Procédé de préparation de nouveaux dérivés de POxazolidone-2
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'oxazolidinone-2, de formule générale :
EMI1.1
dans laquelle : a) chacun des ?? , R2, R3, R4 repr?sente respecti
vement :
-un atome d'hydrogène ;
-un reste alcoyle inférieur, les deux radicaux
RI, R, ou Rg, R pouvant toutefois consti
tuer une chaîne polyméthylénique - (CHo) n
comprenant de 2 à 6 atomes de carbone ;
-un reste aralcoyle ;
-un reste cycloalcoyle, éventuellement substi
tué par un groupe alcoyle inférieur jusqu'en
C4 ;
-un groupement phényle ou thiényle, éventuel
lement, substitue. b) X représente un atome d'oxygène, de soufre ou
un groupe-NH- ; c) A représente une chaîne alcane, droite ou rami
fiée, comportant de 2 à 5 atomes de carbone ; d) Z représente un reste aminé aliphatique ou hété
rocyclique, ledit procédé étant caractérisé en ce
que l'on fait réagir un chlorure d'acide de formule
générale suivante :
EMI1.2
sur un composé à caractère basique de formule
générale Y-AZ
dans laquelle Y représente un groupement OH,
SH ou NH2, en solution dans un solvant organi
que à température peu élevée,
Ces nouveaux dérivés de l'oxazolidinone-2 sont préparés en faisant réagir un chlorure d'acide, éven- tuellement sous la configuration cis ou trans, racémi- que ou optiquement active de la formule générale suivante :
EMI1.3
dans laquelle chacun des Ri, R2, R. 1, R4 a la signification mentionnée ci-dessus et dont le reste alcoyle inférieur peut être un méthyle, Úthylepropyle, butyle et le reste aralcoyle peut être benzyle, phénétyle, phényl-isopropyle et le reste cycloalcoyle un cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, tandis que le groupement phényle ou thiényle peut être substitue par des atomes d'halogène, comme F, Cl,
Br, par des radicaux comme CHS, OH, NO2, NH2, alcoxy inférieur ou méthylène dioxy,
laissant réagir ce chlorure sur un composé à caractère basique de formule générale suivante Y-AZ dans laquelle Z peut représenter un reste aminé aliphatique ou un reste hétérocyclique comme pipéri- dino, morpholino, pyrrolidino N-mÚthylpiperazino, N-pipéronyl-pipérazino ou analogues.
Il est bien entendu que si deux radicaux Ri et R3, situés sur les carbones 4 et 5 adjacents, sont différents et R2 et R4 identiques, ou si les 4 radicaux R1, R2,
R3, R4 sont tous diffÚrents, les dÚrivÚs obtenus existent sous deux formes cis et trans et font, à ce titre, partie de l'invention, ainsi que leur diastéréo-iso- mères.
II est avantageux d'opérer dans un solvant qui peut être un carbure aromatique tel que le benzène, ou un éther aliphatique ou hétérocyclique (tétra- hydrofurane) en présence d'un excès du composé Y-AZ ou d'une base tertiaire (triéthylamine ou pyridine) faisant fonction d'accepteur d'hydracide.
II est particulièrement avantageux d'ajouter à une solution du composé Y-AZ, choisi dans le solvant préféré, contenant ou non une des bases tertiaires précédemment citées, le chlorure d'acide dissous dans le même solvant. La réaction sera effectuée à une température peu élevée, comprise entre la température ambiante et une température de l'ordre de 700 C.
Les nouveaux dérivés de l'oxazolidinone-2, qui sont des bases fortes, peuvent être purifiés par des méthodes physiques, telles que cristallisation, chromatographie, ou chimiques, telles que formation de sels avec des acides minéraux ou organiques, cristallisation de ceux-ci dans un solvant approprié et dé- composition de ces derniers en milieu alcalin. Dans ces opérations, la nature de l'anion est indifférente, dans la mesure où il conduit à un sel bien défini et aisément cristallisable.
Ces bases seront, en général, conservées sous forme de sels d'addition.
Comme sels d'addition avec les acides minéraux, on peut citer, en outre, les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate, méthane-sulfonate et, avec les acides organiques, les acétate, propionate, maléate, fumarate, succinate, benzoate, tartrate, malate, oxalate.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion indiqués ont été déterminés au bloc
Kofler. Les rendements sont donnés par rapport au chlorure d'acide de départ.
Exemple 1
(d, l)-cis (oxo-2 mÚthyl-4 phÚnyl-5 oxazolidinyl-3) carboxylate de dimethylamino-2'ethyle.
Une solution de 4, 5 g de chlorure de l'acide (d, l), cis (oxo-2 méthyl-4 phÚnyl-5 oxazolidinyl-3) carboxylique fondant à 115 dans 90 cm-3 de benzène anhydre est ajoutée, goutte à goutte, en 25 minutes et en refroidissant à 10 , à une solution de 3, 35 g de diméthylaminoéthanol dans 10 cm3 de benzène anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on laisse le mélange sous agitation pendant 2 1/2 heures à température ordinaire. Au bout de ce temps, on traite à l'eau, décante et extrait plusieurs fois la couche benzénique avec de l'acide chlorhydrique à 7 /o. Les portions acides sont réunies ; on lave plusieurs fois à l'éther puis alcalinise à pH 9 avec du carbonate de potassium et extrait plusieurs fois à l'Úther.
Les extraits éthérés réunis sont lavés plusieurs fois à l'eau et sèches sur carbonate de potassium. Après évapo- ration sous pression réduite, à basse température, on obtient finalement 5, 5 g de base fondant à 540. Rendement : 100 /o.
Par addition d'une solution d'acide maléique à la solution de la base précédente dans l'éthanol, on obtient le maléate acide fondant à 138 . Le chlorure d'acide de départ a été préparé par action d'une solution toluénique de phosgène sur une suspension de (d, l), cis méthyl-4 phÚnyl-5 oxazolidinone-2 fondant à 146 , en présence de pyridine, dans le benzène.
De la même façon, la titulaire a préparé les composés suivants : a) (d, l) cis (oxo-2 mÚthyl-4 phÚnyl-5 oxazolidinyl-3)
carboxylate de diethylamino-2'ethyle-dont
l'oxalate acide fond à 1400 à partir du diéthyl
amino-2 Úthanol. b) (d, l), cis (oxo-2 methyl-4 phetryl-5 oxazoliclinyl-
3) carboxylate de pyrrolidino-3'propyle-2', dont
le fumarate acide fond à 172-175 (déc.) à partir
du pyrrolidino-3 propanol-2. c) (d, l), cis (oxo-2 methyl-4 phenyl-5 oxazolidinyl-
3) carboxylate de piperidino-2'ethyle-fondant
à 980 ¯ fumarate acide :
F = 1490 à partir du
pipéridino-2 Úthanol. d) (d, l), cis (oxo-2 methyl-4 phinyl-5 oxazolidiiiyl-
3) carboxylate de dimithylamino-3'propyle-
dont le chlorhydrate fond à 151 à partir du di
méthylamino-3 propanol.
e) (d, l), trans (oxo-2 mÚthyl-4 phÚnyl-5 oxazolidi
nyl-3) carboxylate de dimethylamino-2'ethyle-
dont le chlorhydrate fond à 1670 à partir du di
méthylamino-2 éthanol et du chlorure de l'acide
(d, l), trans (oxo-2 méthyl-4 phÚnyl-5 oxazolidi
nyl-3) carboxylique, fondant à 69,), préparé selon
la méthode décrite à l'exemple l, à partir de la
(d, l), trans-méthyl-4 phÚnyl-5 oxazolidinone-2
fondant à 1180. f) (d, l) (oxo-2 mÚthyl-4 diphenyl-5, 5 oxazolidinyl
3)
carboxylate de dimethylamino-2'ethyle, dont
le fumarate acide fond à 170 , à partir du di méthylamino éthanol et du chlorure de l'acide (d, 1) (oxo-2 méthyl-4 diphÚnyl-5, 5 oxazolidinyl3) carboxylique (huileux) préparé comme suit : à une solution de 8, 2 g de méthyl-4 diphÚnyl-5, 5 oxazolidinone-2, fondant à 2320, dans 200 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute en une fois 1, 87 g d'une suspension de HNa à 50 ouzo dans l'huile minérale. On chauffe ensuite 1 heure à reflux.
La solution obtenue est refroidie à 200 et coulée en 15 mn dans 80 g d'une solution toluéni- que de phosgène à 20 %, à + 10 . Il se forme un précipité de chlorure de sodium : on agite une heure à l'ébullition, refroidit, filtre le sel et Úvapore sous pression réduite à basse température.
Le résidu visqueux obtenu est trituré dans l'éther ; on filtre l'insoluble constitué par du produit de départ n'ayant pas réagi et évapore le filtrat sous pression réduite à basse température. Le résidu huileux obtenu est utilisé tel quel pour la réaction d'estérification.
L'oxazolidinone de départ a été préparé par dégradation de Curtius à partir de la (diphényl- 3, 3 hydroxy-3 méthyl-2 propionyl) hydrazine, fondant à 2050, elle-même obtenue par réaction de l'hydrate d'hydrazine sur le diphÚnyl-3, 3 hydroxy-3 méthyl-2 propionate de méthyle dans l'éthanol à reflux.
(oxo-2 phenyl-S oxazolidinyl-3) carboxylate de dimethyl amino Úthyl, fumarate acide. A une solution de 12, 7 g de diméthylaminoéthanol dans 50 cm3 de benzène sec, on ajoute en 30 minutes, 13, 9 g de chlorure de l'acide (d, l) (oxo-2 phényl- 5 oxazolidinyl-3) carboxylique en solution dans 200 cm3 de benzène sec. La température intérieure croît de 20 à 30 , tandis qu'il se forme un abondant précipité. On chauffe le mélange 1 heure à 50O, puis refroidit, et traite avec 2 X 100 cm3 d'eau.
La solution benzénique est ensuite extraite plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique à 10 /o. On réunit les solutions acides et alcalinise avec du carbonate de potassium ; on extrait plusieurs fois à l'éther et sèche les solutions éthérées sur carbonate de potassium. Après évaporation de l'éther sous pression réduite, on obtient 15 g de base huileuse dont le fumarate acide fond à 137 .
Le chlorure d'acide de départ, non isolé, a été préparé par action d'un excès de phosgène sur une suspension toluénique de sel de sodium de la phÚnyl-5 oxazolidinone-2 fondant à 890.
(oxo-2 diphÚnyl-5, 5 oxazolidinyl-3) carboxylate de dimethylamino-ethyle, fondant à 117 . Le chlorhydrate correspondant fond à 210 .
(oxo-2 diphenyl-S, S oxazolidinyl-3) carboxylate de (mÚthyl-4' pipÚrazinyl-1') Úthyle, fondant à 200-202O. Le bis méthane sulfonate fond à 238¯ (déc.).
(d, l) (oxo-2 phÚnyl-5 Úthyl-5 oxazolidinyl-3) carboxylate de dimethylaminoethyle, dont le fumarate acide correspondant fond à 1600. k) (d, l) cis (oxo-2 mÚthyl-4 cyclohexyl-5 oxazolidi
nyl-3) carboxylate de dimÚthylaminoÚthyle, dont
le chlorhydrate fond à 165 .
Le chlorure d'acide de départ, non isole, a
été préparé à partir de la (d, l) cis (méthyl-4 cy
clohexyl-5) oxazolidinone-2 fondant à 123o, elle
même préparée par cyclisation au moyen de
phosgène, en présence de potasse du (d, l) cis
cyclohexyl-1 amino-2 propanol-1, dont le di
chlorhydrate fond à 217 .
1) (d, l) cis (oxo-2 phényl-4 méthyl-5 oxazolidinyl-
3) carboxylate de diméthylaminoéthyle, fondant
à 770. Le fumarate acide correspondant fond à
149-150 . Le chlorure d'acide de départ, non
isolé, a été préparé à partir de la (d, l) cis (mé
thyl-5 phÚnyl-4) oxazolidinone-2, fondant à
1060, elle-même préparée par cyclisation au
moyen de carbonate d'éthyle, en présence d'une
trace de méthylate de sodium, du phÚnyl-1 amino
1 propanol-2.
m) (oxo-2 pentamÚthyl¯ne-5, 5 oxazolidinyl-3) carb
oxylate de diméthylaminoéthyle, dont le chlor
hydrate fond à 2080 (avec déc.). n) cis (oxo-2 diphényl-4, 5 oxazolidinyl-3) carboxy-
late de dimethylaminoethyle, fondant à 145 . Le
chlorhydrate correspondant fond à 210 . o) (d, 1) (oxo-2 propyl-5 oxazolidinyl-3) carboxylate
de diméthylaminoéthyle, dont le chlorhydrate
fond à 110o (avec déc.).
Le chlorure d'acide de départ, non isolé, a
été préparé à partir de la propyl-5 oxazolidinone-3
(Eb/5 25-230 ), elle-même préparée par dégra-
dation de Curtius de l'hydroxy-3 cynoylhydrazine
fondant à 102 , elle-même préparée par action
de l'hydrazine sur l'hydroxy-3 caproate d'éthyle. p) (d, l) (oxo-2 benzyl-5 oxazolidinone-3) carboxy
late de dimÚthylaminoÚthyle, dont le fumarate
acide fond à 150 (avec déc.).
Le chlorure d'acide de départ, non isolé, a
été préparé à partir de la benzyl-5 oxazolidinone
2 fondant à 103 , elle-même préparée par dégra-
dation de Curtius de la benzyl-3 hydroxy-3 pro
pionyl hydrazine fondant à 102 , elle-même pré
parée par action de l'hydrazine sur le benzyl-3
hydroxy-3 propionate d'éthyle (Eb/2 140-145 ). q) (d, l) (methylenedioxy-3', 4' phenyl)-5 oxo-2 oxa-
zolidinyl-3 carboxylate de dimethylaminoethyle,
dont le chlorhydrate fond à 187 .
Le chlorure d'acide de départ, non isolé, a
été préparé à partir de la (méthylène-dioxy-3', 4',
phÚnyl)-5 oxazolidinone-2 fondant à 128 , elle
même préparée par cyclisation au moyen du
phosgène, en présence de potasse, du (méthylène
dioxy-3', 4' phényl)-1 amino-2 Úthanol-1 dont le
chlorhydrate fond à 196o, lui-même préparé par
réduction au moyen de AlkH4 dans le tétrahydro-
furane de la cyanhydrine du pipéronal. r) (dithienyl-5, 5 oxo-2 oxazolidinyl-3) carboxylate
de diméíhylaminoéthyle, dont le chlorhydrate
fond à 178 .
Le chlorure d'acide de départ, non isolé, a
été préparé à partir de la dithiÚnyl-5, 5 oxazolidi
none-2 fondant à 146 , elle-même préparée par
cyclisation au phosgène en présence de potasse,
du dithi?nyl-1, 1 amino-2 éthanol-1. s) (d, l) (oxo-2 phényl-5 cyclohexyl-5 oxazolidinyl
3) carboxylate de dimÚthylaminoÚthyle, dont le
chlorhydrate fond à 225 .
Le chlorure d'acide de départ, non isolé, a
été préparé à partir de la phÚnyl-5 cyclohexyl-5
oxazolidinone-2 fondant à 190 , elle-même pré
parée par dégradation de Curtius de la cyclohexyl
3 phÚnyl-3 hydroxy-3 propionyl hydrazine fondant
vers 92 .
Exemple 2
(d, l) cis (oxo-2 méthyl-4 phényl-5 oxazolidinyl-3)
carboxylate de morpholino-2'éthyle.
Une solution de 12 g de chlorure de l'acide (d, l), cis (oxo-2 méthyl-4 phÚnyl-5 oxazolidinyl-3) carboxylique dans 250 cm3 de benzène anhydre est ajoutée, goutte à goutte, à 10 , en 25 minutes, à une solution de 6, 05 g de morpholino éthanol et de 5, 05 g de triéthylamine dans 20 cm3 de benzène anhydre. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est encore agité pendant 2 1/2 heures puis traité comme à l'exem- ple 1. On obtient finalement 10, 4 g de base fondant à 88 , dont le fumarate acide fond à 149 . Rendement : 60 /o.
Exemple 3
(d, 1) cis (oxo-9 méthyl-4 phenyl-5 oxaolidinyl-3)
Ri-dimethylaminoethyl carboxamide.
A une solution de 22, 5 g de chlorure de l'acide (d, l) cis (oxo-2 méthyl-4 ph?nyl-5 oxazolidinyl-3) carboxylique fondant à 115e, dans 250 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes, une solution de 16, 5 g de diméthylamino- éthylamine dans 50 cm3 de tétrahydrofurane. La température croît de 19 à 31¯ tandis qu'il se forme un précipité. Lorsque la coulée est terminée, on chauffe à 500 pendant 75 minutes, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu pateux dans 200 cm3 d'eau, alcalinise à pH 9 avec du carbonate de potassium et extrait plusieurs fois à l'Úther.
Les portions éthérées réunies sont lavées plusieurs fois à l'eau et séchées sur carbonate de potassium sec. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 25 g de base huileuse brute.
Par addition d'éther chlorhydrique à une solution de la base dans l'isopropanol, on obtient finalement 25, 7 g de chlorhydrate fondant à 197 . Rendement 83, 6 /o.
Les produits obtenus par ce procédé décrit sont des produits intéressants pour l'industrie chimique : ils possèdent, en effet, des propriétés fongicides et constituent des intermédiaires de synthèse.
Ces produits sont, d'autre part, intéressants du point de vue de l'industrie pharmaceutique, car ils présentent des propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires, et certains d'entre-eux étant, également, des anticonvulsivants et des antitussifs.