SU 1549477 A3 SU1549477 A3 SU 1549477A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
fluorophenyl
mao
salts
mol
Prior art date
Application number
SU864027666A
Other languages
English (en)
Inventor
Эчери Золтан
Кнолл Йожеф
Шомфаи Ева
Терек Золтан
Синньеи Ева
Можолич Карой
Original Assignee
Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to MD94-0136A priority Critical patent/MD87C2/ru
Application filed by Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие) filed Critical Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU1549477A3 publication Critical patent/SU1549477A3/ru
Priority to LV930488A priority patent/LV5227A3/xx
Priority to LTRP649A priority patent/LT2175B/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  аминов, в частности способа получени  N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей, обладающих антидепрессивным действием и ингибирующих поглощение биогенных аминов, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией фенилизопропильного производного общей формулы X-CH(CH3)-CH2-C=CH-CH=CY-CH=CH, где X - галоид, тозилат
Y- фтор, NO2, с амином общей формулы HNR1R2, где R1=-CH2-C=CH, водород
R2 - фтор, метил. В случае, если R1-H, полученный продукт обрабатывают HC=C-CH2, BR, в случае, если Y-NO2, продукт восстанавливают и затем полученное аминопроизводное диазотируют в среде фторборной кислоты с последующим разложением диазонийфторбората хлоридом меди. Целевой продукт выдел ют в виде рацемата, L-изомера или его соли. Новые соединени   вл ютс  селективными ингибиторами МАО-В-типа (фермент моноаминоксидаза), ингибируют поглощение катехоламинов и косвенно действующих моноаминов (например, тирамина) и защищают нейроны от эндогенно (6-ОНДА) и экзогенно (МРТР) селективно действующих токсинов при токсичности ЛД50=60-64 мг/кг. 5 табл.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  нового соединени  (4-фторфенил)-1-метил -этил-М-метил- N-пропиниламина () и его солей, которые получают в форме рацемата или оптически-активного изомера,обладают антидепрессивным действием,  вл  сь при этом ингибитором поглощени  биогенных аминов, и в силу указанных свойств, могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - вы вление в р ду N-фенилизопропилалкиламинов новых соединений, обладающих более высокой антидепрессантной активностью в сочетании с избирательным ингибирующим МАО - В эффект действием.
Пример 1, В запа нной трубке в течение 5 ч нагревают 1,72 г 1-(4- фторфенил)-2-хлорпропана и 1,4 г N- метил-пропаргиламина. Реакционную смесь раствор ют в 30%-ном водном этаноле, содержащем хлористоводородную кислоту, и выпаривают. Из остатка получают 0,35 г хлоргидрата (i:)- N-Meran-N-( 2-пропинил)- 2-( 4-фторфенил )-1-метшГ этиламина. Т.пл, 130-132°С.
Приме р20 8,6г (0,05 моль)
3 мм рт.сто,
1,5072) раствор ют в 16 мл ацетона, куда добавлено 2,65 г метилиодида. Смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч, затем фильтруют и выпаривают о Остаток раствор ют в 10%-ном растворе сол ной кислоты, осветл ют и фильтруют.Фильтрат подщелачивают и экстрагируют тоЮ луолом. После сушки толуоловый раствор подкисл ют этанольным раствором , сол ной кислоты0 Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и высушивают . Таким образом получают 2,1 г
J5 хлористоводородного (i)-N-MeTHn-N- пропинил- J2-(4-фторфенил)-1-метил - этиламина, т,пл0 131 133°С.
П р и м е р 4. 16,72 г (0,1 моль) (Ј)-№-метил- 2-(4-фторфенил )-1-ме1- (4-фторфенил)-2-хлорпропана и 25 мл 20 тип -этиламина, полученного по способу , описанному в примере 2, привод т во взаимодействие с 7,5 г (0,05 моль) D-винной кислоты,растворенной в 1,4 мл воды, и 5 г (0S05 моль) 37%-ной сол ной кислоты в течение 5 ч при 0-5°С. Выделившуюс  соль отфильтровывают и промывают водой.
10 г (0,028 моль) из 13,9 г полученного таким образом дигидрата (Ј)-И-метил- 2-(4-фторфенил)-1-ме- тшГ|-этиламингемитартрата (тс.пл 88-91°С) раствор ют в воре} подщелачивают и экстрагируют дихлормета- ном„ Органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают„ Остаток раствор ют с 60 мл ацетона, затем до25%-ного метиламина привод т во взаимодействие в герметичной трубке в течение 5 ч при 70-80СТС. Смесь охлаждают , подщелачивают и экстрагируют бензолом0 Соединенную органическую 25 фазу высушивают, фильтруют и выпаривают о Остаток перегон ют в вакууме,
4,6 г полученного таким образом (th) -N-ме тил- 2- (4-гфторфен л) -1 -метил этиламина (т.кип, 87-90дС, 10
мм
рт.ст., п 1,4920) раствор ют в 48 мл ацетона, куда добавлено 25,28 г (0,19 моль) карбоната кали , затем добавл ют по капл м при перемешивании 4s0 г (0,034 моль) дистиллированного пропаргилбромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при 55°С, затем охлаждают и фильтруют, промывают ацетоном и -1 фильтрат выпаривают. Остаток перегон ют в вакууме.
Таким образом получают (±)- Ы-метил-Ш-пропинил-Ј2-(4-фторфенил)- 1-метил -этиламина. Т.кип. 120 - 122°С, 10 мм рт„ст., п™ 1,5050,
ПримерЗ. 8,34 г (0,03 моль) 1-(4-фторфенил)-2-пропил-п-тол уол- сульфоната и 8,26 г W-пропаргилами- на привод т во взаимодействие в герметичной трубке в течение 5 ч при 110°С, Смесь раствор ют в бензоле, затем экстрагируют водным раствором сол ной кислоты. Водный слой подщелачивают , экстрагируют бензолом, сушат, фильтруют и выпаривают.Остаток перегон ют в вакууме0
2,65 г полученного таким образом (±)-N-пропинил 2-(4-фторфенил)-1 - метшГ -этил амина (т.кип. 117-126 С.
30
35
40
45
50
55
бавл ют 22Э5 г (0816 моль) карбоната кали , после чего приливают по капл м при перемешивании 60%-ный толуоловый раствор 5,96 г пропаргил-- бромида Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем фильтруют и выпаривают„ Остаток раствор ют в толуоле и экстрагируют 0%-ным раствором сол ной кислоты. Водный экстракт подщелачивают и экстрагируют толуолома После сушки толуоловый раствор подкисл ют до рН Ъ 31%-ным этанольным раствором, сол ной кислоты . Продукт отфильтровывают,промывают ацетоном и сушат.
Таким образом получают 2,0 г хлористоводородного (± )-М-метил-И-про- пинил- 2-( 4-фторфенил )-1 -метшГ - этиламина. Тепл«, 1 68-1 70°С, 10,89° -(вода, с 2,5),
П р и м е р 5„ 16,77 г (0,05моль) 1-4-нитрофенил-2-пропил-п-толуол3 мм рт.сто,
1,5072) раствор ют в 16 мл ацетона, куда добавлено 2,65 г метилиодида. Смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч, затем фильтруют и выпаривают о Остаток раствор ют в 10%-ном растворе сол ной кислоты, осветл ют и фильтруют.Фильтрат подщелачивают и экстрагируют толуолом . После сушки толуоловый раствор подкисл ют этанольным раствором , сол ной кислоты0 Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и высушивают . Таким образом получают 2,1 г
5 хлористоводородного (i)-N-MeTHn-N- пропинил- J2-(4-фторфенил)-1-метил - этиламина, т,пл0 131 133°С.
П р и м е р 4. 16,72 г (0,1 моль) (Ј)-№-метил- 2-(4-фторфенил )-1-ме0 тип -этиламина, полученного по способу , описанному в примере 2, привод т во взаимодействие с 7,5 г (0,05 моль) D-винной кислоты,растворенной в 1,4 мл воды, и 5 г (0S05 моль) 37%-ной сол ной кислоты в течение 5 ч при 0-5°С. Выделившуюс  соль отфильтровывают и промывают водой.
30
35
0
5
0
5
бавл ют 22Э5 г (0816 моль) карбоната кали , после чего приливают по капл м при перемешивании 60%-ный толуоловый раствор 5,96 г пропаргил-- бромида Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем фильтруют и выпаривают„ Остаток раствор ют в толуоле и экстрагируют 0%-ным раствором сол ной кислоты. Водный экстракт подщелачивают и экстрагируют толуолома После сушки толуоловый раствор подкисл ют до рН Ъ 31%-ным этанольным раствором, сол ной кислоты . Продукт отфильтровывают,промывают ацетоном и сушат.
Таким образом получают 2,0 г хлористоводородного (± )-М-метил-И-про- пинил- 2-( 4-фторфенил )-1 -метшГ - этиламина. Тепл«, 1 68-1 70°С, 10,89° -(вода, с 2,5),
П р и м е р 5„ 16,77 г (0,05моль) 1-4-нитрофенил-2-пропил-п-толуолП-метил-1У-пропинил- 2- (4-фторфенил)- 1-метшГ|-этиламина. Т.кип. 120 - 122°С, 12 мм рт.ст.,г4° 1,5054.
П р и м е р 6. 8,28 г (0,0495 мол ) (Ј)-Г}-метил- 2-( 4-фторфенил )-1- метил-М -этиламина раствор ют в 45 мл толуола. К полученному раствору добавл ют 0,078 г бензилтриэтиламмоний- хлорида и параллельно добавл ют 6,48 г (0,0545 мол ) бромистого про- паргила и при перемешивании в течении 5 мин прикапывают раствор 2,17 г (0,0543 моль) гидроксида натри  в 7,5 мл воды. Температура реакционной смеси повышаетс  от 23 до 2Ь С,Реакционную смесь перемешивают при 26 - 28°С в течение 20 ч, после чего происходит разделение фаз, и толуольный слой сушат над безводным сульфатом натри  и выпаривают.. Остаток перегон ют при 80-82°С, 0,1 мм ртутного столба. В результате получают 5,05 г (± )-М-метил-Г1
515
сульфоната привод т во взаимодействие с 7 г (0, моль) N-метилпропи- ниламина в герметичной трубке в течение 5 ч при 70-805С. После охлаждени  реакционную смесь раствор ют в 30%-ном этанольном растворе сол ной кислоты и выпаривают. Остаток многократно кристаллизуют из этанола.
5 г (0,018 моль) из 6,7 г получен ного таким образом хлористоводородного N-метил-М-пропинил- 2-(4-п-ами- нофенил)-1 -метил -этиламина (т.пл, 164-167°С) раствор ют в смеси 10 мл воды и 3 мл концентрированной сол - ной кислоты, после чего добавл ют 4,7 г цинковой пыли. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 75°Со Затем раствор подщелачивают и экстрагируют бе нзолом. Органический слой высушивают и фильтруют,затем выпаривают . Таким образом получают 5 г неочищенного (г)-Н-метил-М-пропинил- 2-(4-аминофенил)-1-ме тип -этиламина которьй диазотируют в среде фторбор™ ной кислоты. Полученный таким образом диазонийфторборат разлагают хлор |дом меди () при 80 С. Получают (Ј)- К-метил-ГТ-пропинил-| 2-( 4-фторфенил)- 1-метил этиламин. Смесь подшелачива- ют и экстрагируют бензолом. Органичекий слой высушивают, фильтруют и выпаривают . Остаток дистиллируют в вакууме .
Таким образом получают 1,7 г (±)
N
пропинил- 2-(4-фторфенил)1-метил - этиламина, 1 ,5050.
Гидрохлорид этого вещества имеет т.пл. 132-133°С (из этанола и эфира)
Вычислено,%: С 65,59; Н 7,09;
5,79; С1 14,66; F 7,85,
N
С Н17 NC1F
Найдено,%: С 65,00; Н 6,97; 5,95; С1 4,90; F 8,01,
П р и м е р 7, 3,38 г (0,022 моль) (±)-N-метил- 2-(4-фторфенил)-1-метил -этиламина раствор ют в 35 мл ацетона, после чего добавл ют 19 г (0,14 моль) карбоната кали  и при перемешивании, в течение 10 мин, прикапывают 2,95 г (0,025 моль) перегнанного бромистого пропаргила. Температуру смеси повышают от 22 до 25 С. Реакционную смесь в течение 3,5ч нагревают при 55°С и перемешивании . Затем реакционную смесь выдерживают в течение ночи, фильтруют, трижды промывают 25 мл порци ми ацетона и ацетоновый фильтрат выпаривают . Остаток перегон ют при давлении 2 мм рт.ст. В результате получают 2,28 г (± )-М-метил-Н-пропинил- 2-(4-фторфенил}- -метил -этиламина.Выход 51,7%. Т.кип. , 12ммрт,ст.
1лэ
1,5050„
Синтезированное при осуществлении предлагаемого способа соединение было испытано на фармакологическую активность .,
0
0
5
Использованы следующие обозначени : 1А-хлоргидрат (i)-N-MeTnn-N- L(2-пропинил)-2-(4-фторфенил)-1-метил )-этиламина (ПФФ); 1В-хлоргидрат () -N-ме тил-N- (2-пропинил) -2- (4-фторфенил ) -1 -метил -этиламина; рС1Р хлоргидрат ( + )-Л-метил-Н- Ј( 2-про г пинил )-2-( 4-хлорфенил )1-метагГ|-этил- амина; рВгР хлоргидрат (+)-и-метил- W (2-пропинил)-2-(4-бромфенил)-1-ме- тилJ-этиламина.
1, Моноаминоксидазы (МАО) ингиби- торна  активность.
1.1, Ин витро испытани ,,
1.1.1. Измерение в гомогенизате головного мозга и печени крыс,освобожденном от клеточного  дра.Субстраты: МАО-В: 4С-РЕА-: 0,2 мМ,спец„ активность 0,5 |КС1/мле МАО-Аг 14С-5НТ-:5,0 мМ, спец. активность ( 0,25 (UCi/мл.
Результаты приведены в табл.1.
715
1.1,2, Измеренные на митохондрии головного мозга крысы,
Метод: из головного мозга крыс- самцов вида CFy весом 200-250 г митохондрии были получены следующим образом .
После обезглавливани  гомогени- зат ткани был получен в 0,25 М сахарозе , Он был центрифугирован в течение 15 мин при 9000 об. и осадок был внесен в 0,25 М сахарозу.
Субстраты: МАО -А: 6x10 М 5НТ, МАО-В: РЕА0 Результаты: величины (М) соединени  1А: МАО-А: 5 х , МАО-В: 3 х .
1,2, Ин виво испытани , оцененные в гомогенизате головного мозга и пе
чени крыс, освобожденном от клеточного  дра. Метод: крысы были обработа- ны подкожно различными дозами веществ и спуст  4 ч после введени  вещества органы были извлечены и МАО-актив- ность была определена так, как это раскрыто в 1.1.1.
Результаты приведены в табл.2. После обработки, котора  длилась в течение 21 дн  /каждодневна  доза 0,25 мг/кг, подкожно, соединение 1А) МАО-В ингибирование составл ло 92 - 94%, выраженное в процентах от контрол , а МАО-А ингибирование составл ло 0%.
2о Ингибиторна  активность поглощени  тирамина на легочных артери х кроликов.
Дл  опытов были использованы кролики обоих полов и весом 2-4 кг.Кро-. лики были умерщвлены ударом в шею и сердце немедленно было изъ то и помещено в продуваемый кислородом раствор Кребса. Состав раствора Кребса, ммоль/л: NaCl 111; KC1 4,7; СаС1г2,52 MgS04 1,64; NaHC03 25; KH4POq 1,2; глюкоза 11. Кровеносный сосуд был очищен от соединительной ткани и спираль шириной 1,5 мм вырезалась из ткани. Полученный таким образом сегмент кровеносного сосуда был помещен в баню с органом, содержащую раствор Кребса, через которую пропускали газовую смесь, состо щую из 95% 02 + 5% COj и которую термостатировали при 37 С, Механическа  активность
была зарегистрирована на полуизометрическом компенсографе, использу  1 г заранее установленного груза.
Поглощение тирамина было ингиби- ровано на вышеуказанном препарате
8
0
5
5
0
Q
5
0
5
0
5
соединением 1В в зависимости от дозы IDSO 4, 5x1 Mo
Результаты приведены в табл.3.
3,Ингибирование поглощени  биогенных аминов,
4 о Активности, стимулирующие активность внешнего фенэтиламина (PEA) (ин виво МАО-В).
4.10 Активность, стимулирующа  мигательную мембрану анестезированных кошек,
Мигательна  мембрана сжимаетс  при введении внутривенно дозы,зависимой от PEA. Кривые активности сжати  от PEA  вл ютс  дозами, которые зависимо сдвигаютс  влево при внутривенном введении соединени  1А при дозе 0,1 или 0,25 мг/кг.
4.2. Повышение дозы PEA, индуцирующего стереотипное поведение.
Результаты приведены в табл.4.
Активность, вызываема  PEA при дозе 50 мг/кг, усиливаетс  соединением 1А при дозах 0,5-0,25 мг/кг подкожно в зависимости от дозы.
5.Испытани  центральной нервной системыо
5.1,Испытание модифицированного вздрагивани .
Соединение 1А не ингибирует рефлекса уклонени  у крыс при дозе 15 мг/кг (метод: Кнолл, 1963).
5.2.Метаболическа  норма, Соединени  1А при дозе 5 кг/кг
не повышает метаболизма (обмена веществ ) у крыс,
5.3,Испытание активности на потребление пищи.
Испытани  были проведены после 96 ч голодани  крыс (п 10-13).
Когда соединение 1А вводилось подкожно при дозе 5 мг/кг, то главным образом одночасовое потребление пищи было значительно понижено, а когда были использованы более высокие дозы (10-15 мг/кг, подкожно), п тичасовое потребление пищи было значительно понижено.
5.4.Действие на .каталепсию, Кататони , индуцируема  тетрабен
а ином при дозе 3 мг/кг, ингибирует- с  в зависимости от дозы обоих соединений 1А и IB. LD50-1A 2,6 мг/кг; LDgp-lB 2,9 мг/кг.
6.Испытани  сексуальной активное-- ти крыс-самцов.
На инертных крыс-самцов соединение 1А оказывает сильное, длительно
продолжающеес  стимулирующее действие . Возбуждающа  похоть активность от одной единичной дозы 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг соответственно значительно увеличивает количество эокул ций за 24 ч и 2-3 и 4 недели соответственно после введени  соединени  1А относительно контрол .
7. Токсичность.
Испытани  были проведены на самцах крыс-альбиносов вида CFy весом 100-120 г. Соединени  были введены внутривенно и животные находились под наблюдением в течение 48 ч,
В результате дл  испытуемого вещества IA токсичность LDSO была 60 мг/кг, дл  1В - 64 мг/кг, дл  рС1Р - 35 мг/кг,
Проведенные испытани  ин витро на гомогенатах крысиного мозга и печени и митохондри х крысиного мозга показали, что предлагаемые соединени   вл ютс  более активными и селективными ингибиторами МАО-типа, В, чем рС1Р и рВгР. Испытани  ин виво на крысах показали, что 1А(ПФФ)  вл етс  селективным МАО-В ингибитором и более активным, чем рВгР
При этом 1А не ингибирует поглощение тирамина в терминале норадренер- гического нерва в полоске легочной артерии кролика.
Биологическа  активность предлагаемых соединений обусловлена трем  различными биологическими действи ми: селективное ингибирование МАО-В- типа (фермент моноаминоксидзза); ингибирование поглощени  катехолами- нов и косвенно действующих моноаминов , например тирамина; защита нейрона от эндогенно (6-OHDA) и экзоге- но (МРТР) селективно действующих токсинов.
Сочетание этих биологических действий имеет исключительно важное значение дл  получени  селективного и сильнодействующего МАО-В ингибитора без сырного эффекта.
Благодар  высокому специфическому спектру фармакологической активности предлагаемые соединени  могут
49477ю
быть использованы в качестве антидепрессанта путем противодействи  св занному с возрастом ослаблению функции чернополосатого допоминэргическо- го нейрона, улучшить качество жизни старых людей.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  ГГ-Ј2-(4-фторфенил )-1-метил -этил-М-метил- пропи- ниламина формулы
    - .
    J5xH2-CH-tf-CH2--C :CH
    СНа СНч
    10
    в виде рацемата или его L-изомера, или его солей, отличающийс  тем, что фенилизопропильное про изводное формулы
    ;н2-ш-х
    СН3
    где X - галоид, тозилат;
    Y - Фтор, 1ГО29
    ввод т во взаимодействие с амином общей формулы
    35
    Ш
    RI
    /
    где
    Rr-CH2-C H
    СН,Н;
    Кг - Н, -СН,, в случае, если R - -СН2С CE,RZ - Нэ полученный продукт метилируют и,в случае , если , R2- -CHa,s полученный продукт ввод т затем во взаимодействие - с HC C-CH4Br и, в случае, если J - Ш2, продукт восстанавливают, затем полученное аминопроизводное диазоти- руют в среде фторборной кислоты, с последующим разложением диазоний фторбората хлоридом меди и целевой продукт выдел ют в виде рацемата, L-изомера или его солей.
    11
    154947712
    Таблица I
    Г
    1
    1В
    1А
    4,57 х 10
    .-8
    4,17 х 10
    1,98 х 10
    238,38
    г в
    1 ,19 х 10
    580,68
    с в
    Показатель селективности
    ID so MAO-A lD5™MAO-B
    Таблица 2 IB I 1А
    Li--.LiiJ
    Орган
    0,104 0,0765,61
    0,772 0,2928,85
    148,8 168,613,33
    „ ID so MAO-A
    Показатель селективности s nrx-r-.
    UJyo MAu-Б
    3
    NA: Н-норадреналин.
    5НТ: 3Н-5-окси-триптамин.
    V « JLа
    DA: Н-допамин.
    IрС1Р
    рВгР
    с в
    1,48 х 3,98 х 1 х 1,64 х
    43,47
    51,28
    Таблица 2 IB I 1АрВгР
    i--.LiiJ
    ТаблицаЗ
    13
    0,25
    0,1
    0,05
    154947714
    Таблица
    1,1 7+0,54 8,17±0,87 5,,49 2,83±1,01
SU864027666A 1984-05-31 1986-06-16 Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей SU1549477A3 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MD94-0136A MD87C2 (ru) 1984-05-31 1985-05-31 Способ получения N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил)-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей
LV930488A LV5227A3 (lv) 1984-05-31 1993-06-08 N-Ú2-(4-fluorfenil)-1-metil¾-etil-n-metil-n-propinilamina racemata vai l-izomera forma vai ta saju iegusanas panemiens
LTRP649A LT2175B (lt) 1984-05-31 1993-06-12 N-(2-(4-fluorfenil)-1-metil)-etil-n-metil-n-propinilamino gavimo budas racemato arba jo l-izomero, arba jo drusku pavidalu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU842124A HU207282B (en) 1984-05-31 1984-05-31 Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1549477A3 true SU1549477A3 (ru) 1990-03-07

Family

ID=10957881

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864015073A SU1487810A3 (ru) 1984-05-31 1986-01-30 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-[2-(4-ФТОР-. ФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ >3ΤΗΠ-Ν-ΜΕΤΗΠ-Ν-ΠΡ0ПИНИЛАМИНА
SU864027666A SU1549477A3 (ru) 1984-05-31 1986-06-16 Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей
SU864027653A SU1609443A3 (ru) 1984-05-31 1986-06-16 Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864015073A SU1487810A3 (ru) 1984-05-31 1986-01-30 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-[2-(4-ФТОР-. ФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ >3ΤΗΠ-Ν-ΜΕΤΗΠ-Ν-ΠΡ0ПИНИЛАМИНА

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027653A SU1609443A3 (ru) 1984-05-31 1986-06-16 Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5008292A (ru)
EP (1) EP0186680B1 (ru)
JP (2) JPS61502259A (ru)
AT (1) AT394552B (ru)
AU (1) AU588757B2 (ru)
BG (1) BG61318B2 (ru)
CH (1) CH671574A5 (ru)
CS (1) CS271313B2 (ru)
DD (1) DD235065A5 (ru)
DE (2) DE3590241C2 (ru)
DK (1) DK166018C (ru)
ES (2) ES8609204A1 (ru)
FI (1) FI92053C (ru)
GB (1) GB2171694B (ru)
GE (3) GEP19970786B (ru)
HU (1) HU207282B (ru)
IL (1) IL75358A (ru)
MX (1) MX9203090A (ru)
PL (2) PL149288B1 (ru)
PT (1) PT80574B (ru)
SE (1) SE463261B (ru)
SU (3) SU1487810A3 (ru)
WO (1) WO1985005617A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3582060D1 (de) * 1984-11-22 1991-04-11 Sandoz Ag Homopropargylamine.
US5225446A (en) * 1990-08-31 1993-07-06 Deprenyl Animal Health, Inc. Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions
US5844003A (en) * 1991-04-04 1998-12-01 Innovations Foundation Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function
US5444095A (en) * 1991-04-04 1995-08-22 University Of Toronto, Innovations Foundation Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells
US5767164A (en) * 1991-04-04 1998-06-16 Innovations Foundation Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells
IL99759A (en) * 1991-10-16 1997-06-10 Teva Pharma Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUT63579A (en) * 1991-12-20 1993-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes
US5169536A (en) * 1992-04-28 1992-12-08 Betz Laboratories, Inc. Detoxification agents for surfactant based biocides
IES61604B2 (en) * 1993-12-16 1994-11-16 Russinsky Ltd A process for producing pharmaceutical compounds
US5516747A (en) * 1994-04-18 1996-05-14 Henkel Corporation Pesticidal surfactant mixtures comprising alkyl polyglycosides and alkyl naphthalene sulfonates
WO1995033455A1 (en) 1994-06-03 1995-12-14 Elmaleh David R Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof
HU218927B (hu) * 1994-11-22 2000-12-28 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására
AU723047B2 (en) 1995-02-10 2000-08-17 University Of Toronto Innovations Foundation, The Deprenyl compounds for treatment of glaucoma
JP3087891B2 (ja) 1998-03-31 2000-09-11 東洋紡績株式会社 電解質測定用試薬組成物
HUP9902482A2 (hu) * 1999-07-22 2002-04-29 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. P-fluoro-selegilin alkalmazása neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására
CA2616918A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
EP2053033A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-29 Bayer Schering Pharma AG Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors
CN102180798B (zh) * 2011-03-18 2013-11-06 湖北汉星化工新材料有限公司 一步法催化合成n,n-二乙基丙炔胺的方法
WO2015087094A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Semmelweis Egyetem New arylalkenylpropargylamine derivatives exhibiting neuroprotective action for the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1311843A (fr) * 1961-09-06 1962-12-14 Abbott Lab Procédé de préparation de nu-halobenzyl-nu-méthyl-2-propynylamines
US3142554A (en) * 1961-10-10 1964-07-28 Monsanto Co Controlling vegetation with aryl thioalkylamines
GB1027611A (en) * 1962-01-04 1966-04-27 May & Baker Ltd Phenoxy- and phenylthio-alkylamines and acid addition salts thereof
GB1031425A (en) * 1962-03-30 1966-06-02 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New aralkylamines and their preparation
DE1227447B (de) * 1962-03-30 1966-10-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen
GB1121857A (en) * 1965-01-05 1968-07-31 Science Union & Cie New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives
CH551943A (en) * 1965-02-08 1974-07-31 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-(Lower alkyl)-phenylisopropylamines
US3485874A (en) * 1966-05-04 1969-12-23 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines
US3496195A (en) * 1966-05-11 1970-02-17 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
US3689504A (en) * 1970-12-24 1972-09-05 Abbott Lab N-substituted -alpha-methyl-3,4-(methylenedioxy) phenethylamines
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4105695A (en) * 1975-12-11 1978-08-08 Bristol-Myers Company 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-butanes
US4156017A (en) * 1977-02-22 1979-05-22 Schering Aktiengesellschaft Pesticides
US4200654A (en) * 1978-11-24 1980-04-29 Abbott Laboratories Ovicides
FR2486074A1 (fr) * 1979-12-14 1982-01-08 Lafon Labor Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент Швейцарии № 524568, кл. С 07 С 87/28, опублик. 1972. Патент US № 3485874, кл. 260-570-8, опублик. 1969. *

Also Published As

Publication number Publication date
DD235065A5 (de) 1986-04-23
SE8600413D0 (sv) 1986-01-30
DK45786A (da) 1986-01-30
PL149288B1 (en) 1990-01-31
AT394552B (de) 1992-05-11
FI92053C (fi) 1994-09-26
CS389585A2 (en) 1989-12-13
GB8602394D0 (en) 1986-03-05
CS271313B2 (en) 1990-09-12
ATA901585A (de) 1991-10-15
SU1609443A3 (ru) 1990-11-23
JPH0564942B2 (ru) 1993-09-16
FI860101A (fi) 1986-01-09
EP0186680A1 (en) 1986-07-09
AU4437585A (en) 1985-12-31
US4960797A (en) 1990-10-02
DK45786D0 (da) 1986-01-30
DE3590241T (de) 1986-06-26
EP0186680B1 (en) 1988-03-30
HUT37385A (en) 1985-12-28
SU1487810A3 (ru) 1989-06-15
ES544400A0 (es) 1986-09-01
SE463261B (sv) 1990-10-29
US5008292A (en) 1991-04-16
DK166018B (da) 1993-03-01
JPS61502259A (ja) 1986-10-09
HU207282B (en) 1993-03-29
MX9203090A (es) 1992-07-01
DK166018C (da) 1993-07-12
GEP19970786B (en) 1997-01-20
WO1985005617A1 (en) 1985-12-19
PT80574A (en) 1985-06-01
AU588757B2 (en) 1989-09-21
DE3590241C2 (ru) 1991-08-01
GB2171694B (en) 1987-12-09
JPH0819057B2 (ja) 1996-02-28
GB2171694A (en) 1986-09-03
CH671574A5 (ru) 1989-09-15
PL253737A1 (en) 1987-02-23
SE8600413L (sv) 1986-01-30
FI92053B (fi) 1994-06-15
JPH0687798A (ja) 1994-03-29
GEP19970818B (en) 1997-01-30
ES8704445A1 (es) 1987-04-16
IL75358A (en) 1988-10-31
PL150477B1 (en) 1990-05-31
PT80574B (pt) 1987-08-19
ES552827A0 (es) 1987-04-16
GEP19960459B (en) 1996-07-15
FI860101A0 (fi) 1986-01-09
ES8609204A1 (es) 1986-09-01
BG61318B2 (bg) 1997-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1549477A3 (ru) Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей
EP0428434A2 (fr) Composés aromatiques aminés et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4992430A (en) Anti-bacterial compositions comprising a substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfone and a dihydro-folic acid reductase
EP1200419B1 (fr) Derives d'aminothiazole et leur utilisation comme ligands des recepteurs crf
SU664561A3 (ru) Способ получени производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/-алкилкарбоновой кислоты или их солей
EP0001193A1 (fr) Amino-acides cycliques, leurs procédés d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
AU680672B2 (en) Substituted kynurenines, a process for their preparation, and use as medicaments
FR2708609A1 (fr) Dérivés de méthylguanidine, leurs procédés de préparation ainsi que les compositions en contenant.
US4699928A (en) Fluoroallylamine derivatives
JP3163173B2 (ja) 置換された３，４− ジヒドロナフタリン、これを化合物を含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤を製造する方法
EP0348257A2 (fr) Nouveaux dérivés d'(hétéro)aryl diazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0376850A1 (fr) Dérivés du benzène, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0612716B1 (fr) Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur
EP0119107B1 (fr) Nouveaux dérivés du bicyclo(4.2.0)octatriène-1,3,5, leur préparation et leur application en thérapeutique
CH394247A (fr) Procédé de préparation de nouveaux aminoesters
EP0564499B1 (de) Neue amine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
SU820658A3 (ru) Способ получени производных1-фЕНилэТАНОлАМиНА или иХ СОлЕй
EP0100569B1 (en) Spasmolytically active (+)s-enantiomer of secoverine
US4238423A (en) Process for preparing cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl derivatives
EP0354078B1 (fr) Nouveaux dérivés du benzocycloheptène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1245673A (en) Medicine and its preparation
WO2012104538A1 (fr) Nouveaux dérivés de 1, 5 - dihydropyrrol - 2 - one utiles pour le traitement paludisme ou d'autres maladies parasitaires et fongiques
FR2489325A1 (fr) Derives d'aminothiols, leur preparation et utilisation ainsi que compositions contenant ces derives
CS271341B2 (en) Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production
EP0435085A1 (de) Phenoxyalkylcarbonsäure-Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel