CH394247A - Procédé de préparation de nouveaux aminoesters - Google Patents
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Description
Procédé de préparation de nouveaux aminoesters
La présente invention concerne un procédé de préparation. de nouveaux aminoesters de formule générale
EMI1.1
dans laquelle R représente un groupe halogéno- phénoxyméthyle, naphtoxyméthyle ou indolylinéthyle,
X désigne un'atome d'oxygène ou de soufre, A est un radical hydrocarbofné divalent à chaîne normale ou ramifiée, R'et R"représentent des atomes d'hy- drogène ou des radicaux monovalents, aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, ou forment, avec l'atome d'azote qui les sépare, un n'hétérocycle, ou R' ou R"forme avec le radical A, un cycle.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on estérifie l'acide correspondant par l'amino-alcool ou amino-thiol correspondant. Par exemple, on peut faire. réagir en milieu organique anhydre une molécule d'un halo génure de l'acide correspondant avec une ou deux molécules de l'amino-alcool ou amino-thiol correspondant. On opère de préférence en présence d'un agent de fixation de l'acide halogénhydrique formé, en particulier une molécule supplémentaire de l'amino-alcool dont on se propose d'obtenir l'ester.
Le radical A peut tre par exemple -CH2-CH2-ou-CH2-CH2-CH2-
ou- (CHg) -CH (CHg)-etc.
R'et R"peuvent tre par exemple choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, bta-hydroxyéthyle, bta halogénoéthyle bta-cyanoéthyle, propyle, isopropyle, allyle, benzyle... notamment, ou encore un des radicaux de formule
- (CH2),-, ou
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-, ou
-CHs-CH.-NH-CHs-CHa-, ou
-CH2-CH2-N (CH)-CH2-CH2-
R'et R"peuvent enfin tre un radical monovalent ou un hydrogène et un radical divalent formant un cycle avec le radical-A-, comme dans les composés du type :
EMI1.2
Lorsque l'on opère avec deux molécules d'alcool aminé ou de thiol aminé, il se forme, en mme temps que l'ester ou le thioester aminé (libre et non plus à l'état de chlorhydrate) du chlorhydrate d'aminoalcool, ou d'amino-thiol, que l'on sépare du milieu organique pour isoler ensuite l'ester.
Pour obtenir directement les sels, notamment les chlorhydrates des nouveaux esters aminés basiques, on peut chauffer, en milieu organique anhydre,
I'acide R-CO-OH avec une amine halogénée
EMI1.3
corresponaamaiammo-aiccoienvisage
EMI1.4
Cette méthode est particulièrement avantageuse lorsque la préparation du chlorure d'acide R-CO-C1 est sinon impossible, tout au moins difficile, comme dans le cas de l'acide bta-indolylacétique.
On peut également transformer les aminoesters ci-dessus, en partioulier les esters btadiméthyl- amino-éthyliques, en sels d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique tels que les acides chlorhydrique, nitrique, sulfurique, acétique, isobutyrique, diéthylacétique, oxalique, succinique, fumarique, maléique, citrique lactique, tartrique éthanodisulfonique, phénylpropionique, phényl-butyl-ac- tique, p-acétamidobenzoique, ascorbique, nico tinique..., ainsi qu'en sels d'ammonium quaternaire résultant de l'addition aux esters basiques N, N di- substitués, d"halogénures d'alcoyle,
tels que l'iodure de méthyle ou le chlorure de benzyle.
Ces sels d'addition d'acides ou d'halogénures d'alcoyle peuvent tre préparés par l'action de l'acide ou de l'halogénure organique choisi sur l'ester basique en proportion équivalente.
Le procédé de l'invention concerne plus spécialement la préparation des esters, et de leurs sels, des acides paraclllorophénoxyacétique et parafluorphén oxyacétique, de l'acide méthyl-2 chloro-4 phénoxyacétique et de l'acide dichloro-2,4 phénoxyacétique, ainsi que des acides alpha-et bta-naphtoxyacétiques et de l'acide bta-indolylacétique.
On notera que les nouveaux composés obtenus par le procédé de l'invention ont des propriétés stimulantes du système nerveux central. Parmi ces composés, l'ester b8ta-diméthylaminoéthylique de l'acide p-chloro-phénoxyacétique se distingue tout parti culièrement en tant que psycho-stimulant et inhibi- teur de fatigue à action neuroanaleptique, ainsi que l'ont prouvé les essais pharmacologiques et de mul- tiples essais cliniques, effectués avec le chlorhydrate ; il exerce une action progressive plutôt qu'un effet immédiat, les résultats obtenus étant plus marqués après l'administration de doses répétées.
Le chlorhydrate de l'ester bta-diméfhylamino- éthylique de l'acide p-chloro-phénoxyacétique se présente sous la forme d'une poudre blanche très soluble dans l'eau, donnant des solutions aqueuses dont le pH est de 3,3 à 3,4.
Exemple 1
On a chauffé à reflux, pendant une heure, en solution dans du benzène sec, une molécule-gramme du chlorure de l'acide parachlorophénoxyacétique avec deux molécules-grammes de N-hydroxyéthyl- pipéridine. Après refroidissement, on a filtré pour séparer le chlorhydrate d'hydroxyéthylpipéridine formé. Le filtrat a été lavé plusieurs fois avec de l'eau, ce qui a permis d'éliminer les traces d'amino- alcool qui aurait pu ne pas entrer en réaction. On a distillé le benzène sous pression réduite (15 à 25 millimètres de mercure) et on a recueilli l'ester basique.
Pour transformer cet ester en chlorhydrate, on l'a dissous dans un mélange anhydre d'éther et d'acé- tone et on a précipité le sel par un courant d'acide chlorhydrique sec. Après recristallisation dans un n mélange anhydre d'éther et d'isopropanol, le chlorhydrate de parachlorophénoxyacétate de bta-pipéri- dinoéthyle avait un point de fusion instantané à 1460 C
Pour de tels composés, les points de fusion ins tantanée au bloc Maquenne sont souvent peu nets (sels hygroscopiques et attaquant la surface métallique du bloc).
Exemple 2
En opérant comme dans l'exemple 1, on a préparé le chlorhydrate de Pester parachlorophénoxyacétique de la N-hydroxyéthylmorpholine. Après recristallisation dans un mélange anhydre d'acétone et d'éther, le point de fusion du produit était de 160 C.
Exemple 3
En opérant comme ci-dessus, on a obtenu le chlorhydrate du parachlorophénoxyacétate de bta dibenzylaminoéthyle, à partir du dibenzylamino- éthanol. Le produit a pu tre purifié par recristalli- sation dans l'alcool éthylique absolu ; point de fusion 1180C.
Exemple 4
Une molécule-gramme de chlorure de l'acide mé- thyl-2 chloro-4 phénoxyacétique (obtenu par action d'un excès de chlorure de thionyle sur l'acide) a été traitée, comme dans les exemples précédents, par deux molécules-grammes de N-hydroxy-éthylpipéri- dine. On a obtenu le chlorhydrate de l'ester pipéri- dino-éthylique de l'acide méthyl-2 chloro-4 phénoxyacétique, que l'on a purifié par recristallisation dans un mélange anhydre d'acétone et d'éther et dont le point de fusion était de 1210 C.
Exemple 5
En opérant comme ci-dessus, on a obtenu le chlorhydrate du méthyl-2 chloro-4 phénoxyacétate de bta-diméthylammoéthyle, à partir du diméthyl- aminoéthanol. Le produit a pu tre purifié par recristallisation dans l'alcool isopropylique ; point de fusion 148 C. Pour l'ester diéthylaminoéthylique du mme acide, le point de fusion est plus bas, vers 118 C.
Exemple 6
Une molécule-gramme d'acide parachlorophén- oxyacétique dissoute dans de l'alcool isopropylique anhydre, a été traitée par une molécule-gramme de diméthylamino-1 chloro-3 propane, également dissoute dans l'alcool isopropylique anhydre. Le mélange a été chauffé à reflux pendant deux heures.
On I'a refroidi ensuite et on a précipité par de l'éther anhydre le chlorhydrate de l'ester diméthyl- amino-3 propylique de l'acide parachlorophénoxy- acétique ; on l'a purifié par recristallisation dans l'alcool isopropylique anhydre ; point de fusion 105,) C.
Exemple 7
Un mode opératoire identique a fourni le chlorhydrate de l'ester diméthylammo-isopropylique de l'acide parachlorophenoxyacétique à partir de cet acide et du diméthylamino-1 chloro-2 propane.
Après recristallisation dans l'alcool isopropylique, le point de fusion du chlorhydrate était de 175 C.
Exeznple 8
On est parti d'une solution de chlorure d'acide p-chlorophénoxyacétique (préparé par exemple par réaction d'une molécule de l'acide avec 2 molécules de chlorure de thionyle à chaud) dans trois fois son volume de benzène anhydre ; à cette solution on a ajouté du bta-diméthylamino-éthanol, à raison de 2 molécules par molécule de chlorure, on a chauffé le mélange à reflux pendant une heure, on a filtré pour séparer le chlorhydrate de diméthylamino- éthanol formé et on a chassé le benzène du filtrat sous une pression de 15 à 25 millimètres de mercure, pour recueillir l'ester basique.
Afin de transformer ce dernier en chlorhydrate, on I'a dissous dans un mélange d'éther et d'acétone, et on, l'a précipité par un courant d'acide chlorhydrique anhydre.
Après recristallisation dans de l'isopropanol anhydre le chlorhydrate ainsi préparé avait un point de fusion instantané (au bloc Maquenne) de 139 C.
Ce point de fusion, très sensible à la présence de trace d'humidité ou de solvant, peut paraître abaissé à 136o C et mme nettement au-dessous de cette température, suivant le contact établi entre la substance et le métal du bloc qui est visiblement attaqué.
En suivant les directives données dans l'exemple précédent, on peut préparer les esters bta-diméthyl- amino-éthyliques d'autres acides de formule
R-COOH en, particulier de ceux qui ont été cités plus haut, ainsi que les sels formés à partir de divers esters basiques et de l'acide chlorhydrique ainsi que d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Ainsi le maléate acide de l'ester di méthylamino-éthylique de l'acide p-dhioro-phénoxy- acétique fond à 123 C, le tartrate et le citrate fon- dent tous deux vers 100"C dans leur eau de cristallisation.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux esters aminés de formule EMI3.1 dans laquelle R représente un groupe halogéno phénoxyméthyle. naphtoxyméthyle ou indolylméthyle, X désigne un atome d'oxygène ou de soufre, A est un radical hydrocarboné divalent à chaîne normale ou ramifiée, R'et R"représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux monovalents aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, ou forment, avec l'atome d'azote qui les sépare, un hétérocycle, ou R'ou R"forme, avec le radical A, un cycle, caractérisé en ce que l'on estérifie l'acide correspon- dant par l'amino-alcool ou amino-thiol correspondant.SOUS-REVENDICATIONS l. Procédé selon ! a revendication', caractérisé en ce que la fonction amine est une fonction amine tertiaire.2. Procédé selon la revendication et la sousrevendication 1, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un agent de fixation de l'acide halogéno- hydrique formé.3. Procédé selon la sous-revendication 2, carac térisé en ce que l'on utilise, une molécule supplémen taire de l'amino-alcool.4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme l'ester obtenu en sel d'addition d'acide.
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